固體複合藥物劑型的生產的製作方法
2023-06-13 13:42:11 2
專利名稱：固體複合藥物劑型的生產的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於生產固體複合藥物劑型的方法以及由此獲得的複合藥物劑型，所述的藥物劑型具有至少兩相併以至少一種藥理學上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分為主。
用於生產固體藥物劑型(特別是片劑)的傳統方法是間斷進行的且包括多個步驟。其中一般使用的原料包括藥物顆粒。顆粒和固體藥物劑型的生產費時且昂貴。當為在一種藥物劑型中包含不同的活性組分或為實現不同的釋放特性而生產複合產品時，這種情況特別突出。
目前已公知用於生產固體藥物劑型的很簡單的連續方法，且該方法要求擠壓一種含有活性組分的聚合粘合劑的不含溶劑的熔化物，並將這種壓出物形成所要求的藥物劑型(例如在一種帶有模塑輥的壓延機中)，參見EP-A-240904，EP-A-240906，EP-A-337256和EP-A-358105。然而，這種方法不可能在一種藥物劑型中複合兩種相互不能共存的活性組分或實現不同釋放的特性。
DE-A-4446468.4描述了使用一種帶有模塑輥的壓延機生產由含活性組分的聚合物熔化物包衣的片劑，其中將兩層包衣材料間含有活性組分的聚合物熔化物摻入模塑輥。這種方法確實能使在層中提供另一種活性組分並提供例如包腸溶衣的片劑成為可能。然而，對層中活性組分的性質和量的範圍的限定很窄，使得用這種方式生產的片劑不能廣泛適用。
DE 19539361.9(不是在先公開)描述了至少兩種聚合物熔化物(其中至少一種含有活性組分)的共同擠壓，根據共同擠壓的壓出板的不同而得到由至少兩種連續層或至少兩種同軸層(心層/殼層)組成的片劑。
本發明的一個目的是提供一種用於生產固體複合藥物劑型的方法，該方法是簡單而普遍適用的並使得生產各種這類複合藥物劑型成為可能。
我們已經發現當將至少一種固體產品混入穩定的塑性組合物時，在由聚合粘合劑熔化物模塑藥物劑型過程中可以實現這一目的，該熔化物和/或產品含有至少一種活性組分。
本發明由此涉及一種用於生產固體複合藥物劑型的方法，所述的固體複合藥物劑型具有至少兩相併以至少一種藥理學上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分為主，該方法包括將聚合粘合劑(粘合劑A)的熔化物與或不與至少一種活性組分進行模塑，並在模塑步驟過程中將至少一種固體產品摻入穩定的塑性組合物，該固體產品可以含有至少一種活性組分。
為了生產這種熔化物，必須將組分(即至少一種藥理學上可接受的聚合粘合劑(粘合劑A))與或不與至少一種藥物活性組分和與或不與常規的添加劑進行混合，且為了將它們熔成塑性混合物，上述步驟優選在沒有溶劑的條件下進行。可以將這種方法的步驟按一種公知的方式、例如如EP-A-240904，EP-A-337256和EP-A-358105所述來進行。將這些公開文本的內容引入本文作為參考。
可以將成分首先混合，然後熔化並勻化。然而，已經證明優選(特別是在使用敏感的活性組分時)首先熔化聚合粘合劑且其中適於將它與常規的藥物添加劑混合，其中適於交替操作諸如攪拌容器，攪拌器，固體混合器等這樣的設備，然後在劇烈混合器中將它們在塑性相內的敏感活性組分中混合(勻化)很少的保留時間。活性組分可以以固體形式或作為溶液或分散體使用。
