作為食慾肽拮抗劑的丙二醯胺類的製作方法

2023-06-13 04:53:21

專利名稱：：作為食慾肽拮抗劑的丙二醯胺類的製作方法作為食慾肽拮抗劑的丙二醯胺類本發明涉及式I化合物或其適於藥用的酸加成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物(R)n—Ar2j其中An和Ar2彼此獨立地是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基；W/I^彼此獨立地是氫、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、-(CH2)。-0-低級烷基、-((:112)。-^(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R取代，或W和W可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以被R取代；R是卣素、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、低級烷氧基或被囟素取代的低級烷氧基；Rs是氫或低級烷基；n是0、1、2、3或4;o是l、2或3;p是0、l或2。現已發現式I化合物是食慾肽受體拮抗劑且相關的化合物可以用於治療涉及食慾肽通路的病症，如睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、不安腿症候群、精神疾病、神經疾病和神經變性疾病包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經症、焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作病症、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、^人知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩、運動失調如亨廷頓舞蹈病和圖雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關的成癮、發作性病症(seizuredisorder),癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進食性紊亂包括食慾缺乏和食慾過剩、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經病性疼痛、與精神疾病、神經疾病和神經變性疾病有關的睡眠紊亂、神經病性疼痛、對疼痛敏感性增強或擴大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群I和II、關節炎疼痛、腦卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化療後疼痛、腸易激症候群和與一般的食慾肽系統功能紊亂有關的其它的疾病。食慾肽(下丘泌素)是一個下丘腦神經肽家族，在調節攝食行為、能量內穩態、醒睡周期中起重^^用(57ege/，j/m".及ev.屍5^c^/.，55，"5-W《，2M勺。食慾肽-A/下丘泌素1(OX-A，33"tJ^酸)和食慾肽-B/下丘泌素2(OX-B，28胺基酸)從相同的前體通過蛋白酶解加工130個胺基酸的前食慾肽原衍生而來0/d"efl等人，7VarfJcflrfSc/t/SA95，J22-327，"卵/S"A:"m/7:等人0//，"，573-5S5，"卵)。食慾肽水平表現出晝夜變化，在活性周期最高。已鑑定了稱為食慾肽-1受體(OX,R)和食慾肽-2受體(OX2R)的兩種受體亞型。這兩種受體在結合測定和功能測定中的特性顯示OX2R對於OX-A和-B是非選擇性受體，而OX!R對OX-A是選擇性的，反過來說，OX-A是非選擇性神經肽且對於其所結合的OX,R和OX2R具有相似的親和力，而OX-B是選擇性的且對OX2R具有較高親和力CSdiini/7:等人，O//,"，5Z-5S5,"卵)。兩個受體都屬於G-蛋白偶聯受體(GPCR)的A類家族，所述受體經由Gq/11偶聯以活化磷脂酶C，從而導致磷酸肌醇(PI)水解和細胞內Ca"水平升高。然而，已顯示OX2R還可以經由Gi,。偶聯到cAMP通路(S"A;tir"/,i^屍rif/es,3-70,2005)。對成年大鼠糹且織的RNA印跡分析顯示，只在大腦中檢測到了前食慾肽原mRNA(除在睪丸中的少量外)且OX，R和OX2R轉錄物也只在大腦中檢測到(S"A:wflZ7:等人Ce//，"，5"-5S5，W財)。使用人類多種組織進行RNA印跡得到了相似的結10果。使用原位雜交和免疫組織化學的在大鼠大腦中的分布研究已顯示僅在下丘腦外側區發現了食慾肽神經元，其突出物到達整個CNS(屍w/wi等人，/A^"iy^c/，9外6畫7卵"，7V"附6"等人，5r"/"及"，M7，^/3-60，w")。另外，o&和ox2受體出現在大腦中對於睡B^y覺醒調節重要的區域。基於下列證據提出食慾肽系統的破壞;l^作性睡眠的原因(a)前食慾肽原敲除的小鼠具有與發作性睡眠非常類似的特徵的表型(C7^附e///等人，CW/，卵，W7-^W，"")，(b)發現破壞編碼OX2R的基因的突變(^"""-/)是犬發作性睡眠的原因(丄/"等人，CW/，9&3M-J76，"")，(c)在人類發作性睡眠患者中觀測到了OX-A和OX-B的缺乏(7V/W/"o等人,丄朋c"，39-M，等人，A^""Af^//c/"e，6，2卵。，(d)已顯示一種作用機制未知的抗發作性睡眠藥物莫達非尼激活食慾肽神經元(AZ/gwW等/v,S/e印，77，7^2-/020，"97/C&附e///等人，CW/，卵，W7一5i,。在大鼠的腦室內(Zcv)施用OX-A劑量依賴性地增加覺醒狀態並且還減少84。/o的總的快動眼睡眠。(7^c等/s/.A^nmsdewce，W，726-7M,2。卯)。綜合考慮，觀測到的這些現象符合食慾肽系統在調節醒/睡周期中的決定性作用。食慾肽通過與下丘腦中的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)系統的相互作用在應激和焦慮中起重要作用(Sdfl附oto等人，及egw/i^/^，/^-97，2M勺。腦室內注射OX-A誘發理毛行為(應激響應)，該行為部分地#皮CRF拮抗劑阻斷(/由等人，5,Vc&附.必/o/^".及m.CV附附.，270，WS-3Z，M卵)。OX2R在腎上腺髄質中高度表達，然而OX,R腎上腺皮質中高度表達。OX-A和OX-B在血漿中均刺激皮質酮釋放，且在下丘腦室旁核中誘導c-Fos(X"m等人7V^iwe/wW，/977-/9柳，2卯力。此外，投射於CRF神經元的食慾肽神經元主要表達OX2R(^7附^-So附附cc等人，/.A^"iwc/e/ice，2《2卵力。因此，OX2R刺激激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。令人感興趣地，在這方面，據報導食慾肽A所誘導的血漿ACTH的增加淨皮一個OX-2R的選擇性拮抗劑所減弱(N-KlS)-l-(6，7-二曱氧基-3，4-二氫-2(1印-異會啉基)羰基}-2,2-二甲基丙基)-^{4-吡咬基甲基}胺(C7^"g等人，iVewYWc/及d，2006年12月21日)。近來一份臨床前報導(S"Z"A:/等^v，5m/"及e^wcA，J似《W6-2W，2卵5)提出了OX-A的焦慮性作用。腦室內注射OX-A在小鼠中引起焦慮樣行為。該作用類似於用於對照的在同時測試的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)的那些作用。最近的研究也揭示了在人類脂肪組織中存在功能性OX1和OX2受體和它們在脂肪組織新陳代謝和脂肪形成中的作用(/)/g等人，/.