與甲基丙烯酸酯連接的可光致異構化的發色團，它的合成方法和中間體的製作方法

2023-06-13 13:40:06

專利名稱：與甲基丙烯酸酯連接的可光致異構化的發色團，它的合成方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及可光致異構化的發色團，它的合成方法和中間體。
技術背景對光反應變色的化合物在許多產品，包括太陽鏡，新奇物品，以及 高科技物品如數據儲存介質的生產中均受到關注。雖然對光反應變色的 物質一般都是以摻雜的染料的形式使用，然而採用共價地連接到其基質上的光致異構化發色團(photochrome)卻具有若干優勢。例如，可獲得 較高的濃度和更好的穩定性。在三維光儲存中，介質通常是有機材料， 其含有共價地連接或嵌入在基質中的發色團(分子數據儲存成分)(見 WO 01/73,769和US 5,268,862) 。 WO 01〃3，769特別地揭露了 1,2-二苯乙 烯衍生物在三維光存儲器中作為有效的發色團(WO 01/73,779)。由發 色團構成的對光反應變色的介質在適當的光化學激發下，經歷或催化態 的轉變(例如，通過異構化)。這種改變允許數據的記入("寫入")。可 以為聚合物的基質(如在WO 03/070,689中所描述的)應向介質提供所需 的機械性能，最好應基本上為惰性，且不負面幹預光學過程。1，2-二苯乙 烯已知具有雙光子截面和短壽命的激發態(O.lns)。這些性能有利於在 存儲器上寫入信息，並進一步從存儲器上讀取信息。1，2-二苯乙烯的順式 和反式異構體均具有對系統的穩定性和防止信息丟失非常重要的高的熱 穩定性。然而，如在PCT/IL2006/000054中所揭露的，介質對數據儲存和取回 對敏感性卻受到基質性能的影響。任何的光化學過程都在 一定程度上依 賴於它的微環境，例如在簡單情況中依賴於溶劑化顯色效應。然而，在光數據儲存中，微環境的效應更大。為使發色團在兩種代表不同數據狀 態的形式之間轉換，發色團必須經歷化學轉化，這可能要求一定的反應 體積來獲得反應轉換態。反應體積是指反應速率(從而是介質的敏感 度)高度依賴於發色團的微環境的自由體積和粘度。類似的，反應轉換 態的存在表明，反應速率可高度依賴於微環境的化學組成，這是由於在 轉換態和糹敖環境之間的相互作用可降^f氐轉化態能量。PCT/IL2006/000051揭露了具有高濃度的發色團的光數據介質。這種 具有高濃度的活性發色團的介質有助於及提高數據的寫入。發明內容本發明是基於這樣的事實，即獨特的可光致異構化的發色團可被合 成並通過烷基間隔基而共價地連接到曱基丙烯酸酯基上。這樣的單體可 進一步與(烷基)丙烯酸酯或其他單體，如苯乙烯或順丁烯二醯亞胺發 生共聚，給出含有可光致異構化側基的聚合物基質。因此，本發明是關於式(I)的連接到曱基丙烯酸酯上的可光致異構 化的化合物，其中，R是氫或甲基，R!是CH3，CH2CH3,(CH2)2CH3,或(CH2)3CH3。連接到甲基丙烯酸酯上的可光致異構化的二氰基取代的雙鍵化合物 可以是順式或反式幾何構型。本發明進一步涉及用於合成式(I)化合物的方法。在第一種實施方 式，提供了用於製備式(I)化合物的商業規模的方法，包括以下步驟a) —f):a)使4-羥基苯甲醛與二氫吡喃反應，得到相應的式(A)的4-四氬 吡喃(THP)-苯曱醛b)使4-四氫吡喃-苯甲醛(A)與4-烷氧苯基乙腈在鹼存在下反應, 得到式(B)的單腈(mononitrile ):c)使式(B)的單腈與氰化鈉在二曱基曱醯胺中反應，得到式 (C)的二腈d)在醋酸銅水合物存在下，通過使用溫和的鹼從式(C)的二腈中 抽取兩個氫原子，得到以順式和反式混合的式(D)化合物；從(D)中 除去四氫吡喃基團，得到以順式和反式混合的式(E)化合物；通過在二 