熔化和混合是在通常用於這些目的的設備中進行的。特別合適的是擠壓機或帶有攪拌器的可加熱容器，例如捏合機(諸如下述的類型)。
可以使用的混合設備也是在混合塑料技術中使用的。例如，合適類型的設備如「Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen」，H.Pahl，VDI-Verlag，1986中所述。特別合適的混合設備包括擠壓機和動態和靜態混合器，和攪拌容器，帶有模板裝置的單軸攪拌器，特別是漿糊混合器，多軸攪拌器，特別是PDSM混合器，固體混合器和(優選)混合器/捏合機反應器(例如由List提供的ORP，CRP，AP，DTB或由Krauss-Maffei提供的Reactotherm或由Buss提供的Ko-kneter)，槽混合器和密閉式混合器或轉子/定子系統(例如由IKA提供的Dispax)。
在有敏感性活性組分的情況下，優選首先將聚合粘合劑在擠壓機中熔化，然後將活性組分在混合器/捏合機反應器中混合。另一方面，由於敏感性活性組分較少，所以可以將轉子/定子系統用於劇烈分散活性組分。
按照一種常規的方式向混合設備連續或間斷地裝料，這取決於設備自身的設計。將粉狀成分按自由進料、例如通過進料器的方式摻入。可以將塑性組合物直接從擠壓機中或通過一種齒輪泵裝入，如果粘度和壓力高，這種設備是特別有利的。可以用一種合適的泵裝置來計量液體介質。
通過將粘合劑與或不與活性組分和與或不與添加劑混合和熔化而得到的混合物在糊狀至粘狀(塑性)間變化並由此是可擠壓的。粘合劑應優選在藥理介質中是可溶的或可膨脹的。合適的粘合劑實例是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基酯的共聚物，特別是乙烯基乙酸酯，乙烯基乙酸酯與巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚(丙烯酸羥烷基酯)，聚(異丁烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酸酯和聚異丁烯酸酯(丙烯酸乳狀液類)，異丁烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，纖維素酯，纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素，特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，和甘露聚糖，特別是半乳甘露聚糖。聚合物的K值(根據H.Fikentscher，Cellulose-Chemie 13(1932)58-64和71-74)範圍在10-100，優選12-70，特別優選12-35，且對於PVP來說，小於17，特別優選20-35。
也能夠使用生物降解的聚合物，諸如多羥基鏈烷酸酯，例如多羥基丁酸，聚乳酸，聚胺基酸，例如聚賴氨酸，聚天冬醯胺，聚二噁烷和多肽。
優選的聚合粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基酯的共聚物，聚(丙烯酸羥烷基酯)，聚(異丁烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酸酯，聚異丁烯酸酯，烷基纖維素和羥烷基纖維素。
在50-180℃的範圍內，聚合粘合劑必須在所有成分的完整混合物中軟化或熔化，優選60-130℃。由此，該混合物的玻璃化轉變溫度必須低於180℃，優選低於130℃。如果必要，用常規的藥理學上可接受的增塑輔助劑可以將其降低。增塑劑的量不超過粘合劑和增塑劑總重量的30％，以便生產表現出無冷流的可穩定儲存的藥物劑型。然而，該混合物優選不含有增塑劑。
