血管生成抑制劑用於治療痔的新用途的製作方法
2023-06-13 10:51:16
專利名稱：血管生成抑制劑用於治療痔的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及血管生成抑制劑的新用途，特別是血管內皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑的新用途。更具體的講，本發明涉及應用血管生成抑制劑特別是血管內皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑治療和/或預防痔。再具體的講，本發明涉及血管生成抑制劑特別是血管內皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑在製備治療和/或預防痔的藥物或藥物組合物中的應用。
背景技術：
痔是肛墊(肛管血管墊)的支持結構、血管叢及動靜脈吻合支的病理改變和(或)異常移位，可導致出血、脫出等一系列臨床症狀。「肛墊」是指齒狀線上區的增厚的黏膜下組織，內有大量竇狀血管組織、平滑肌以及膠原和彈性結締組織纖維(Treitz肌)等，其結構特性與海綿體或勃起組織相似。本領域技術人員稱此部黏膜為「直腸海綿體」或「肛門血管襯墊」(簡稱肛墊)。
目前，痔的病因並不十分明確，便秘和排便習慣異常通常被認為與痔的發生相關。流行病學調查顯示，年齡、性別、飲食、文化、環境等因素在痔的發病率中均有一定影響，此外，痔病患者常呈家族聚集性，提示遺傳因素可能參與了痔的發生。關於痔的發病機理還存在很多爭議，目前本領域技術人員眾所周知的理論包括血液動力學理論、肛墊下移理論和盆底動力學理論，但是，由於缺乏痔組織的病理學變化證據以及分子生物學變異資料，上述理論均沒有在本領域得到完全完善和證實。
目前口服或外用的治療痔的藥物主要包括微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物以及肛墊黏膜保護劑。所述的微循環調節劑也稱為靜脈活性藥物，其治療的理論基礎是所述血液動力學理論，主要的藥理作用為改善靜脈張力，減輕靜脈的擴張。但是，由於沒有發現痔組織血液動力學調控紊亂的信號因子或信號通路，所述的口服或外用藥物在緩解痔的症狀方面有一定的作用，但並不能阻止痔的病理發展進程。
血管生成(angiogenesis)是指從已存在的血管床中形成新生血管的過程。血管生成是一個受旁分泌和自分泌信號調控的動態過程，多種調節分子(包括生長因子及其細胞表面受體以及各種黏附分子等)的相互作用使之成為一個複雜過程。血管生成調節因子大致可分為血管生成促進因子和血管生成抑制因子兩大類。正常成人血管生成促進因子水平很低，或受到抑制因子的嚴格控制，血管內皮細胞基本處於靜止狀態，只是在傷口癒合、組織修復、婦女生育和月經期、胎兒發育等生理刺激下出現新生血管生成，屬於生理性血管生成。
當血管生成調節機制失控和血管生長過度時，血管生成才成為致病因素，導致風溼性關節炎、糖尿病性或黃斑變性視網膜病變、嬰兒血管瘤和惡性腫瘤等血管生成依賴性疾病的發生和發展。
「血管生成抑制劑」是指可在一定程度上阻斷和/或幹擾血管生成的天然的或合成的化合物和/或其他物質。血管生成抑制劑主要包括抑制血管生成生長因子的信號傳導途徑的物質，促進血管生成抑制因子的表達的物質，直接抑制內皮細胞增殖的物質以及其他非特異性抑制劑。血管內皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內皮細胞特異的有絲分裂原，是目前所知最有效的直接作用的血管生成促進因子，也是最強的增加血管通透性的因子。VEGF抑制劑是最重要最有效的血管生成抑制劑，可分為以下幾種類型(1)抗VEGF蛋白抗體，如Avastin。(2)可溶性VEGF受體，能特異地結合VEGF，間接阻斷VEGF與其受體作用。(3)VEGF受體阻斷劑，如ZD6474、U6668、SU11248等。(4)反義VEGF。