￡>i^cn>i0/.,"/，總之，考慮到食慾肽系統在覺醒、睡目Ry覺醒、食慾調節所發揮的非常不同的功能和它們在焦慮和應激響應等中所起的作用，預期靶向食慾肽系統的藥物(或化合物)對治療以下疾病會具有有益的治療效果，如睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、不安腿症候群、精神疾病、神經疾病和神經變性疾病包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經症、焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作病症、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩、運動失調如亨廷頓舞蹈病和圖雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關的成癮、發作性病症、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進食性紊亂包括食^^缺乏和食慾過剩、哞喘、偏頭痛、疼痛、神經病性疼痛、與精神疾病、神經疾病和神經變性疾病有關的睡眠紊亂、神經病性疼痛、對疼痛敏感性增強或誇大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群I和II、關節炎疼痛、腦卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化療後疼痛、腸易激症候群和與一般的食慾肽系統功能紊亂有關的其它的疾病。眾多文獻描述了對食慾肽通路的現有認識，例如下列文獻-ExpertOpin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646國CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development,2006，9(5)，551-559-J.Neurosci(2000)，20(20),7760-7765-Ne訓sciLett,(2003)，341(3)，256-258式I化合物是新化合物。超過文獻中所描述的食慾肽受體拮抗劑的優點是改善了物理化學/DMPK性質，這在藥物開發中是一個重要的方面。無論所討論的術語單獨出現還是組合出現，下列對本說明書中所使用的通用術語的定義均適用。本文所使用的術語"低級烷基"是指含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術語"烷基"是指含有1至7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。術語"低級烷氧基"是指其中的烷基如以上定義且經由氧原子連接的基團。術語"滷素"是指氯、碘、氟和溴。術語"環烷基"是指含有3至6個碳原子的飽和的碳環基團。術語"雜環烷基，，是指非芳族烴基團，例如氧雜環丁烷基、四氬咬喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁烷基；吡咯烷基、哌M、p底溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基或二氧代-硫代嗎啉基。術語"芳基"是指一價的環狀芳族烴基，其由一個或多個稠環組成，且其中至少有一個環本質上是芳族的。芳基的實例非限制性地包括苯基、萘基、聯苯基、2，3-二氫化茚基、蒽二酚基(anthraquinolyl)等。"雜芳基"是指具有一個或多個環的一價芳族碳環基團，其中至少有一個環本質上是芳族的，其在環內有含有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜芳基的實例非限制性地包括咪唑基、鳴唑基、異噍唑基、塞峻基、噻吩基、呋喃基、吡咬基、P比喚基、嘧咬基、峻溱基、奮啉基、異會啉基、苯並呋喃基、苯並瘞吩基、苯並噻喃基、苯並咪哇基、苯並噍哇基、苯並噻喳基、苯並吡喃基、吲唑基、吲咮基、異吲哚基、1，5-二氮雜萘基、苯並[1，3間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯並[1，4]二喁烯基等。術語"任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子的雜環"是指含有一個N原子的非芳族碳環，其中另外有一個或多個碳原子可以被O、N或S所替代，例如吡咯啉-l-基、哌咬-l-基、氮雜萆-l-基、哌溱-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。本文所使用的術語"被卣素所取代的低級烷基"是指如以上定義的烷基，其中至少一個氫原子被滷素所替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF^。術語"可藥用的酸加成鹽"包括與無機酸和有機酸的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對甲M酸等。優選的式I化合物是式1-1的那些化合物或其適於藥用的酸加成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物，其中Ri/I^彼此獨立地是氫、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、-(CH2)。-0-低級烷基、-(12)。-^(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R所取代，或W和W可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以被R取代；R是卣素、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、低級烷氧基或被囟素取代的低級烷氧基；W是氫或低級烷基；n是0、1、2、3或4;o是l、2或3jp是0、l或2。優選的式1-1化合物的實例是下列化合物N-(4-氯-3-曱氧基-苯基)-N'，N'-二甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)畫乙基]-丙二醯胺或N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-N'，N'-二甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺。優選的式1-1化合物進一步是式1-2的那些化合物或其適於藥用的成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物，其中W/I^彼此獨立地是氫、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、-(CH2)。-0-低級烷基、-(CH2)。-N-(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R所取代，或W和R"可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以被R取代；R是滷素、低級烷基、被囟素取代的低級烷基、低級烷氧基或被卣素取代的低級烷氧基；o是l、2或3;p是0、l或2。優選的式1-2化合物是其中W或R2中的一個是氫且另一個是低級烷基的那些化合物，例如AL(3，4-二甲氧基-苯基)-7V畫甲基-2-苯基畫^-[2-(4-三氟甲基誦苯基)國乙基-丙二醯胺7V-丁基-7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-iV-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺15AL(3,4-二甲氧基-苯基)-W-乙基-2-苯基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺或AL(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-7V-丙基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺。進一步優選的是其中W或R2中一個是氫且另一個是-(CH2)。