氨磷汀凍幹製劑及其製備方法
2023-06-13 07:40:26
專利名稱：氨磷汀凍幹製劑及其製備方法
技術領域：
本發明是屬於藥物製劑領域，具體地說，涉及一種氨磷汀凍幹製劑及其製備方法。
背景技術：
氨磷汀是烷基硫代磷酸酯類化合物(硫代磷酸二氫S-2-(3-氨丙氨基)乙脂)，它是一種廣譜的選擇性細胞保護劑，主要作用是保護造血幹細胞，對紅白細胞、血小板均有明顯保護作用，並能減輕放、化療對肝腎、心臟、神經系統的毒副作用。主要適應於腫瘤放療或細胞毒性化療的輔助治療，另一方面氨磷汀與放射治療或細胞毒性抗腫瘤藥物合用，可增強病人對抗腫瘤治療的耐受性，有利於加大治療劑量及縮短治療停頓時間，從而提高治療效果。
氨磷汀的水溶液或在失水狀態下不穩定，傳統的通過低壓凍幹法生產的非晶形式的凍幹製劑是熱不穩定的，而非凍幹劑型無論採用結晶還是研磨法生產，均難以保證氨磷汀的顆粒尺寸，造成精確劑量包裝的困難。中國專利93117436.8公開了冷凍結晶含氨磷汀的C1～C5醇和水的溶液、真空乾燥的方法來製備穩定的結晶氨磷汀組合物。該方法雖然公開的使用含C1～C5醇和水的溶液為溶劑，冷凍及乾燥的溫度範圍很寬，但實施例中只有乙醇作為溶劑的實施例。雖然前述專利公開了一種製備穩定結晶氨磷汀的方法，由於氨磷汀的市場尋求量很大，人們仍需要出現更多更好的製備方法來製備出穩定的氨磷汀製劑。
發明內容
為了克服已有技術的不足，本發明的目的在於提供一種氨磷汀的藥物製劑，其性能穩定，易於運輸和貯存。
本發明的另一個目的在於提供一種製備上述藥物製劑的方法，該方法簡便易行，有利於大規模生產。
本發明人為了尋找性能穩定、方便運輸儲存的合適的製劑，並解決製備過程中藥物的穩定性問題，做了大量深入的研究探索，發現通過使用結晶溶劑和賦形劑，採用冷凍乾燥工藝等措施來製備凍幹製劑，可有效地解決製劑的穩定性及運輸儲存等問題。
本發明提供一種氨磷汀凍幹製劑，其由含有氨磷汀、丙酮、和藥學上可接受的賦形劑的溶液，經冷凍乾燥後製得。
所述氨磷汀為按照本領域常規或已知的方法制出的氨磷汀、或其水合物。
所述的藥學上可接受的賦形劑是通常用於製備凍幹製劑，取填充支架作用，使乾燥的藥物能保持一定的體積的物質，例如甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖或其他藥學上可接受的賦形劑或它們的混合物，優選甘露醇。
所述溶液中可以含有氨磷汀的量為每ml所述溶液含50～300mg氨磷汀，優選125～250mg。所述賦形劑的用量是通常製備凍幹製劑所用的常規用量，也可以是每毫升所述溶液用5～300毫克，優選50～150毫克的賦形劑。所述的丙酮的用量可以是每毫升所述溶液含3～30％(體積百分比)，優選8～15％(體積百分比)。所述水的用量可以是所述溶液含70～97％(體積百分比)，優選85～92％(體積百分比)。
本發明的氨磷汀藥物製劑中還可進一步的包括穩定劑、鎮痛劑、和緩衝劑等常規藥學上可接受的輔劑中的一種或一種以上的物質。
本發明提供的一種氨磷汀凍幹製劑，可由含有(1)氨磷汀、(2)丙酮及(3)甘露醇的溶液，經冷凍乾燥後製得；所述溶液中每毫升製劑含50～300毫克氨磷汀，優選50～150毫克；所述的丙酮用量為是每毫升溶液含3～30％(體積百分比)，優選8～15％(體積百分比)；所述甘露醇的用量是每毫升所述溶液用5～300毫克，優選50～150毫克。
本發明的氨磷汀凍幹製劑中含有結晶氨磷汀，其可含1摩爾至3摩爾結晶水，優選含有3摩爾結晶水，即氨磷汀的三水合物。