(5)VEGF信號傳導阻斷劑，包括酪氨酸激酶抑制劑，如化合物PD166866和PD173074等。本發明人通過實驗研究發現，厚樸酚與和厚樸酚及其衍生物、防己諾林鹼、大黃酸、黃芩甙、高三尖杉酯鹼和三尖杉酯鹼土荊皮乙酸、沒食子酸、粉防己鹼、蟾蜍二烯內酯、積雪草甙等天然化合物具有抑制血管生成的作用(參見專利申請02159687.5、02159693.X、02159694.8、02159692.1、02159686.7、02159695.6、02159424.4、02159423.6、02159421.X，上述專利申請均全文引入此處作為參考)。
血管生成抑制劑以及VEGF抑制劑目前主要用於治療惡性腫瘤，迄今為止，尚沒有文獻報導將血管生成抑制劑用於治療痔以及用於製備治療痔的藥物。
本發明人通過實驗研究發現痔組織存在顯著的新生血管生成，血管生成是痔組織病理生理發展的重要機制。本發明人認為，血管生成抑制劑特別是VEGF抑制劑能夠阻止痔的病理生理發展過程，可以用於治療和/或預防痔。基於這種認識，完成了本發明。
發明概述本發明提供了一種治療和/或預防痔的藥物組合物，所述組合物包含至少一種血管生成抑制劑。所述血管生成抑制劑優選是VEGF抑制劑，更優選是，最優選是。所述組合物進一步包括載體、賦形劑等，進一步還可以包括目前已有的用於治療痔的微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物以及肛墊黏膜保護劑等。本發明實施中所用的舉證性止痛劑為雙氯芬酸鈉，所用的肛墊保護劑為氧化鋅。
本發明還提供了血管生成抑制劑在製備用於治療和/預防痔的藥物中的新用途。所述血管生成抑制劑優選是VEGF抑制劑，更優選是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD173074、厚樸酚、和厚樸酚、厚樸酚衍生物、防己諾林鹼、大黃酸、黃芩甙、高三尖杉酯鹼、三尖杉酯鹼、土荊皮乙酸、沒食子酸、粉防己鹼、蟾蜍二烯內酯和/或積雪草甙，最優選是防己諾林鹼和/或土荊皮乙酸。
所述組合物的給藥途徑可以是局部給藥、口服給藥、肌肉注射給藥、靜脈注射給藥。優選是局部給藥，更優選是肛門內給藥。
所述藥物組合物可製成栓劑、膏劑、霜劑、燻洗劑、錠劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、注射劑、口服液等多種劑型。上述各種劑型的藥物均可按照藥學領域的常規方法製備。優選是栓劑、膏劑、霜劑、燻洗劑，更優選是栓劑、膏劑，最優選是栓劑。
所述藥物組合物中還可加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、填充劑、賦形劑、粘合劑、溼潤劑、崩釋劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑、防腐劑等，必要時加入香味劑、甜味劑等。本發明實施中所用的舉證性載體是聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯、飽和多糖甘油酯、二甲聚矽氧烷、疏水性羥丙基甲基纖維素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸鉀和可可脂。
所述血管生成抑制劑的每日劑量是1μg-50mg/公斤體重的範圍內，更優選是5μg-10mg/公斤體重的範圍內，最優選是10μg-1mg/公斤體重的範圍內，本發明實施中所用的舉證性的劑量為300μg/公斤體重。
本發明實施中所用的舉證性血管生成抑制劑是土荊皮乙酸和防己諾林鹼。
附圖簡述