氯苯存在下加熱順式/反式-(E),對反式異構體進行富集，得到主要為 反式-(F) (t-(F))的化合物formula see original document page 10e)使t-(F)與l-氯-3-溴丙烷在鹼存在下反應，得到式(G)化合物:formula see original document page 10A是氯或溴原子;f)使式(G)化合物與丙烯酸(R=H) /曱基丙烯酸(R=CH3)在鹼 存在下反應，得到式(I)化合物在第二種實施方式中，方法包括在12， NaOMe/MeOH存在下，於低 溫下同型連接兩個4-曱氧苯基乙腈分子，得到式(II)的4，4，-二曱氧基-a，a-二腈基1,2-二苯乙烯；formula see original document page 11通過在AlCB/吡。定和DCB存在下加熱式(n)化合物，使之發生去 甲基化，得到式(III)的4，4，-二羥基-a,a-二腈基l,2-二苯乙烯；formula see original document page 11在鹼存在下，在丙酮中用R1I對式(III)的化合物進行單烷基化，得 到式(IV)的4-烷氧基-4，-羥基-a,a-二腈基l,2-二苯乙烯；formula see original document page 11(IV)在含鹼的丙酮的存在下，使式(IV)的化合物與丙烯酸3-溴丙酯反 應，得到式(I)化合物 formula see original document page 11iii)formula see original document page 12本發明還進一步涉及由與其他單體共聚的式(I)的化合物組成的. 維光存儲器。


為了便於理解發明以及示例如何在實踐中得以運用，下面將僅通過非限制性的實施例並參照附圖描述優選的實施方案，其中圖1示出了在254 nm的DMSDC紫外輻射的效果。展示了從反式異 構體(在260nm處的低吸收度)通過順式異構體變為菲(在260nm的高 吸收度)。圖2示出了在460 nm輻射的MSDC的紫外光i普(經輻射產生的變 化)。在該波長處，發色團不產生吸收，因此觀察到的光化學是非線性 過程的結果。圖3是三種a,a-二腈基1,2-二苯乙烯在乙醇中的紫外光鐠。圖4示出了對4,4，-二羥基-a,oc-二腈基1，2-二苯乙烯去質子化後導致 100nm的紅移，且電荷轉移譜帶增強。圖5示出了由NMR確定的升溫下，從順式-DMSDC向順式-反式 (DMSDC)平衡的弛豫。圖6示出了趨向DMSDC的異構體平衡的方法的熱速率的阿雷尼烏斯圖。圖7是得到本發明的可光致異構化的發色團4-乙氧基，4，-羥基-a,a-二 腈基1,2-二苯乙烯的反應步驟的圖示。圖8示出了合成中間體(II-l )的三種可能的途徑；Heck法； Sonogashira法；以及縮合法。圖9示出了式(XX)中間體合成的圖示。
具體實施方式
如上所述，本發明涉及的是連接到(烷基)丙烯酸酯單元上的可光 致異構化的發色團，該發色團可進一步與其他的單體如苯乙烯或順丁烯 二醯亞胺共聚以形成含有可光致異構化的發色團的聚合物基質，其中， 獲得的聚合物作為3維光存儲器。理想的發色團應能容易地經歷光反應。 對各種合成的1,2-二苯乙烯衍生物以及1,2-二苯乙烯自身進行了該項關鍵 性能的檢驗。在水銀燈(254nm)下，所以檢驗的化合物(反式)均經歷 了向菲的形式的轉化，這要求光致異構化到順式形式，然後通過氧化光 致異構化到菲。圖1中展示了在輻射下，化合物反式4,4，-二甲氧基-00，01-二腈基1，2-二苯乙烯(DMSDC)的變化。UV光譜展示了這254 nm的輻 射下，從反式(在260 nm的低吸收度)異構體通過順式異構體到菲(在 260 nm的高吸收度)的變化。