本發明提供一種製備氨磷汀藥物凍幹製劑的方法，包括(1)製備含氨磷汀的溶液配製含有氨磷汀和藥學上可接受的賦形劑的丙酮和水的溶液；(2)預凍將第(1)步所得溶液在-35℃以下溫度下進行預凍；(3)升華乾燥將第(2)步所得物的進行升華乾燥；及(4)再乾燥在-20℃～15℃溫度下再乾燥第(3)步所得物。
所述的第(1)步驟中，可以在所得溶液中加入常規藥學上可接受的輔劑，例如穩定劑、鎮痛劑、和/或緩衝劑等。
在所述第(2)步的預凍步驟前，第(1)步所得的所述溶液可以按照常規方法除去雜質、除去熱原、脫色、過濾除菌。
所述第(2)至(4)步的可以是常規的或已知的預凍、升華乾燥、再乾燥工藝步驟。可以採用本領域常規的或已知的設備在無菌條件下進行。
本發明提供一種製備氨磷汀藥物凍幹製劑的方法，可包括以下步驟(1)配製含有氨磷汀和藥學上可接受的賦形劑的丙酮和水的溶液；(2)第(1)步驟所得溶液用活性炭脫色，除去熱原，過濾除菌；(3)預凍將第(2)步所得溶液進行預凍，所得溶液溫度降至-35℃以下時，停止製冷，開始升溫，溫度達到-5℃～5℃時，停止升溫，保持2～10小時，然後對其進行冷凍，溫度降至-35℃以下；
(4)升華乾燥將第(3)步所得物的凍幹箱內真空度升至20Pa以下，緩緩加熱，使藥品溫度從-35℃以下緩緩升至-20℃，進行升華乾燥；(5)再乾燥將第(4)步所得物保持溫度為-20℃～15℃至所得製劑乾燥。
所述第(2)步驟中，所述活性炭用量可以是0.05％～5％，優選0.1％～2％。加入活性炭後，可在25℃～30℃下攪拌10～30分鐘，過濾脫炭。所述過濾除菌可以用0.22μm微孔濾膜過濾。
所述第(4)步升華乾燥步驟優選在溫度達-40℃時，將凍幹箱內真空度升至20Pa以下，緩緩加熱，使藥品溫度從-35℃緩緩升至-20℃，進行升華乾燥25～30小時。
所述第(5)步的再乾燥步驟中在凍幹箱內控制板層溫度在-20℃～15℃，保持10～15小時。如希望得到的是三個結晶水的產物，優選在-5℃～5℃下保持10～15小時。
在製備本發明製劑的過程中應避免諸如鐵等金屬離子的接觸，其有可能影響製劑的顏色，並使藥物含量下降。
本發明的凍乾粉製劑在使用之前，可以把凍幹製劑溶解於注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常規的注射液，如用於靜脈輸注的等滲水性介質，例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液。根據治療過程和病人的狀況，使用本發明的凍乾粉製劑的用量一般每次以使用量在大約250～750mg為宜。
本發明凍幹製劑性能穩定，在使用時溶解迅速充分，使用方便。本發明製劑只需要密閉保存即可，這為製劑的運輸和儲存提供了便利。並且本發明製備方法簡便易行，有利於大規模生產，並且使用本發明的方法同樣濃度的氨磷汀的析晶情況比在已有技術的含乙醇的水溶液中要好。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的等同替換，或相應的改進，仍屬於本發明的保護範圍之內。
實施例1取250.0g市售氨磷汀(三水合物)，加入1150ml注射用水，攪拌使完全溶解。攪拌下慢慢向溶液中滴加200.0ml的丙酮，此時溶液為澄清液，加注射用水至2000.0ml。攪拌下加入0.1％的針用活性炭，25℃保持30分鐘，脫炭濾過，續濾液通過0.22μm微孔濾膜過濾至澄明。灌裝於無菌處理的西林瓶中，每瓶2.0ml，置冷凍乾燥機內按照實施例7的方法冷凍乾燥，無菌密封，即得本發明的製劑A。
實施例2按照實施例1的方法製備本發明製劑B，只是在含氨磷汀的溶液中還加入了100.0g甘露醇(山東潔晶集團)，按照實施例7的方法冷凍乾燥。