圖1正常肛墊組織中的CD34陽性的微血管圖2痔組織中CD34陽性的微血管圖3正常肛墊組織中VEGF的表達情況圖4痔組織中VEGF的表達情況圖5栓劑A用藥組和對照組縮短疼痛和出血的時間圖6栓劑A用藥組和對照組治療48小時後各項療效參數下降分值比值圖7栓劑A用藥組和對照組治療2周後各項療效參數下降分值比值圖8栓劑B用藥組和治療組縮短疼痛和出血的時間圖9栓劑B用藥組和對照組治療48小時後各項療效參數下降分值比值圖10栓劑B用藥組和對照組治療2周後各項療效參數下降分值比值發明詳述本發明是基於本發明人對痔的發病機制的研究的基礎上。按照實施例1的方案，本發明人證明了痔組織存在顯著的新生血管生成，並且大多數新生的血管出現在結構破壞顯著的血管組織周圍，這說明，血管生成對原有血管組織的破壞有重要的作用，新生的血管結構不良，進一步加重了痔組織的水腫、缺氧和出血。具體來講是，新生血管生成是是痔組織的血流動力學異常和組織破壞的重要環節和機制。本發明人認為，血管生成抑制劑，特別是VEGF抑制劑能夠阻止和減少痔組織的血管生成，從而阻止血液動力學紊亂，減輕組織破壞，可以用於治療和/或預防痔。
因此，本發明提供了血管生成抑制劑在製備用於治療和/預防痔的藥物中的新用途。所述血管生成抑制劑優選是VEGF抑制劑，，更優選是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD173074、厚樸酚、和厚樸酚、厚樸酚衍生物、防己諾林鹼、大黃酸、黃芩甙、高三尖杉酯鹼、三尖杉酯鹼、土荊皮乙酸、沒食子酸、粉防己鹼、蟾蜍二烯內酯和/或積雪草甙，最優選是防己諾林鹼和/或土荊皮乙酸。
本發明還提供了一種治療和/或預防痔的藥物組合物，所述組合物包含至少一種血管生成抑制劑。所述血管生成抑制劑優選是VEGF抑制劑，更優選是，最優選是。所述組合物進一步包括載體、賦形劑等，進一步還可以包括目前已有的用於治療痔的微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物以及肛墊黏膜保護劑等。本發明實施中所用的舉證性止痛劑為雙氯芬酸鈉，所用的肛墊保護劑為氧化鋅。
所述組合物的給藥途徑可以是局部給藥、口服給藥、肌肉內給藥、靜脈內給藥、經皮給藥。優選是局部給藥，更優選是肛門內給藥。
根據所用的給藥途徑，可以將上述組合物以各種可藥用的形式進行給藥。例如，可將本發明的藥物組合物以固體、溶液、乳液、分散體、微膠粒、脂質體等的形式使用，其中，得到的組合物中含有一種或多種用於本發明實踐的血管生成抑制劑作為其活性成分，可將活性成分與例如常規的無毒可藥用載體混合製成片劑、微丸、膠囊、栓劑、溶液劑、乳液、懸浮液、以及適於應用的其它形式。可使用的載體包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠態二氧化矽、土豆澱粉、尿素、中等鏈長的甘油三酯、葡聚糖以及其它適用於製劑生產的固體、半固體或液體形式的載體。此外，還可使用輔料、穩定劑、增稠劑、著色劑、防腐劑和香料。本發明實施中所用的舉證性載體是聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯、飽和多糖甘油酯、二甲聚矽氧烷、疏水性羥丙基甲基纖維素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸鉀和可可脂。藥物組合物中活性化合物(血管生成抑制劑)的含量為足以在待治療的疾病中產生所需效果的量。
所述藥物組合物可製成栓劑、膏劑、霜劑、燻洗劑、錠劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、注射劑、口服液等多種劑型。上述各種劑型的藥物均可按照藥學領域的常規方法製備。優選是栓劑、膏劑、霜劑、燻洗劑，更優選是栓劑、膏劑，最優選是栓劑。
所述藥物組合物中還可加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、填充劑、賦形劑、粘合劑、溼潤劑、崩釋劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時加入香味劑、甜味劑等。
所述血管生成抑制劑的每日劑量是1μg-50mg/公斤體重的範圍內，更優選是5μg-10mg/公斤體重的範圍內，最優選是10μg-1mg/公斤體重的範圍內，本發明實施中所用的舉證性的劑量為300μg/公斤體重。