-0-低級烷基的化合物，例如AL(3，4-二甲氧基-苯基)-^-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-iV-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-丙二醯胺。進一步優選的是其中W或W中一個是氬且另一個是被囟素取代的苯基的化合物，例如7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-7V-(4-氟-苯基)-2-苯基-7V-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-丙二醯胺。進一步優選的是其中R1和R"都是氫的化合物，例如7V-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-7V-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-丙二醯胺。進一步優選的是其中R2是未被取代的或被取代的(CH2)p-芳基的化合物，例如7V畫(3，4-二曱氧基-苯基)-^-(4-甲基-苄基)-2-苯基-iV-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺7V-P，一二甲氧基-苯基)-W-甲基-7V-苯乙基-2-苯基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二醯胺或7V誦苄基-7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-M甲基-2-苯基-7V-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-丙二醯胺。進一步優選的是其中w或re中一個是氫且另一個是未被取代的或被取代的(CH2)p-環烷基的化合物，例如7V-環丙基-7V-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-7VM2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜丙二醯胺或iV-環丙基曱基-A^-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-iV-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二醯胺。進一步優選的是其中W或W中一個是氫且另一個是被卣素取代的低級烷基的化合物，例如7V-(2，2-二氟-乙基)-7V-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺。進一步優選的是其中R"或W中一個是氫且另一個是未被取代的或被取代的(CH2)p-雜芳基的化合物，例如7V-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-7V-吡啶-3-基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺或AL(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-iV-吡啶-3-基甲基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基畫丙二醯胺。進一步優選的是其中W或112中一個是氫且另一個是未被取代的或被取代的(CH2)p-雜環烷基的化合物，例如7V-(3，一二甲氧基-苯基)-2-苯基-iV-(四氫-吡喃-4-基HV-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基卜丙二醯胺。本發明的一個實施方案涉及式I化合物或其適於藥用的酸加成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物，Ar，和Ar2是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基，且其中芳基和雜芳基可以被一個或多個選自以下的取代基所取代羥基、囟素、低級烷基、被囟素取代的低級烷基、低級烷氧基、被卣素取代的低級烷ft^、硝基、氰基、S02-低級烷基或-NR11^Ar3是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基，且其中芳基和雜芳基可以被一個或多個選自以下的取代基所取代面素、低級烷基、被面素取代的低級烷基、低級烷氧基、被卣素取代的低級烷氧基；其中:Ri/I^彼此獨立地是氫、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、-(CH2)。-0-低級烷基、-(12)。-^(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R所取代，或W和I^可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以被R取代；R是低級烷基、低級烷氧基、自素或被囟素取代的低級烷基；W是氫、低級烷基或卣素；LA~(CR4R5)n-;R"/R5彼此獨立地是氫、低級烷基；n是0、1、2或3;o是2或3jp是0、l或2。式I化合物和它們的可藥用鹽可以通過本領域已知的方法製備，例如通過以下描述的方法，該方法包括在含水鹼性條件下使式VI化合物中酯基團裂解，其中R'是低級烷基或千基，並在偶聯條件下用式NHWR2的胺將相應的酸轉化為式I的丙二醯胺(R)n—Ar2j其中取代基如上文所述，且如果需要，則將得到的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。本發明式I化合物的製備可以以順次或匯聚式合成路線進行。本發明(R)n—Ar2化合物的合成如以下流程所示。實施該反應及純化所得到的化合物所需要的技術為本領域^L術人員所知。除非有相反的說明，否則在以下方法的闡述中所用的取代基和符號具有在上文所給出的含義。更詳細地說，式I化合物可以通過下文所給出的方法製備，通過實施例中所給出的方法製備，或通過類似的方法製備。用於單個的反應步驟的適當的反應條件為本領域技術人員已知。反應順序不限於流程l中所顯示的順序，而是依據原料和它們各自的反應性，反應步驟的順序可以自由地改變。原料可以商購得到或可以通過類似於下文所給出的方法製備，通過說明所引用的文獻中或實施例中所描述的方法製備，或通過本領域已知的方法製備。流程l各取代基如以上所描述且R，是低級烷基或千基。a)芳基胺衍生物II和芳基乙酸衍生物III可以商購得到或通過文獻中所描述的方法得到。芳基胺衍生物II與芳基乙酸衍生物III的反應可以通過文獻中所描述的多種方法完成(對於文獻中所描述的影響該類反應的反應^fr參見,例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(綜合有機轉化官能團製備指南)，第二版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,紐約，NY.1999)。然而，芳基胺衍生物II與芳基乙酸衍生物III在偶聯試劑、鹼和溶劑的存在下便於反應。例如偶聯試劑如N，N，-羰二咪唑(CDI)、N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-[雙(二甲基氨基)亞甲基-lH-l，2，3-三唑並[4，5-b]吡啶鎗-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-l，2，3-苯並三唑(HOBT)、O-苯並三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)等可以同樣好地用於影響所述轉化。我們發現該反應便於在溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)中和在鹼存在下進行。對所使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對該反應或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。