這類增塑劑的實例是長鏈的醇類，乙二醇，丙二醇，甘油，三羥甲基丙烷，三甘醇，丁二醇，戊醇類，諸如季戊四醇，己醇類，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙二/丙二醇，矽氧烷類，芳香羧酸酯類(例如鄰苯二甲酸二烴酯，苯三酸酯，苯甲酸酯，對苯二酸酯)或脂肪二羧酸酯類(例如己二酸二烴酯，癸二酸酯，壬二酸酯，檸檬酸和酒石酸酯)，脂肪酸酯類，諸如甘油一、二或三乙酸酯或二乙基硫代琥珀酸鈉。增塑劑的濃度一般佔混合物總重量的0.5-15％，優選0.5-5％。
常規的藥物輔助劑(總量可達聚合物重量的100％)是例如補充劑或填充劑，諸如矽酸鹽類或硅藻土；氧化鎂，氧化鋁，二氧化鈦，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，滑石，蔗糖，乳糖，穀類或玉米澱粉，馬鈴薯粉，聚乙烯醇，它們的濃度特別為混合物總重量的0.02-50％，優選0.20-20％；潤滑劑和防粘劑諸如硬脂酸鎂，硬脂酸鋁和硬脂酸鈣，滑石和矽氧烷，以及動物或植物油脂，特別是氫化的形式和室溫下是固體的物質。這些油脂優選具有大於或等於50℃的熔點。優選的是C12，C14，C16，和C18脂肪酸的甘油三酯。也能夠使用諸如巴西棕櫚蠟這樣的蠟。這些油脂和蠟可以有利地單獨或與單和/或二脂醯甘油脂或磷脂、特別是卵磷脂混合。單和二脂醯甘油脂優選來源於上述類型的脂肪酸。潤滑劑和隔離劑的總量優選為每層組合物總重量的0.1-5％；流動調節劑，例如一種高度分散的矽膠，它的量為混合物總重量的0.1-5％；染料，諸如偶氮染料，有機或無機色素或天然來源的染料，優選的是無機色素，其濃度為混合物總重量的0.001-10％，優選0.5-3％；穩定劑，諸如抗氧化劑，抗光劑，氫過氧化物粉碎劑，自由基清除劑，抗微生物浸蝕的穩定劑。
也能夠加入潤溼劑，防腐劑，崩解劑，吸附劑，脫模劑和推進劑(參看，例如H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart 1978)。
用於本發明目的的輔助劑也指生產含有藥物活性組分的固體溶液的物質。這些輔助劑的實例是季戊四醇和四乙酸季戊四醇酯，聚合物，諸如聚氧化乙烯和聚環氧丙烷以及它們的嵌段共聚物(泊洛沙姆)，磷脂，諸如卵磷脂，乙烯吡咯烷酮的高和嵌段共聚物，表面活性劑，諸如硬脂酸-40-聚氧乙烯酯，和檸檬和琥珀酸，膽汁酸，甾醇以及如(例如)由J.L.Ford在Pharm.ActaHelv.61(1986)69-88中所述的其它物質。
還將藥物輔助劑看作是添加用來控制活性組分溶解性的鹼和酸(參見，例如K.Thoma等，Pharm.Ind.51(1989)98-101)。
對於輔助劑的適應性來說，唯一的先決條件是足夠的熱穩定性。
按照一種常規的方式同樣進行塑性混合物的擠壓。擠壓優選藉助於一種帶有兩個模塑輥的壓延機進行，其中的模塑輥與表面沿線接觸並反向旋轉。模塑輥在其表面上具有符合所需藥物劑型一半形狀的凹槽。通過將一個輥上的一個凹槽中的片劑組合物與另一個輥上的反向凹槽中的片劑組合物壓合而在兩個輥的接觸面中形成藥物劑型。