本發明實施中所用的舉證性血管生成抑制劑是防己諾林鹼和土荊皮乙酸。
本說明書中所使用的術語「痔「是指肛墊(肛管血管墊)的支持結構、血管叢及動靜脈吻合支的病理改變和(或)異常移位，可導致出血、脫出等一系列臨床症狀。本發明所述「痔」包括I度、II度、III度、IV度內痔、外痔和混合痔。
本說明書中所使用的術語「血管生成抑制劑」是指天然的或合成的化合物，它可在一定程度上阻斷和/或幹擾血管生成。血管生成抑制劑包括抑制血管生成生長因子的信號傳導途徑的物質，促進血管生成抑制因子的表達的物質，直接抑制內皮細胞增殖的物質以及其他非特異性抑制劑。本說明書優選的血管生成抑制劑是VEGF抑制劑，更優選是能夠抑制VEGF及其受體表達的天然化合物。本發明中適宜的血管生成抑制劑包括但不限於下述物質(i)抗有絲分裂劑，例如氟尿嘧啶，絲裂黴素c，紫杉醇；(ii)雌激素代謝物如2-甲氧基雌二醇；(iii)抗血管生成的多功能藥劑和因子，如IFNa(us 4,530,901；US4,503,035；5,231,176)；制管張素和纖溶酶原片段(例如kringlel-4，kringle 5，kringle 1-3(參見O′Reilly，M.S.等，Cell(cambridge，Mass.)79(2)315-328，1994；Cao等，J.BiOl.Chem.27129461-29467，1996；Cao等，J.BioI Chem 27222924-22928，1997)；內皮生長抑素(endostatin)(參見O′Reilly，M.S.等，Cell 88(2)，277，1997和WO 97/15666)，血小板反應蛋白(TSP-1；Frazier，1991，Curr Opin Cell Biol 3(5)792)；血小板因子4(PF4)；(iv)纖溶酶原激活物/尿激酶抑制劑；(v)尿激酶受體拮抗劑；(vi)肝素酶；(vii)煙麴黴素類似物如TNP-470；(viii)酪氨酸激酶抑制劑如SUI01；(ix)蘇拉明和蘇拉明類似物；
(x)制管張性(angiostatic)類固醇；(xi)整合蛋白拮抗劑和整合蛋白受體拮抗劑如αv拮抗劑和αv受體拮抗劑，例如，抗αv受體抗體和RGD肽。
(xii)VEGF受體拮抗劑如抗VEGF受體抗體(DC-101)；(xiii)flk-1和fit-1拮抗劑；(xiv)環加氧酶-II抑制劑如COX-II；(xv)VEGF抑制劑和bFGF抑制劑；本發明所述的血管生成抑制劑優選是VEGF抑制劑，所述VEGF抑制劑的是實例包括但不限於Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚樸酚、和厚樸酚、厚樸酚衍生物、防己諾林鹼、大黃酸、黃芩甙、高三尖杉酯鹼、三尖杉酯鹼、土荊皮乙酸、沒食子酸、粉防己鹼、蟾蜍二烯內酯和/或積雪草甙。更優選是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD173074、厚樸酚、和厚樸酚、厚樸酚衍生物、防己諾林鹼、大黃酸、黃芩甙、高三尖杉酯鹼、三尖杉酯鹼、土荊皮乙酸、沒食子酸、粉防己鹼、蟾蜍二烯內酯和/或積雪草甙，最優選是防己諾林鹼和/或土荊皮乙酸。(參見本發明人的專利申請02159687.5、02159693.X、02159694.8、02159692.1、02159686.7、02159695.6、02159424.4、02159423.6、02159421.X，上述專利申請書均全文引入此處作為參考)。。
下面結合附圖和實施例詳細描述本發明，所述的實施例是用於描述本發明，而不是限制本發明。
實施例實施例1痔組織與相對正常肛墊組織中的微血管密度以及VEGF表達情況及差異挑選自2003年10月至2004年8月獲得的痔上黏膜環切釘合術(PPH手術)標本24例，主要選擇三個母痔中一個或兩個母痔病變明顯，但至少有一處母「痔」病變不明顯的III度痔病人的內痔標本。病人年齡在35-60之間。在PPH手術後，將突出的母痔組織和相對正常的肛墊組織固定於15％中性福馬林溶液，石蠟包埋、連續切片。