適合的溶劑的實例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。在此階段對所使用的鹼的性質沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的鹼可以同樣地用在這裡。所M的實例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。該反應可以在寬範圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發明而言不是關鍵的。我們發現該反應在由室溫加熱至回流時便於進行。該反應所需要的時間範圍也可以非常寬，其依賴於多種因素，顯著地M應溫度和試劑的性質。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到醯胺f汴生IV。b)醯胺f汴生物IV至相應的胺矛汴生物V的還原可以通過文獻中所描述的多種方法完成。然而，醯胺衍生物IV與還原劑在溶劑存在下便於反應。例如氫化鋁鋰(LiAlBU)或硼烷(BH3)等可以同樣好地用於影響該類轉化。我們發現該反應在溶劑如四氫呋喃(THF)中便於進行。對所使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對該反應或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。反應可以在寬範圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發明而言不是關鍵的。我們發現該反應在由室溫加熱至回流時便於進行。該反應所需要的時間範圍也可以非常寬，其依賴於多種因素，顯著地U應溫度和試劑的性質。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到胺衍生物V。c)胺衍生物V可以在多種條件下與丙二酸衍生物反應形成酯衍生物VI。對於文獻中所述的影響該類或相似反應的反應條件參見，例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(綜合有機轉化官能團製備指南)，第二版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,紐約，NY.1999。丙二酸f汴生物可以商購得到或可以由20商購可得的原料製備。通過在鹼或和溶劑的存在下將丙二酸衍生物R3=H與親電子試劑(R、X;X-離去集團)進行反應，可將丙二酸衍生物R、H衍生為其中R、烷基、卣素的丙二酸衍生物。然而，通過將保護的苯基丙二酸衍生物轉化為各自的醯氯而預活化，或通過在反應期間應用偶聯試劑，便於將胺衍生物V與保護的苯基丙二酸衍生物(R，-乙基、千基等)進行反應。該反應可以在溶劑中在鹼存在下進行。例如偶聯試劑如N，N，-羰二咪喳(CDI)、N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二甲基氛基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-[雙(二甲基氨基)亞甲基-lH-l,2，3-三唑並[4，5-b吡啶鎗-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、l-羥基曙l,2，3-苯並三唑(HOBT)、O誦苯並三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)等可以同樣好地用於影響該轉化。我們發現該反應在溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中和在鹼存在下便於進行。對所使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對該反應或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。其它的適合溶劑的實例包括二S悉烷、THF等。在此階段對所使用的鹼的性質沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的鹼可以同樣地用在這裡。所逸喊的實例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。該反應可以在寬範圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發明而言不是關鍵的。我們發現該反應在由室溫加熱至回流時便於進行。該反應所需要的時間範圍也可以非常寬，其依賴於多種因素，顯著地M應溫度和試劑的性質。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到酯衍生物VI。d)酯衍生物VI至最終的丙二醯胺衍生物的轉化可以依據文獻中所描述的操作進行。然而，我們發現使用兩步的反應流程較為方便，其中在含水鹼性條件下(R，-Et)或用H2和Pd/C還原(R，-節基)來將VI中的酯官能團裂解，並將所釋放的酸官能團在偶聯條件下用各胺轉化為丙二醯胺衍生物I。羧酸類與胺類的偶聯在文獻中有眾多描述且其操作為本領域所知(對於文獻中所描述的影響該類反應的反應條件參見，例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(綜合有機轉化官能團製備指南),第二版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,紐約，NY.1999)。通過使用偶聯試劑經過與胺(商購或通過文獻中所述的方法或通過本領域已知的方法得到；酌情而定)偶聯，作為中間體的酸可以被方l更地轉化為相應的醯胺。例如偶聯試劑如N，N，-羰二咪唑(CDI)、N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二曱基氨基)亞甲基-111-1,2，3-三唑並[4,5-1)吡啶鐵-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、l-羥基-l，2，3-苯並三唑(HOBT)、O-苯並三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)等可以同樣好地用於影響該轉化。我們發現該反應在溶劑如二甲基曱醯胺(DMF)中和在鹼存在下便於進行。對所使用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是其對該反應或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。適合的溶劑的實例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二惡烷、THF等。在此階段對所4吏用的鹼的性質沒有特別的限制，且任何在該類反應中通常使用的鹼可以同樣地用在這裡。所i^喊的實例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。該反應可以在寬範圍的溫度下進行，且精確的反應溫度對本發明而言不是關鍵的。我們發現該反應在由室溫加熱至回流時^f更於進行。該反應所需要的時間範圍也可以非常寬，其依賴於多種因素，顯著地M應溫度和試劑的性質。然而，0.5小時至幾天的時間通常足以得到丙二醯胺^t生物I。依據下文所給出的試驗研究所述化合物細胞內Ca"動員試驗將穩定表ii^類食慾肽-l(hOXl)或人類食慾肽-2(hOX2)受體的中國倉鼠卵巢(dHFr-)突變細胞系與GlutaMaxTMl，4500mg/LD-葡萄糖和丙酮酸鈉(目錄號31966-021，Invitrogen，Carlsbad,加拿大)、5%經透4斤的胎牛血清(目錄號26400-044)、100照/ml青黴素和100pg/ml鏈黴素一起保持於達爾伯克改良的伊格爾培養基(1X)中。將細胞以5xl0"細胞/孔接種於聚-D-賴氨酸處理過的、96-孔、黑/透明底的板(目錄號BD356640，BDBiosciences,PaloAlto，加拿大)中。