凹槽和由此產生的藥物劑型的形狀基本上可以根據要求來選擇。特別有利的凹槽具有伸長和橢圓的部分，以便得到長橢圓形的片劑或透鏡狀的片劑。還能夠使一個模塑輥上的凹槽與另一個模塑輥上的凹槽不同。此外，可以為帶有凹槽的一個模塑輥裝配一種光澤輥。此外，已經有利地證明了在某些情況下用脫模劑覆蓋凹槽以便促進藥物劑型與模塑輥分離。合適的脫模劑實例是矽氧烷樹脂，硬脂酸，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂，石蠟，鯨蠟醇或卵磷脂。
模塑輥可以是可加熱或可冷卻的，且優選至少將模塑輥冷卻，該模塑輥凹槽中摻入了含有活性組分的粘合劑(B)的熔化物(參見下文)。
按照常規方式將熔化物裝入模塑輥，而優選以壓制好的股或壓制好的條。
在擠壓過程中，將可以含有至少一種活性組分的至少一種固體產品混入穩定的塑性組合物中。如果聚合粘合劑的熔化物含有活性組分，那麼它可以是相同或不同的活性組分。這導致(冷卻後)固體複合藥物劑型由至少兩相組成，第一相包括帶有或不帶有至少一種藥物活性組分和帶有或不帶有藥物添加劑的聚合粘合劑(A)。可以將由固體產品形成的第二相按照部分其部分表面遺留可見物的方式摻入第一相(即藥物劑型不具有心/殼結構)。然而，還可以將它完全混入第一相。
合適的固體產品是任意的固體藥物劑型，條件是它不能均勻地與第一相「熔合」但能夠形成其自身相。合適的固體產品實例是片劑，含活性組分、固化的活性組分熔化物、藥丸、顆粒或活性組分結晶的藥理學上可接受聚合粘合劑(B)的固化熔化物，它們均在常規的載體中含有活性組分，所述的載體諸如烷基纖維素，例如甲基或乙基纖維素，羥烷基纖維素，例如羥乙基或羥丙基纖維素，澱粉，乳酸，糖，諸如乳糖，山梨醇，異麥芽糖(isomalt)，磷酸氫鈣等。可以將固體產品不進行包衣或按照常規的方式進行包衣，例如，使用下文所述的薄膜包衣材料。
將常規的片劑或薄膜包衣的片劑優選用作固體產品。
特別優選的情況是使含有活性組分的聚合粘合劑(B)熔化物或活性組分熔化物在模塑輥的凹槽中固化。對於這一目的來說，將熔化物按照所需的量摻入並以低粘度的形式混入至少一個模塑輥的凹槽中。例如通過向模塑輥上吹冷卻的氣體或通過將它冷卻而使熔化物在那裡固化。然後，在擠壓過程中，將部分固化的熔化物混入含有活性組分的聚合粘合劑(A)的穩定塑性熔化物中。
用於本發明目的的藥物活性組分指的是具有藥物作用和最小副作用的所有物質，只要它們在操作條件下進行的是可以忽略的分解。每劑量單位活性組分的量和濃度可以在很寬的範圍內變化，這取決於釋放的活性和速率。唯一的條件是它們有能力達到所需的效果。因此，活性組分的濃度可以是0.001-95，優選20-80，特別優選30-70，均按重量百分比計。也能使用活性組分的複合物。用於本發明目的的活性組分還可以是維生素和礦物，以及作物治療劑和殺蟲劑。維生素包括A族，B族的維生素，指的不僅是B1，B2，B6和B12以及煙酸和煙醯胺，而且是具有維生素B特性的化合物，諸如腺嘌呤，膽鹼，泛酸，生物素，腺苷酸，葉酸，乳清酸，潘氨酸，肉鹼，對氨基苯甲酸，肌醇和硫辛酸；和維生素C，D族，E族，F族，H族，I和J族，K族和P族的維生素。用於本發明目的的活性組分還包括治療肽和疫苗。