實施例3-5按照實施例2的方法製備本發明製劑C、D、E，只是每毫升溶液分別含氨磷汀60mg、150mg、280mg，丙酮0.075ml、0.1ml、0.15ml，以及不含賦形劑、含乳糖100mg、含甘氨酸180mg，並分別按照0.06％、0.5％、2.5％(g/ml)的用量加入活性炭，分別在20、25、30℃下攪拌30、20、10分鐘，脫炭過濾，按照實施例7的方法冷凍乾燥。
實施例6取適量氨磷汀、加入適量注射用水(總量的65％)，攪拌使其完全溶解，攪拌下慢慢滴入丙酮，溶液為澄清液，加入乳糖(進口)，得到每毫升含氨磷汀200mg、丙酮0.1毫升及乳糖100mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下攪拌30分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍乾燥機內冷凍乾燥分別約50小時後，無菌密封，即得本發明的氨磷汀凍乾粉製劑F。
實施例7將實施例1至5所得溶液按照以下方法冷凍乾燥，製備本發明的氨磷汀凍乾粉製劑預凍將將實施例1至5所得溶液放入凍幹箱內的隔板上進行預凍，待製品溫度由室溫降至-35℃以下時，停止製冷，開始升溫，當其溫度達到-5℃時，停止升溫，在該溫度下保持8、7、3、5、10小時，然後再進行冷凍，將溫度降至-35℃以下。
升華乾燥開啟冷凝器達-40℃時，開真空泵(真空度達20Pa以下)通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，使溫度從-35℃緩緩升至-20℃。進行升華乾燥26、28、30、30、25小時。
再乾燥將板溫分別控制在-15℃、-10℃、-20℃、0℃、10℃，保持10、12、13、15、12小時。
實施例8對實施例1製備的本發明製劑的不同再乾燥條件，進行實驗，結果表明不同的條件會導致不同結晶水的本發明製劑。實驗結果見下表
表1不同凍幹條件對產品的影響
實驗表明，為得到含三個結晶水的水合物，再乾燥階段的溫度範圍為-20℃～15℃，優選-5～5℃最佳。
實施例9對實施例1-6製得的本發明製劑的溶解性能進行考察。本發明製劑A、B、C、D、E、F在加入注射用水後，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
實施例10穩定性實驗將本發明製劑A、B、C置於室溫25℃、60％RH的條件下，分別於3、6、9、12月取樣，考察外觀、pH值、乾燥失重、溶液澄清度與顏色、有關物質和含量的變化等穩定性能，試驗結果見下表。
表2本發明製劑穩定性的試驗
本發明製劑在室溫留樣12個月，其外觀、pH值、乾燥失重、溶液澄清度與顏色、有關物質、含量的測定結果均未發生變化。
上述實驗結果表明本發明製劑很穩定。
權利要求
1.一種氨磷汀凍幹製劑，由含有氨磷汀、藥學上可接受的賦形劑、和丙酮的溶液，經冷凍乾燥後製得；所述製劑中含有結晶氨磷汀。
2.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於所述賦形劑是甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖或其他藥學上可接受的賦形劑或它們的混合物；所述溶液是水溶液；所述溶液中含有氨磷汀50～300mg/ml，所述賦形劑5～300mg/ml，所述的丙酮的用量每毫升所述溶液含3～30％(體積百分比)，所述水的用量可以是所述溶液含70～97％(體積百分比)；所述製劑中所述結晶氨磷汀含1摩爾至3摩爾結晶水。