24小時後，在37。C將細胞用在FLIPR緩衝液(lxHBSS，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒)中的4Flou-4乙醯氧基甲基西旨(目錄號F畫14202，MolecularProbes,Eugene,OR)負載達l小時。Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(10X)(目錄號14065-049)和HEPES(1M)(目錄號15630-056)購自加拿大卡爾斯巴德的Invitrogen公司。丙磺舒(250mM)(目錄號P8761)來自瑞士Buchs的Sigma公司。用FLIPR緩沖液將細胞洗滌5遍以除去過量的染料，並且如前所述(Ma狄er^等人，Mo/.屍^r加flco/.，"，S2-W2，20ftm吏用焚光成像讀板儀(FLIPR畫96，MolecularDevices,MenloPark,加拿大)測定細胞內的4丐動員[Ca2、。將食慾肽A(目錄號1455，TorisCooksonLtd,Bristol,英國)用作激動劑。用FLIPR緩衝液+0.1%BSA稀釋食慾肽A(在DMSO中的50mM儲備溶液)。由CHO(dHFr-)-OXlR和-OX2R細胞系的標準激動劑濃度-效應曲線每日測定食慾肽A的ECs。和EC8。值。將所有的化合物溶於100%DMSO中。通過加入ll個濃度(0.0001-10^M)的抑制化合物並使用EQ。值的作為激動劑的食慾肽-A(得到最大拮抗效應80%的濃度，每日測定)確定抑制曲線。在應用激動劑前25分鐘(在37°C孵育)應用拮抗劑。將響應測定為用螢光值減去基線值計算的峰的增加，將其對由ECso值的食慾肽-A或食慾肽-B誘導的最大刺激效應進行標準化。使用Excel-fit4軟體(孩t軟)依據抑制希爾方程y-100/(l+(x/ICso)-H)擬合抑制曲線，其中nH-^j變因子。依據以下方程Kb=IC5。/(l+[Al/ECso)計算Kb值，其中A是非常接近於激動劑ECs。值的所添加激動劑的濃度，且IQq和EC50值分別由拮抗劑抑制曲線和^^欲肽-A或B激動劑曲線得出。優選的化合物在人食慾肽受體所顯示的Kb值(iaM)如下表所示。tableseeoriginaldocumentpage23tableseeoriginaldocumentpage24式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物製劑的形式。所述藥物製劑可以口服施用，例如以片劑、糖衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式施用。然而，施用還可以經直腸進行，例如以栓劑的形式施用，或經胃腸外進行，例如以注射溶液的形式施用。可以將式I化合物與製藥上惰性的、無機的或有機的栽體一起加工用於藥物製劑的製備。可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、石更脂酸或其鹽等，例如，用於片劑、糖衣片、糖錠劑和硬明皿嚢的栽體。用於軟明皿嚢的適合的栽體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，軟明膠膠嚢的情況下，根據活性物質的性質通常不需要載體。用於製備溶液劑和糖漿劑的適合的載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適合的載體是例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、徘未劑、著色劑、矯味劑、調節滲透壓的鹽類、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。還可以含有其它的有治療價值的物質。含有式I化合物或其可藥用鹽和治療上惰性的載體的藥物也是本發明的一個目的，其製備方法也是本發明的一個目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用iW口成鹽，如果需要的話還有一種或多種其它的有治療價值的物質，以及一種或多種治療上惰性的載體一起製成蓋侖施用形式。依據本發明最優選的適應證是包括以下的那些睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、不安腿症候群、精神疾病、神經疾病和神經變性疾病包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經症、焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作病症、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩、運動失調如亨廷頓舞蹈病和圖雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關的成癮、發作性病症、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進食性紊亂包括食慾缺乏和食慾過剩、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經病性疼痛、與精神疾病、神經疾病和神經變性疾病有關的睡眠紊亂、神經病性疼痛、對疼痛敏感性增強或誇大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群I和II、關節炎疼痛、腦卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化療後疼痛、腸易激症候群和與一般的食慾肽系統功能紊亂有關的其它的疾病。劑量可以在寬的範圍內變化，且當然必須針對各特定情況中的個體需要而調整。口服4吏用的情況下，用於成人的劑量可以在每天約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或其可藥用鹽的相應的量的範圍變化。日劑量可以作為單次劑量施用或以分開的劑量施用，且另外，當指明時也可以超出所述上限。片劑成分(溼法制粒)項目組分mg/片5mg25mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.無水乳糖DTG125105301503.Sta畫Rx1500666304.;微晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111總.量167167167831製造工序1.將項目1、2、3和4混合併用純水制粒。2.在50。C乾燥顆粒。3.使顆粒通過適合的粉碎設備。4.加入項目5並混合3分鐘；在適合的壓片機壓片。膠嚢成分項目成分me/膠嚢25mg100mg5001.式I化合物251005002.含水乳糖159123148—3.玉米澱粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂1225總量200200300600製造工序1.將項目1、2和3在適合的混合器混合30分鐘。2.加入項目4和5並混合3分鐘。3.填充到適合的膠嚢中。實施例17V-(3，4-二甲氧基-苯基)-TV-甲基-2-苯基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺formulaseeoriginaldocumentpage26a)步驟l:N-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基J-乙醯胺將4g(26mmol)3，4-二曱氧基-苯胺(商購可得)、5.88g(29mmol)(4曙三氟-苯基)-乙酸(商購可得)、10g(31mmol)TBTU和5.28g(52mmol)NEt3在15mLDMF中的混合液在室溫下攪拌30分鐘。減壓除去所有的揮發物並將殘餘物溶於DCM和1MHC1水溶液中。將有機相經MgS04乾燥並蒸發至乾燥。用DCM和乙酸乙酯研磨殘餘物，乾燥後得到7.88g(89%)標題4匕合物。MS(m/e):340.3(MH+)。