根據本發明，這種方法適用於例如加工下列活性組分及其藥理學上的活性鹽醋丁洛爾，乙醯半胱氨酸，乙醯水楊酸，阿昔洛韋，阿普唑侖，阿法骨化醇，尿囊素，別嘌醇，氨溴索，阿米卡星，阿米洛利，甘氨酸，胺碘酮，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨苄西林，抗壞血酸，阿司帕坦，阿司咪唑，阿替洛爾，倍氯米松，苄絲肼，鹽酸苯扎銨(benzalkonium hydrochloride)，苯佐卡因，苯甲酸，倍他米松，苯扎貝特，生物素，比哌立登，比索洛爾，溴西泮，溴己新，溴隱亭，布地奈德，丁苯羥酸，丁咯地爾，丁螺環酮，咖啡因，樟腦，卡託普利，卡馬西平，卡比多巴，卡鉑，頭孢克洛(cefachlor)，頭孢氨苄，頭孢羥氨苄，頭孢唑林，頭孢克肟，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢呋辛(cefuroxim)，司來吉蘭，氯黴素，氯己定，氯非尼拉敏，氯噻酮，膽鹼，環孢菌素，西司他丁，甲氰咪胍(cimetidine)，環丙氟哌酸，西沙必利，順鉑，克紅黴素，克拉維酸，氯米帕明，氯硝西泮，可樂定，克黴唑，可待因，考來烯胺，色甘酸，維生素B12，環丙孕酮，去氧孕烯，地塞米松，右泛醇，右美沙芬，右丙氧芬(dextropropoxiphen)，地西泮，雙氯芬酸，地高辛，雙氫可待因，雙氫麥角胺，二氫麥角鹼，地爾硫，苯海拉明，雙嘧達莫，安乃近，丙吡胺，多潘立酮，多巴胺，多西環素，依那普利，麻黃鹼，腎上腺素，維生素D2，麥角胺，紅黴素，雌二醇，炔雌醇，依託泊甙，藍桉樹，法莫替丁，非洛地平，非諾貝特，非諾特羅，芬太尼，黃素單核苷酸(flavinemononucleotide)，氟康唑，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，呋塞米，加洛帕米，吉非貝齊，慶大黴素，銀杏，格列本脲，格列吡嗪，氯氮平，光果甘草，灰黃黴素，俞創甘油醚，氟哌啶醇，肝素，玻璃糖醛酸，氫氯噻嗪，氫可酮，氫化可的松，氫嗎啡酮，異丙託氫氧化銨(ipratropium hydroxide)，布洛芬，亞胺培南，吲哚美辛，碘海醇，碘帕醇，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，異維A酸，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮洛酸，拉貝洛爾，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左谷醯胺，左炔諾孕酮，左甲狀腺素，利多卡因，脂肪酶，米帕明，賴諾普利，洛哌丁胺，蘿拉西泮，洛伐他汀，甲羥孕酮，薄荷腦，甲氨喋呤，甲基多巴，甲潑尼龍，甲氧氯普胺，美託洛爾，咪康唑，咪達唑侖，米諾環素，米諾地爾，米索前列醇，嗎啡，多種維生素混合物和複合物以及天然鹽，N-甲麻黃鹼，萘呋胺，萘普生，新黴素，尼卡地平，尼麥角林，煙醯胺，菸鹼，煙酸，硝苯地平，尼莫地平，硝西泮，尼群地平，尼唑替丁，炔諾酮，諾氟沙星，炔諾孕酮，去甲替林，制黴菌素，氧氟沙星，奧美拉唑，奧丹亞龍，胰酶，泛醇，泛酸，對乙醯氨基酚，青黴素，青黴素類，苯巴比妥，己酮可可鹼，青黴素V，苯福林，苯丙醇胺，苯妥英，吡羅昔康，多粘菌素B，聚維酮碘，普伐他泮，普拉西泮，哌唑嗪，潑尼松龍，潑尼松，溴隱亭，普羅帕酮，普萘洛爾，丙羥茶鹼，偽麻黃鹼，維生素B6，奎尼丁，雷米普利，雷尼替丁，利血平，維生素A，維生素B2，利福平，蘆丁，糖精，沙丁胺醇，沙卡託寧，水楊酸，西伐司丁，生長激素，索他洛爾，螺內酯，硫糖鋁，舒巴坦，硫胺噁唑，柳氮磺胺吡啶，舒必利，他莫西芬，替加氟，替普瑞酮，特拉唑嗪，特布他林，特非那定，四環素，茶鹼，維生素B1，噻氯匹定，噻嗎洛爾，氨甲環酸，維A酸，曲安奈德，氨苯喋啶，甲氧苄啶，曲克蘆丁，尿嘧啶，丙戊酸，萬古黴素，維拉帕米，維生素E，亞葉酸，齊多夫定。