該過程對於4，4，-二曱基-a，a-二腈基1，2-二 苯乙烯(MSDC)更快，但對羧酸(數據未顯示)卻慢得多，這大概是因 為它們在反式時形成穩定的分子內二聚體的緣故。由於這樣的化學轉變 是不期望的，因此尋求了不同的光化學，結果用460 nm的雷射輻射進行 了光致異構化。發色團在該波長下不吸收，因此，任何的光化學均是非線性過程的結果。發現了當使用非氯化溶劑時，可以完全避免菲的形 成。然而，大多數被檢驗的發色團的異構化都極其緩慢，或者根本就不 發生。只有具有腈直接連接到中央雙鍵上的1，2-二苯乙烯衍生物，例如MSDC可以顯著的速率發生轉變(圖2)。為了從a，oc-二腈基1，2-二苯乙烯家族中找出最優化的發色團，對三種化合物MSDC (4，4，-二曱基-a，a-二腈基1,2-二苯乙烯)，DMSDC (4,4，-二甲氧基-a，a-二腈基1,2-二苯乙烯)，和TMSDC (3,4,3'，4，-四甲氧基-a,a-二腈基1,2-二苯乙烯)進行了進一步的研究。對MSDC發色團的分析揭示了其具有較高的(高於DMSDC)異構化能壘，需要較短的"讀取"和"寫入"波長，而這就需要更昂貴的不容易獲得的雷射二極體。TMSDC具有較低的(低於DMSDC)異構化能壘。結果是明顯較低的熱穩定性導致了在盤上的較短的儲存時間，這是由於儲存信息的保存時間僅為在DMSDC基的盤上的保存時間的一小段。TMSDC比DMSDC對升溫更為敏感。這就需要比DMSDC更長的讀取和寫入波長，從而造成較低的數據密度和在工作裝置上的傳送速率。如圖3所示，所有三種受岸企驗的化合物均在UV-藍附近展示出吸收度的帶。對大範圍的濃度內的帶強度的檢驗表明，其遵守比爾定律，這說明沒有分子內相互作用，如聚集的發生。隨著端基的給電子能力的增強(MSDCXDMSDCXTMSDC)，該譜帶向更高波長移動。在屬於這個家族中的另一種化合物4,4，-二羥基-a,a-二腈基1,2-二苯乙烯中尤其顯示出了向長波長吸收的移動以及增加到供體-受體-供體(DAD)能力。該化合物可原位發生去除質子化，產生供體增強的二價陰離子。去除質子使得整個i普圖紅移100nm (圖4)。檢-驗了三種發色團MSDC， DMSDC和TMSDC的光控開關(photoswitching)性能。用460 nm的雷射輻射發色團的反式異構體，得到的轉換為順式異構體的程度分別為MSDC為0%, DMSDC為18%，以及TMSDC為33%。類似的在514 nm的低能量給出的轉化率為DMSDC為18%， TMSDC為27%。在600 nm對順式異構體輻射時，MSDC無轉化，DMSDC只有很小百分比的轉化，當有18。/。的TMSDC轉化為反式異構體。所有的這些結果都表明，較強的DAD-構造導致更好的 光異構體間的互變(在3D光存儲器中的"寫入"和"擦去，，過程)。由於其 慢的異構化，MSDC似乎只適合WORM-型裝置(單向寫入)，也可以具 有用熱或強燈同時擦去整個記憶的選擇。所有的可異構化的系統均緩慢 地回復到異構體的平衡態，而這個過程可通過提高溫度而得以加快。定 性研究表明，順式異構體比反式異構體更不穩定(平衡更接近反式一 側)。平衡點在180。C下準確測量，假設AG是與溫度有關的，從而可通 過使用等式AG=-RTlnK來估計其它溫度下的平衡點。經計算，DMSDC 在442K的AG為4.4kJmol-l。然後在升溫下，由NMR測量PhN02中的 順式發色團向平衡混合物的異構化(圖5)。由NMR實驗獲得的弛豫曲 線可計算出達到平衡的弛豫速率，假設這是一級單分子反應。假設依賴 於溫度的速率遵從阿雷尼烏斯關係，這些數據可被外推到環境和工作溫 度，圖6中示出了 DMSDC的例子。MSDC， DMSDC，和TMSDC在向平 衡的弛豫達到10%的時間分別是在室溫下(295。K)約1000, 200，和30 年，在穩定的高操作溫度下(325°K)分別是約15年，4年，和6個月。 