b)步驟2:(3,4-二曱氧基-苯基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基1-胺(中間體1)將3g(8.8mmol)N-(3，4-二甲緣-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺和1g(26.3mmol)LiAlHU在100mLTHF中的混合液在室溫下攪拌1小時。加入水和HC1水溶液並用乙酸乙酯萃取該混合液。將合併的有^M目用水洗滌，經MgS04乾燥並蒸發至乾燥。將殘餘物經快速矽膠柱色鐠純化，用乙酸乙酯和庚烷進行梯度洗脫。合併含有產物的級分並蒸發至乾燥，得到0.7g(24%)標題化合物。MS(m/e):326.1(MH+)。c)步驟3:N-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-N-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜丙醯胺酸苄酯27基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺、0.58g(2.1mmol)2誦苯基-丙二酸單千基酉旨(商購可得)、0.83g(2.5mmol)TBTU和0.43g(4.3mmol)NE^在15mLDMF中的混合液在室溫下攪拌16小時。蒸發至乾燥後，將殘餘物用HC1水溶液和DCM處理。將合併的有才;L相用HC1水溶液洗滌，經MgS04乾燥並蒸發至乾燥。將殘餘物經將殘餘物經快速矽膠柱色i普純化，用乙酸乙酯和庚烷進行梯度洗脫。合併含有產物的級分並蒸發至乾燥，得到0.35g(29。/。)標題化合物。MS(m/e):578.3(MH+)。d)步驟4:N-(3,4-二曱！l^-苯基)-2-苯基-N-『2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-丙醯胺酸在室溫下將在20mL乙酸乙酯和0.37mL乙酸中的0.35g(0.62mmol)N-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙醯胺酸千酯經Pd/C用大氣壓的H2氫化16小時。過濾催化劑並將濾液蒸發至乾燥。未經進一步純化地將該酸用於下一步驟。MS(m/e):488.2(MH"。e)步驟5:7V"3,4-二甲氧基-苯基)-W-曱基-2-苯基-^-『2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-丙二醯胺將16.2mg(0.033mmol)N畫(3，4-二甲HJ^苯基)陽2-苯基畫N-[2畫(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙醯胺酸、15.5mg(0.049mmol)甲胺(商購可得)、13.8mg(0.043mmol)TBTU和7.8mg(0.09mmol)吡咬在2mLDMF中的混合物在室溫下振蕩4小時。將該混合物蒸發至乾燥，溶於甲醇、曱酸中，並經反相製備HPLC純化，用乙腈、水和乙酸梯度洗脫。將合併的產物部分蒸發至乾燥，得到2.7mg(16%)標題化合物。MS(m/e):501.3(MH"，MH+實測值501.3。依據對實施例1的合成所述的類似的操作，另外的丙二醯胺衍生物由在表l中所提及的其各自的原料來合成。各實施例如表l中所示且包括實施例2-實施例27。tableseeoriginaldocumentpage30tableseeoriginaldocumentpage31編號結構MW名稱原料MWMH+實測值12542.6N-(3，4-二甲氧基-苯基)-yv^-二乙-V-[2-(4-三氟甲基誦苯基)-乙基l-丙二醯胺N-(3，4-二甲氧基-苯基)陽2畫笨基畫N畫[2畫(4誦三氟曱基-苯基)-乙基卜丙醯胺酸與二乙胺(商購可得)543.413590.6N-(3，4-二甲氧基-苯基),(4-甲基-苄基)-2-苯基-^-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-丙二醯胺N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙醯胺酸與4-甲基-千胺(商購可得)591.414604.7N-(3，4-二曱氧基.苯基HV-甲基-TV-苯乙基-2-苯基-V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二醯胺N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-1\-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-丙醯胺酸與甲基-苯乙基-胺(商購可得)605.415590.6N-千基-7V-(3，4-二甲脅苯基)-7V匿甲基-2-苯基-iV-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基卜丙二醯胺N-(3,4-二甲IU^苯基)-2-苯基-1\-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙醯胺酸與節基-甲基-胺(商購可得)591.416580.6N-(3，4-二甲氧基-苯基),(4-氟-苯基)-2-苯基-AM2-(4-三氟曱基-苯基)曙乙基l-丙二醯胺N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-丙醯胺酸與4-氟-苯胺(商購可得)581.332tableseeoriginaldocumentpage33tableseeoriginaldocumentpage34tableseeoriginaldocumentpage35tableseeoriginaldocumentpage36tableseeoriginaldocumentpage37tableseeoriginaldocumentpage38tableseeoriginaldocumentpage39實施例28N-[2-(3，4-二曱氧基陽苯基)-乙基]-N-H-甲氧基-苯基)-N'，N'-二曱基-2-苯基-丙二醯胺將28.7mg(0.1mmol)[2-(3，4畫二曱氧基-苯基)-乙基H4-甲氧基-苯基)-胺(中間體2)、20.7mg(0.1mmol)N，N-二甲基-2-苯基-丙醯胺酸(WO2000009481)、38.5mg(0.12mmol)TBTU和38.7mg(0.3mmol)DIPEA在3mLDMF中的混合液在室溫下攪拌16小時。濃縮該混合液，用甲醇和曱酸稀釋，並經反相製備HPLC純化，用乙腈、水和甲酸梯度洗脫。將含產物的級分蒸發，得到23.2mg(61%)標題化合物。MS(m/e):477.2(MH+)。依據對實施例28的合成所述的類似的操作，另外的丙二醯胺衍生物由其在表3中所提及的各自的原料來合成。各實施例如表3中所示且包括實施例29-實施例62。表3:tableseeoriginaldocumentpage40tableseeoriginaldocumentpage41tableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage43tableseeoriginaldocumentpage44tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46tableseeoriginaldocumentpage47a)步驟l:N-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-甲基-2-苯基-N-『2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-丙醯胺酸乙酯將97.5mg(0，3mmol)(3，4-二甲氧基誦苯基)畫[2國(4-三氟甲基畫苯基)-乙基卜胺(中間體1)、101mg(0.45mmol)2-氯M^-2-苯基-丙酸乙酯(JournalofOrganicChemistry(1959)，24109-10)和121mg(1.2mmol)三乙胺在15mLDCM中的混合液在室溫下攪拌16小時。