優選的活性組分是布洛芬(如外消旋物，對映體或濃縮對映體)，酮洛芬，氟比洛芬，乙醯水楊酸，維拉帕米，對乙醯氨基酚，硝苯地平，卡託普利，奧美拉唑，雷尼替丁，曲馬朵，環孢菌素，群多普利和治療肽。
在特殊情況下可以形成固體溶液。名詞「固體溶液」對本領域技術人員來說是公知的，例如來自本文開始引用的文獻。在聚合物內的藥物活性組分的固體溶液中，活性組分以分子分散體的形式存在於聚合物中。
具有至少兩相併可以通過本發明方法製備的固體複合藥物劑型是(特別是)片劑，優選長橢圓形片，包衣片，錠劑和顆粒。最終也可以按照一種常規的方式用控制活性組分釋放或掩蔽味道的薄膜衣為所得的藥物劑型包衣。用於這類包衣材料的合適材料是聚丙烯醯胺，諸如丙烯酸乳狀液類，纖維素酯，諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，和纖維素醚，諸如乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
根據本發明，這種方法使得生產複合藥物劑型成為可能，所述的複合藥物劑型可以在特別是粘合劑(A)的固化熔化物或固體產品或兩者中含有一種或多種活性組分。此外，通過選擇合適的粘合劑能夠按照所需的方式改變活性組分的釋放特性。另外，能夠將不能共存的活性組分相互結合。例如，能夠生產具有恆定釋放(IR)內含物特性的持續釋放(SR)片劑。這些具有的有利結構使得固體產品形成IR內含物。用於這一目的的特別合適的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮和N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基乙酸酯的共聚物，和糖，諸如乳糖，山梨醇或異麥芽糖(isomalt)。持續釋放的內含物含有上述纖維素衍生物特別作為粘合劑。另外，能夠生產SR/SR或IR/IR複合物。將相應的研究用於帶有兩種或多種活性組分的複合藥物劑型。
下列實施例用來解釋本發明而不用來限定它。
藉助下面的附
圖1和2來具體解釋本發明複合藥物劑型的生產，其中附圖1表示使用兩個模塑輥的生產方法的簡圖。
附圖2表示經過由附圖1所示方法獲得的本發明複合片劑的縱向截面。
附圖1中概括地圖解了藉助於兩個模塑輥1，2的擠壓方法。模塑輥1，2反向旋轉，旋轉方向由箭頭指示。將來自擠壓機並由含活性組分的聚合粘合劑組成的股3插入兩個模塑輥1，2間的箭頭方向。股3處於塑性狀態。同時，將所需量的含活性組分的聚合粘合劑(B)熔化物從計量站4裝入模塑輥1中的凹槽。將模塑輥1冷卻，使得塑性熔化物立即固化。反向旋轉的模塑輥1，2的旋轉導致將片劑7在股3外衝壓，將存在於相聯凹槽中的固化熔化物5摻入每一片劑。如果必要，隨後將片劑冷卻，且如果需要，將片劑包薄膜衣。
實施例1具有恆定釋放內含物的持續釋放片劑的生產將Klucel EF(羥丙基纖維素)，Methocel K4M(同時含有乙基，羥乙基，羥丙基或羧甲基醚基團的甲基纖維素和甲基纖維素衍生物)，卵磷脂和鹽酸維拉帕米混合併按照所得熔化物具有下列組合物的量在擠壓機中熔化鹽酸維拉帕米 48％Klucel EF 31.5％Methocel K4M 17.5％卵磷脂3％在下列條件下，混合，熔化和擠壓在一種擠壓機中進行截面1 截面2 截面3 截面4前部溫度80℃ 100℃ 110℃ 110℃ 115℃對於IR內含物來說，將鹽酸維拉帕米溶於或分散在異麥芽糖(isomalt)或科利當(聚乙烯吡咯烷酮)或其混合物中。