3.根據權利要求2所述的製劑，其特徵在於所述溶液中含有氨磷汀125～250mg/ml，所述賦形劑50～150mg/ml，所述丙酮8～15％(體積百分比)，所述水85～92％(體積百分比)。
4.根據權利要求1至3中任何一種所述的製劑，其特徵在於所述賦形劑為甘露醇。
5.根據權利要求2或3所述的製劑，其特徵在於所述的冷凍乾燥是按照包括以下步驟的方法進行的(1)配製含有氨磷汀和藥學上可接受的賦形劑的丙酮和水的溶液；(2)預凍將第(1)步所得溶液在-35℃以下溫度下進行預凍；(3)升華乾燥將第(2)步所得物的進行升華乾燥；及(4)再乾燥在-20℃～15℃溫度下再乾燥第(3)步所得物。
6.根據權利要求5所述的製劑，其特徵在於所述第(2)步驟中當第(1)步所得溶液溫度降至-35℃以下時，停止製冷，開始升溫，溫度達到-5℃～5℃時，停止升溫，保持2～10小時，然後對其進行冷凍，溫度降至-35℃以下；所述第(3)步升華乾燥步驟在溫度達-40℃～-35℃時，將凍幹箱內真空度升至20Pa以下，緩緩加熱，使藥品溫度緩緩升至-20℃，進行升華乾燥25～30小時；所述第(4)步的再乾燥步驟中在凍幹箱內控制板層溫度在-20℃～15℃，保持10～15小時。
7.一種製備氨磷汀藥物凍幹製劑的方法，包括(1)配製含有氨磷汀和藥學上可接受的賦形劑的丙酮和水的溶液；(2)預凍將第(1)步所得溶液在-35℃以下溫度下進行預凍；(3)升華乾燥將第(2)步所得物的進行升華乾燥；及(4)再乾燥在-20℃～15℃溫度下再乾燥第(3)步所得物。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述第(2)步驟中當第(1)步所得溶液溫度降至-35℃以下時，停止製冷，開始升溫，溫度達到-5℃～5℃時，停止升溫，保持2～10小時，然後對其進行冷凍，溫度降至-35℃以下；所述第(3)步升華乾燥步驟在溫度達-40℃～-35℃時，將凍幹箱內真空度升至20Pa以下，緩緩加熱，使藥品溫度緩緩升至-20℃，進行升華乾燥25～30小時；所述第(4)步的再乾燥步驟中在凍幹箱內控制板層溫度在-20℃～15℃，保持10～15小時。
9.一種製備氨磷汀藥物凍幹製劑的方法，包括以下步驟(1)配製含有氨磷汀和藥學上可接受的賦形劑的丙酮和水的溶液；(2)第(1)步驟所得溶液用活性炭脫色，除去熱原，過濾除菌；(3)預凍將第(2)步所得溶液進行預凍，所得溶液溫度降至-35℃以下時，停止製冷，開始升溫，溫度達到-5℃～5℃時，停止升溫，保持2～10小時，然後對其進行冷凍，溫度降至-35℃以下；(4)升華乾燥將第(3)步所得物周圍的真空度升至20Pa以下，緩緩加熱，使藥品溫度從-35℃以下緩緩升至-20℃，進行升華乾燥；(5)再乾燥將第(4)步所得物保持溫度為-20℃～15℃至所得製劑乾燥。
10.根據權利要求8或9所述的方法，其特徵在於所述再乾燥步驟在-5℃～5℃下保持10～15小時。
全文摘要
本發明公開一種氨磷汀的藥物製劑及其製備方法。本發明的氨磷汀凍幹製劑，由含有氨磷汀、丙酮、和藥學上可接受的賦形劑的溶液，經預凍、升華乾燥、再乾燥等步驟製得。本發明製劑含有結晶氨磷汀，其可含1摩爾至3摩爾結晶水，優選含有3摩爾結晶水。本發明的製劑性能穩定，易於運輸和貯存，方法簡便易行，有利於大規模生產。
文檔編號A61K31/661GK1695626SQ20041003776
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月12日 優先權日2004年5月12日
發明者吳良信, 邵梅 申請人:天津市資福醫藥科技開發有限公司