這些數據表明TMSDC不適合作為長期的數據儲存。應當注意到是，向平 衡的弛豫不是真正的化學過程，而是反式-到-順式的過程與順式-到-反式 的過程的混合。計算出的弛豫速率等於這兩個過程加和在一起的速率。 由於平衡常數是在這兩種速率之間的比率，可使用阿雷尼烏斯等式將它 們分離，以計算異構化過程的基態活化能。對DMSDC而言，發現反式-到-順式的過程與順式-到-反式的過程的分別為約92 kJ mol-l和88 kJ mol-1。將這些數據與1,2-二苯乙烯的順式-反式Ea (活化能)154kJmol-l相 比。在DMSDC中發現了在穩定性和光致異構化性之間的最佳平衡。 MSDC更適合用作真正的WORM存儲器。在a，a-二腈基1，2-二苯乙烯系 列中展示出最佳異構化性的TMSDC的熱穩定性卻低得無法接受。因此，上述對三種a,a-二腈基1,2-二苯乙烯化合物的分析表明了相對於其他兩種 以上提及的發色團而言，本發明的4-烷氧基(甲基，乙基，丙基，丁基， 或戊基),4，-羥基-a,a-二腈基1，2-二苯乙烯化合物(DMSDC)更為優秀， 是優選的發色團。因此，本發明的三維光存儲器含有作為可光致異構化 的化合物4,4，-二烷氧基-a，a-二腈基1，2-二苯乙烯，其中， 一個烷氧基是 甲基或乙基，另一個連接到可聚合基團，如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯 上，並可與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯發生聚合以形成相應的具有側基4，-烷氧基-a，a-二腈基1，2-二苯乙烯的聚合物。所得的三維光存儲器是由至 少兩種以上的單體共聚合反應合成的聚合物。可光致異構化的化合物通 過間隔基(CH2)3連接到曱基丙烯酸酯基上，形成第一單體4-烷氧基(曱 基或乙基)-4，- (3-曱基丙烯醯基)丙氧基)-a,a-二腈基1,2-二苯乙烯。 另一單體可以是如甲基丙烯酸甲酯。它們的共聚合反應產生了期望的三維光存儲器。其它類似的發色團也被發現不如(I)活潑。實驗顯示，其中的醚取 代基被酯、氨基甲酸酯和磺酸酯代替的類似化合物的雙光子異構化進行 得非常緩慢。具有胺取代基的1,2-二苯乙烯衍生物能夠進行很好的異構 化，但發現它們在熱動力學上不穩定，且它們的光吸收度的帶部分地削 弱了它們的螢光。用於式(I)化合物合成的商用方法包括示例於圖解A中的6個連 續步驟，其中每一步的產物可被純化。困解A:步驟l:4-HBA DHP 4-THP-BAformula see original document page 17另一種合成式(I)化合物的方法按如下方式進行(圖7)。同型連 接起始材料4-曱氧苯基乙腈，主要產生反式-4，4，-二甲氧基-a，ot-二腈基 1，2-二苯乙烯(AS-31)。產物經過脫曱基，得到4,4，-二羥基-a,a-二腈基 1,2-二苯乙烯(AS-38),其又進一步進行單烷基化得到4-乙氧基，4，-羥 基-a,a-二腈基1，2-二苯乙烯(AS-46),其與曱基丙烯酸3-溴丙酯(AS 45)反應，得到期望的單體4-乙氧基-4，- (3-(曱基丙烯醯基)丙氧基)-a,a-二腈基1,2-二苯乙烯(AS-47)。所得化合物4-乙氧基-4，- (3-(曱基 丙烯醯基)丙氧基)-a,a-二腈基1,2-二苯乙烯(I; 定為AS-47 )經分 離，得到反式異構體。4,4'-二烷氧基-a,a-二腈基1,2-二苯乙烯，特別是4-乙氧基-4，-烷氧基-a,a-二腈基 1,2-二苯乙烯(其中的4，基團連接到曱基丙烯酸酯上)的優 勢體現在它們的機械和化學穩定性和光學參數上。烷氧基(甲基，乙 基，丙基，丁基或戊基)a,a-二腈基1,2-二苯乙烯在高至250。