採用H.E、免疫組織化學鏈菌素—親生物素—過氧化物酶連接法(SP)法，對所有病人的石蠟切片進行染色。2種單克隆抗體分別針對CD34、血管內皮生長因子(VEGF)，均購自Santa Cruz公司。免疫組化基本方法為60℃烤片30分鐘，二甲苯脫石蠟20分鐘，梯度脫水；滅活內源性過氧化物酶；微波抗原修復；羊血清封閉後滴加相應一抗，4℃過夜後依次滴加生物素標記二抗、辣根過氧化物酶標記鏈酶卵白素，DAB顯色，Mayer`s蘇木素復染45秒。彈性纖維染色採用地衣紅法，切片經乙醇溶液梯度脫水後用地衣紅染色3小時，Mayer`s蘇木素復染。使用PBS代替一抗作空白對照，用正常血清替代一抗做替代對照，剔除脫片及背景著色過高的樣本，以進行痔和正常肛墊的染色質量控制。
閱片由不了解病人資料的病理科醫師按照文獻報告的方法進行。MVD(微血管密度)的測定方法任何被抗CD34抗體染成棕黃色的孤立內皮細胞或內皮細胞叢，只要與臨近微血管、細胞或其他結締組織分開，就把它們作為一個微血管計數(分支結構如結構不相連也作為一個微血管計數，大於8個紅細胞直徑或有豐富肌層的不計在內)。切片在×100倍光鏡下挑選微血管分布最高區域，即所謂「熱點」，×400倍視野下計數3個視野的被CD34染成棕色的血管數目，取其平均值作為微血管密度。VEGF染色以出現棕黃色顆粒為陽性。選取表達最強的部位，按著色程度分級基本未著色、染色與背景相似者為0分；著色淺、略高於背景者為1分；中度著色、明顯高於背景者為2分；強染、著色深棕者為3分。視野下陽性細胞數＜25％為0分，≥25％～50％為1分，≥50％～75％為2分，≥75％為3分。兩項計分相加後分為4級0～1分為(-)，2分為(+)，3～4分為(++)，5分以上為(+++)。所有數據用SPSS 12.0 for Windows統計程序進行統計學分析。採用完全隨機設計多個樣本比較即Kruskal-Wallis H檢驗、t檢驗和x2檢驗。
結果顯示，通過CD34棕染的微血管清晰可見，兩組總的MVD值為11.009±5.557，痔組織的MVD密度明顯高於對應的肛墊組織，差別具有顯著性意義(t＝2.178 p＜0.05)(圖1、2)。VEGF染色結果顯示，所有痔及正常肛墊組織切片中均有陽性表達，陽性細胞主要分布在血管內皮細胞胞漿，腺體基底、間質也有散在分布。統計表明，正常肛墊與痔組VEGF表達差異顯著(x2＝8.153，P＜0.01)。VEGF表達與MVD相關，具有顯著性意義(x2＝8.139，P＜0.05)(圖3、4)。
本實施例的結論是，是痔組織存在顯著的新生血管生成，而血管生成是痔組織病理生理發展的血流動力學異常的重要機制。大多數新生的血管出現在結構破壞顯著的血管組織周圍，甚至出現在部分增厚的血管壁中，這說明，血管生成對原有血管組織的破壞有重要的作用。
實施例2含有血管生成抑制劑—土荊皮乙酸的栓劑A的製備用常規的栓劑製作方法將下列化合物按下表(表1)所述含量比例混合表1栓劑A的組成和各成分含量
具體的講，生產方法是往加熱熔化的脂肪族基質——可可脂中逐步加入表1所述其他成分，同時不斷攪拌並使其分散均勻。冷卻至大約50℃時，將混合物注入到栓劑容器並進一步冷卻成形給出栓劑。按照上述方法製備的每粒栓劑質量為4g。
另外，將表1所述的成分中的脂肪族基質改為純水，可製成相應膏劑。
實施例3含有血管生成抑制劑——防己諾林鹼的栓劑B的製備用常規的栓劑製作方法將下列化合物按下表(表2)所述含量比例混合表2栓劑B的組成和各成分含量
具體的講，生產方法是往加熱熔化的脂肪族基質——可可脂中逐步加入上表所述其他成分，同時不斷攪拌並使其分散均勻。冷卻至大約50℃時，將混合物注入到栓劑容器並進一步冷卻成形給出栓劑。按照上述方法製備的每粒栓劑質量為4g。
另外，將表2所述的成分中的脂肪族基質改為純水，可製成相應膏劑。