蒸發該混合液並經反相製備HPLC純化，用乙腈、水和甲酸梯度洗脫。將含有產物的級分蒸發，得到71.5mg(45%)標題化合物。MS(m/e):530.2(MH"。b)步驟2:將42mg(0.08mmol)N畫(3，4國二甲氧基-苯基)-2-甲基國2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙醯胺酸乙酯和NaOH/KOH水溶液在乙醇中的混合液加熱至80。C，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經MgS04乾燥並濃縮。加入DMF和在乙醇中的二甲胺(33%)，將該混合液在室溫下攪拌16小時並蒸發。將殘餘物經反相製備HPLC純化，用乙腈、水和甲酸梯度洗脫。將含有產物的級分蒸發，得到23.6mg(56。/。)標題化合物。MS(m/e):529.2(MH+)。實施例64N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基卜]\-(4-曱氧基-苯基)-2，N'，N，-三甲基-2-苯基畫丙二醯胺依據對N-(3，4-二曱氧基-苯基)-2，N'，N，-三甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-丙二醯胺(實施例63)的合成所述的類似的操作，由[2-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺(中間體2)、2-氯皿-2-苯基-丙酸乙酯(JournalofOrganicChemistry(1959)，24109-10),以及在急化後加入的二曱胺來製備標題化合物。MS(m/e):491.2(MH+)。權利要求1.式I化合物或其適於藥用的酸加成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物，其中Ar1和Ar2彼此獨立地是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基；R1/R2彼此獨立地是氫、低級烷基、被滷素取代的低級烷基、-(CH2)o-O-低級烷基、-(CH2)o-N-(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R所取代，或R1和R2可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以被R取代；R是滷素、低級烷基、被滷素取代的低級烷基、低級烷氧基或被滷素取代的低級烷氧基；R3是氫或低級烷基；n是0、1、2、3或4；o是1、2或3；p是0、1或2。2.依據權利要求1的式1-1化合物或其適於藥用的^ro成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物，formulaseeoriginaldocumentpage2其中:1^/112彼此獨立地是氫、低級烷基、被卣素取代的低皿基、-(CH2)。-0-低級烷基、-((:112)。-]^(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R所取代，或W和R"可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以被R取代；R是卣素、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、低級烷氧基或被離素取代的低級烷氧基；R"是氫或低級烷基；n是0、1、2、3或4;o是l、2或3;p是0、l或2。3.依據權利要求2的式1-2化合物或其適於藥用的^口成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物，其中Ri/RZ彼此獨立地是氫、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、-(CH2)。-0-低級烷基、-(12)。-^(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R所取代，或W和W可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以,皮R取代；R是卣素、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、低級烷氧基或被卣素取代的低級烷氧基；o是l、2或3;p是0、l或2。4.依據權利要求2的式1-1化合物，所述化合物為N-(4-氯-3-曱氧基-苯基)-N'，N'-二甲基-2-苯基-N-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺或]\-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-N'，N'-二甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二醯胺。5.依據權利要求3的式1-2化合物，其中R1或R2中一個是氫且另一個是低級烷基。6.依據權利要求5的式1-2化合物，所述化合物是7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-TV-甲基-2-苯基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二醯胺iV-丁基-7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-7VM2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二醯胺7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-A"-乙基-2-苯基-7V-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺或7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-A^丙基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基卜丙二醯胺。7.依據權利要求3的式1-2化合物，其中R1或R2中一個是氬且另一個是-(CH2)。-0-低級烷基。8.依據權利要求7的式1-2化合物，所述化合物是7V-(3，4-二曱氧基-苯基HVM2-曱氧基-乙基)-2-苯基-iV-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二醯胺。9.依據權利要求3的式1-2化合物，其中W或R2中一個是氬且另一個是被滷素取代的苯基。10.依據權利要求9的式I-2化合物，所述化合物是7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-^-(4-氟-苯基)-2-苯基-^-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-丙二醯胺。11.依據權利要求3的式1-2化合物，其中R1和R2都是氫。12.依據權利要求ll的式I-2化合物，所述化合物是AL(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-7V-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-丙二醯胺。13.依據權利要求3的式1-2化合物，其中F^是未被取代的或被取代的(CH2)p-芳基。14.依據權利要求13的式1-2化合物，所述化合物是7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-^-(4-甲基-千基)-2-苯基-iV-[2-(4-三氟甲基曙苯基)-乙基-丙二醯胺AL(3，4-二曱氧基-苯基)-TV-甲基-7V-苯乙基-2-苯基-7V-[2-(4-三氟曱基國苯基)-乙基]-丙二醯胺或7V誦千基-7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-M甲基-2-苯基-7V-[2-(4-三氟曱基國苯基)-乙基]畫丙二醯胺。