將這種溶液或分散體按照50mg的量從計量站裝入模塑輥的凹槽中，參看附圖的上述說明。同時，藉助於如上所述的模塑輥將從用於SR內含物的擠壓機中引出的股進行壓出，從而獲得附圖2中所示類型的長橢圓形片劑。
實施例2重複實施例1中所示的方法而將下列組合物的常規IR片劑用作IR內含物HCl維拉帕米 40％Ludipress1)59％硬脂酸鎂 1％1)乳糖一水合物 43％科利當CC 3.5％科利當30 3.5％在使用下列組合物的顆粒作為IR內含物時獲得了相應的片劑對乙醯氨基酚72％異麥芽糖(lsomalt) 17.25％科利當K30 4％SDS(十二烷基硫酸鈉)0.75％Prinojel(羧甲基澱粉鈉) 5％氫化蓖麻油 1％259/hz/bw
權利要求
1.一種用於生產固體藥物複合劑型的方法，所述的劑型具有至少兩相併以至少一種藥理學上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分為主，該方法包括將不含或含有至少一種活性組分的聚合粘合劑(粘合劑A)的熔化物進行模塑，並在模塑步驟過程中將至少一種固體產品摻入穩定的塑性組合物，所述的固體產品可以含有至少一種活性組分。
2.一種如權利要求1所述的方法，其中所用的固體產品是含有活性組分、一種固化的活性組分熔化物、一種片劑、藥丸、顆粒或活性組分結晶的藥理學上可接受的聚合粘合劑(粘合劑B)的固化熔化物。
3.一種如權利要求2所述的方法，其中用作粘合劑(B)的是烷基纖維素，羥烷基纖維素，羧烷基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基乙酸酯的共聚物，糖醇或聚乙二醇。
4.一種如上述權利要求中任意一項所述的方法，其中熔化物的模塑通過在帶有模塑輥的一種壓延機中擠壓和定型來進行，所述的模塑輥反向旋轉且在其表面具有凹槽以便容納並使熔化物成型。
5.一種如權利要求4所述的方法，其中將固體產品摻入一種模塑輥的凹槽。
6.一種如權利要求5所述的方法，其中將含有活性組分或活性組分熔化物的聚合粘合劑(B)熔化物摻入一種模塑輥的凹槽，並使該熔化物固化。
7.一種如權利要求4-6中任意一項所述的方法，其中帶有凹槽的模塑輥裝配有一種光澤輥。
8.一種固體藥物劑型，具有至少兩相且包括至少一種固化熔化物形式的藥理學上可接受的聚合粘合劑(粘合劑A)的第一相和作為第二相混入的含有至少一種活性組分的固體產品，所述的固化熔化物可任意包括至少一種藥物活性組分。
9.一種如權利要求8所述的複合藥物劑型，其中固體產品是一種含有活性組分、固化的活性組分熔化物、片劑、藥丸、顆粒或活性組分結晶的藥理學上可接受的聚合粘合劑(粘合劑B)的固化熔化物。
10.一種如權利要求9所述的複合藥物劑型，其中粘合劑(B)是烷基纖維素，羥烷基纖維素，羧烷基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基乙酸酯的共聚物，糖醇或聚乙二醇。
11.一種如權利要求8-10任意一項中所述的片劑形式的複合藥物劑型。
全文摘要
一種用於生產具有至少兩相的固體複合片劑的方法,包括將不含或含有至少一種活性組分的聚合粘合劑的熔化物進行模塑,其上至少有一種固體產品,該固體產品可以含有一種在模塑步驟過程中摻入穩定的塑性組合物中的活性組分。
文檔編號B30B11/16GK1196929SQ9810784
公開日1998年10月28日 申請日期1998年3月12日 優先權日1997年3月12日
發明者J·澤德勒爾, J·羅森堡, A·克萊克, J·布雷滕巴赫, W·邁爾 申請人:Basf公司