實施例4含有血管生成抑制劑—土荊皮乙酸的栓劑對痔的治療效果採用隨機、雙盲、對照的方法觀察20例痔病患者(用藥組10例、對照組10例)。用藥組使用實施例2所置備的肛門栓劑A，對照組使用不含活性成分土荊皮乙酸的相應賦形劑製成的肛門栓劑。患者每天用藥2次，早晚各1次，連續使用7天。主要療效指標為疼痛和止血；次要療效指標為水腫、糜爛、瘙癢和患者自覺病情開始減輕的時間。所有指標(時間除外)採用4級評分法1分為無症狀、2分為輕度、3分為中度、4分為嚴重。時間以小時計。
結果見圖8、圖9、圖10，如下所述48h後解除症狀的總有效率78.10％；一周後總有效率為84.50％；疼痛開始減輕的平均時間為21.7h，明顯早於對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為25.3h，也明顯早於對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
實施例5含有血管生成抑制劑——防己諾林鹼的栓劑B對痔的治療效果採用隨機、雙盲對照的方法觀察20例痔病患者(用藥組10例、對照組10例)。用藥組使用實施例3所置備的肛門栓劑B，對照組使用不含活性成分防己諾林鹼的相應賦形劑製成的肛門栓劑。患者每天用藥2次，早晚各1次，連續使用7天。主要療效指標為疼痛和止血；次要療效指標為水腫、糜爛、瘙癢和患者自覺病情開始減輕的時間。所有指標(時間除外)採用4級評分法1分為無症狀、2分為輕度、3分為中度、4分為嚴重。時間以小時計。
結果見圖8、圖9、圖10，如下所述48h後解除症狀的總有效率78.90％；
一周後總有效率為82.80％；疼痛開始減輕的平均時間為20.4h，明顯早於對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為23.9h，也明顯早於對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
實施例6含有土荊皮乙酸、雙氯芬酸鈉和氧化鋅的栓劑A1的製備以及療效按照實施例2所記載的栓劑A的組成和各成分含量以及製備方法製備栓劑A1，其差別僅在於栓劑A1中還進一步含有雙氯芬酸鈉(即止痛劑)25mg和氧化鋅(即肛墊黏膜保護劑)80mg，將上述成分中的脂肪族基質改為純水，可製成相應膏劑。
按照實施例4所記載的臨床試驗方法檢測栓劑A1的療效，結果顯示48h後解除症狀的總有效率78.92％；一周後總有效率為85.10％；疼痛開始減輕的平均時間為20.8h，明顯早於對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為25.1h，也明顯早於對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
實施例7含有防己諾林鹼、雙氯芬酸鈉和氧化鋅的栓劑B1的製備以及療效按照實施例3所記載的栓劑B的組成和各成分含量以及製備方法製備栓劑B1，其差別僅在於栓劑B1中還進一步含有雙氯芬酸鈉(即止痛劑)25mg和氧化鋅(即肛墊黏膜保護劑)80mg，將上述成分中的脂肪族基質改為純水，可製成相應膏劑。
按照實施例5所記載的臨床試驗方法檢測栓劑B1的療效，結果顯示48h後解除症狀的總有效率79.10％；一周後總有效率為83.20％；疼痛開始減輕的平均時間為20.1h，明顯早於對照組(48h)；出血開始減少的平均時間為23.3h，也明顯早於對照組(55h)。
兩組患者均未出現對栓劑的不良反應。
應用相應的膏劑，也得到了相似的結果。
權利要求
1.一種治療和/或預防痔的藥物組合物，其包含一種或多種血管生成抑制劑。
2.權利要求書1的藥物組合物，所述的血管生成抑制劑是VEGF抑制劑。