15.依據權利要求3的式1-2化合物，其中R1或R2中一個是氫且另一個是未被取代的或被取代的(CH2)p-環烷基。16.依據權利要求15的式1-2化合物，所述化合物是iV-環丙基-7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基I-丙二醯胺或7V-環丙基甲基-7V-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-苯基-iV-[2-(4-三氟曱基-苯基)國乙基-丙二醯胺。17.依據權利要求3的式1-2化合物，其中R1或R2中一個是氫且另一個是被滷素取代的低級烷基。18.依據權利要求17的式1-2化合物，所述化合物是iV-(2，2-二氟-乙基)-7V-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-iV-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-丙二醯胺。19.依據權利要求3的式1-2化合物，其中R1或R2中一個是氫且另一個是未被取代的或被取代的(CH2)pi芳基。20.依據權利要求19的式1-2化合物，所述化合物是AL(3,4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-A^-吡啶-3-基-A42-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺或AL(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-7V-吡啶-3-基甲基-7V-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺。21.依據權利要求3的式1-2化合物，其中R1或R2中一個是氫且另一個是未被取代的或被取代的(CH2)p-雜環烷基。22.依據權利要求21的式I-2化合物，所述化合物是M(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-iV-(四氫-吡喃-4-基)-;V-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-丙二醯胺。23.依據權利要求1的式I化合物的製備方法，其包括在含水鹼性條件下使式VI化合物中的酯基團裂解，其中R'是低級烷基或千基，並在偶聯條件下用式NHWR2的胺將相應的酸轉化為式I的丙二醯胺，其中取代基如上文所述，且如果需要，則將得到的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。24.依據權利要求1的式I化合物，無論何時其通過如在權利要求23中所述的方法或通過等價的方法來製備。25.包含一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。26.用於治療以下病症的如權利要求25中所述的藥物，所述病症包括睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、不安腿症候群、精神疾病、神經疾病和神經變性疾病包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經(R)n—Ar2(R)n—A「2症、焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作病症、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩、運動失調如亨廷頓舞蹈病和圖雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關的成癮、發作性病症、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進食性紊亂包括食慾缺乏和食慾過剩、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經病性疼痛、與精神疾病、神經疾病和神經變性疾病有關的睡眠紊亂、神經病性疼痛、對疼痛敏感性增強或誇大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群I和II、關節炎疼痛、腦卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化療後疼痛或腸易激症候群。27.如權利要求26中所述的用於治療睡眠紊亂的藥物，其中所述睡眠紊亂是睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群以及與神經精神病有關的睡眠紊亂。28.依據權利要求1的式I化合物在製備用於治療以下病症的藥物中的應用，所述病症包括睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、不安腿症候群、精神疾病、神經疾病和神經變性疾病包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經症、焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作病症、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩、運動失調如亨廷頓舞蹈病和圖雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關的成癮、發作性病症、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進食性紊亂包括食慾缺乏和食慾過剩、哞喘、偏頭痛、疼痛、神經病性疼痛、與精神疾病、神經疾病和神經變性疾病有關的睡眠紊亂、神經病性疼痛、對疼痛敏感性增強或誇大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、複雜區域疼痛症候群I和II、關節炎疼痛、腦卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化療後疼痛或腸易激症候群。29.依據權利要求式28的式I化合物的應用，其中睡眠紊亂是睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂或與神經疾病有關的睡眠紊亂，30.如前述的砵k發明。全文摘要本發明涉及式I化合物，其中Ar1和Ar2彼此獨立地是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基；R1/R2彼此獨立地是氫、低級烷基、被滷素取代的低級烷基、-(CH2)o-O-低級烷基、-(CH2)o-N-(低級烷基)2、(CH2)p-環烷基、(CH2)p-雜環烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環可以被R所取代，或者R1和R2可以與它們所連接的N原子一起形成雜環，其任選地具有選自N、O或S的另外的環雜原子，所述環可以被R取代；R是滷素、低級烷基、被滷素取代的低級烷基、低級烷氧基或被滷素取代的低級烷氧基；R3是氫或低級烷基；n是0、1、2、3或4；o是1、2或3；p是0、1或2；或者涉及其適於藥用的酸加成鹽、光學純的對映異構體、外消旋物或非對映體混合物。已發現式I化合物是食慾肽受體拮抗劑且相關的化合物可以用於治療涉及食慾肽通路的病症，如睡眠紊亂。文檔編號C07C233/08GK101636378SQ200880008538公開日2010年1月27日申請日期2008年3月5日優先權日2007年3月15日發明者E·皮那德,H·柯納斯特,L·戈比,M·內特科文,M·羅格斯-艾溫斯,O·羅切,P·馬勒布申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司