3.根據權利要求書1和2任一項的藥物組合物，其中所述的血管生成抑制劑選自抗有絲分裂劑、2-甲氧基雌二醇、IFNa、kringlel-4、kringle 5、kringle 1-3、內皮生長抑素、血小板反應蛋白、血小板因子4、纖溶酶原激活物抑制劑、尿激酶抑制劑、尿激酶受體拮抗劑、肝素酶、TNP-470、酪氨酸激酶抑制劑、蘇拉明、蘇拉明類似物、制管張性類固醇、整合蛋白拮抗劑、整合蛋白受體拮抗劑、VEGF受體拮抗劑、flk-1拮抗劑、fit-1拮抗劑、環加氧酶-II拮抗劑、Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚樸酚與和厚樸酚及其衍生物、防己諾林鹼、大黃酸、黃芩甙、高三尖杉酯鹼、三尖杉酯鹼、土荊皮乙酸、沒食子酸、粉防己鹼、蟾蜍二烯內酯和/或積雪草甙。
4.根據權利要求書1-3任一項的藥物組合物，其中所述的VEGF抑制劑是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚樸酚、和厚樸酚、厚樸酚衍生物、防己諾林鹼、大黃酸、黃芩甙、高三尖杉酯鹼、三尖杉酯鹼、土荊皮乙酸、沒食子酸、粉防己鹼、蟾蜍二烯內酯和/或積雪草甙。
5.根據權利要求書1-4任一項的藥物組合物，其中所述的VEGF抑制劑是防己諾林鹼和土荊皮乙酸。
6.根據權利要求1-5的藥物組合物，其中還包括用於治療痔的微循環調節劑、止痛劑、大便軟化劑、止血藥物、消炎藥物和/或肛墊黏膜保護劑。
7.根據權利要求1-6的藥物組合物，所述藥物組合物是栓劑、膏劑、霜劑、燻洗劑、錠劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、注射劑、口服液。
8.根據權利要求1-7的藥物組合物，所述組合物的給藥途徑是局部給藥、口服給藥、肌肉注射給藥、靜脈注射給藥。
9.根據權利要求1-8的藥物組合物，其中血管生成抑制劑的每日劑量是1μg-50mg/公斤體重。
10.根據權利要求1-9的藥物組合物，其中血管生成抑制劑的每日劑量是10μg-1mg/公斤體重。
11.根據權利要求1-10的藥物組合物，其中所述栓劑包含以下成分防己諾林鹼20mg、雙氯芬酸鈉25mg、氧化鋅80mg、聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯160mg、飽和多糖甘油酯120mg、二甲聚矽氧烷320mg、疏水性羥丙基甲基纖維素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸鉀20mg和可可脂2774mg。
12.根據權利要求1-10的藥物組合物，其中所述栓劑包含以下成分土荊皮乙酸20mg、雙氯芬酸鈉25mg、氧化鋅80mg、聚氧乙烯二醇棕櫚酸硬脂酸酯160mg、飽和多糖甘油酯120mg、二甲聚矽氧烷320mg、疏水性羥丙基甲基纖維素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸鉀20mg和可可脂2774mg。
13.根據權利要求1-12的藥物組合物，其中所述痔包括I度、II度、III度、IV度內痔、外痔和/或混合痔。
14.血管生成抑制劑在製備治療和/或預防痔的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及血管生成抑制劑的新用途，特別是血管內皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑的新用途。更具體的講，本發明涉及應用血管生成抑制劑特別是血管內皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑治療和/或預防痔。再具體的講，本發明涉及血管生成抑制劑特別是血管內皮細胞生長因子(VEGF)抑制劑在製備治療和/或預防痔的藥物或藥物組合物中的應用。
文檔編號A61P9/00GK1660430SQ200510000279
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月10日 優先權日2005年1月10日
發明者王振軍, 趙博, 韓煒 申請人:王振軍, 趙博, 韓煒