C的溫度 下，仍具有化學穩定性。由連接到曱基丙烯酸酯上的烷氧基(甲基，乙 基，丙基，丁基或戊基)a,a-二腈基1,2-二苯乙烯與乙烯基單體的共聚物 在-70。C到十90。C的溫度範圍裡均是化學和機械穩定的。與摻雜的(無連 接)類似物的情況相比，在發色團和丙烯酸聚合物之間的共價鍵顯著降 低了擴散速率。兩種異構態之間的90kJ/mol的能壘(活化能)保證了 4,4，-二烷氧基-a,a-二腈基1，2-二苯乙烯的化合物的熱異構化可在從室溫到60°C內都可忽略，而該化合物將保持著它的異構態許多年(約50年)。 由於常規室內照明的單光子吸收，在亞500nrn區域的高吸收度係數保證 了整體材料中的異構化僅在非常慢的速率下發生。所得聚合物盤的機械 穩定性使得用於快速數據操作(讀取和寫入)能夠在盤高速旋轉下進 行。並且，在1，2-二苯乙烯體系中，雙光子異構化僅包括兩個明顯不同的 狀態，即順式和反式，而沒有閉環的副反應發生。由聚合物構成的盤對 水、短鏈醇、弱酸和鹼均穩定。出於反應性、在其它用於聚合化的單體 中的溶解性、柔韌性以及分子量考慮，在發色團和曱基丙烯酸酯之間有3 個碳原子的連接基是最佳的。應當注意，在WO 03/03/070,689中描述的導致在60°C (MMA的沸點是100°C)時有2.5 (wt。/。)的不溶於MMA 中。更短的連結將賦予無法接受的反應性和不柔韌的連結，而更長的鏈 接將增加單體的分子量，意味著其不能用在如此高的摩爾濃度下。此 外，其它長度的連接基有改變發色團的微環境和溶解性的危險，從而可 導致合成上的難度(用低分子量的材料作為丙基連接基價廉，且由於可 用蒸餾方法處理故容易處理)。另一個因素是形成烷氧基尾(Rl)的烷 基鏈的長度。較長的烷基鏈，例如丙基，會相對於甲基而增加溶解性。 系統的光學參數如下。寫入(異構化)在650-670nm範圍內一即可商業 獲得的DVD雷射二極體的範圍一通過雙光子吸收實現。讀取(螢光)在 650-670nm範圍內一即可商業獲得的用於DVD記錄的雷射二極體的範 圍一以及在770-810nm範圍內一即可商業獲得的用於CD記錄的雷射二極 管的範圍一通過雙光子吸收實現。螢光光語的範圍在480-620 nm—顯著 不同於吸收和激發波長，這使得能夠容易地區分信號和反射的雷射，並 獲得有效的信號收集。基於丙烯酸聚合物的盤具有高度的透明性和低的 雙折射(例如，相對於聚碳酸酯和聚苯乙烯)。特別的，用MSDC和DMSDC進行的寫入和讀取實驗均使用脈衝的商用660 nm (DVD)雷射二 極管輻射進行，並通過商業的DVD稜鏡聚焦到亞微米點。對於DMSDC 系統，讀取螢光信號(660nm(DVD)或780nm(CD)雷射二極體輻射的雙 光子吸收)由於選擇性的寫入而顯著改變。由於先前的寫入帶來的螢光 信號改變的程度(調製深度)依賴於雷射脈衝速率，脈衝寬度和功率， 雷射束性能，聚焦光學器件，雷射器驅動參數等，以及介質參數(發色 團濃度，光學性能，基質等)和信號收集系統。採用寫入時間2-3秒，獲 得最大達10%的調製深度。與DMSDC不同的時，當使用MSDC時，讀 取螢光信號不會由於選擇性寫入而改變，這即使是通過在相同光學設置 下寫入波長時的輻射是超過100s也不會改變。因此，這表明了 DMSDC 使用商業DVD雷射二極體和商業DVD稜鏡在寫入效率上優於MSDC (約高30倍)。雙光子吸收保_〖正了螢光(讀取)和異構化(寫入)過程 的高的空間選擇性，和低的來自相鄰樣品體積單元中的串擾(crosstalk) 。這對於高密度數據寫入和讀取來說是必不可少的。應當理解，獲得本發明的三維光存儲器的生產方法並不限於聚合方 法。本發明所得的丙烯酸聚合物的基質可通過澆鑄法或通過壓模法制 得。前面的生產方法，即澆鑄法是小型體積到中型體積生產所選的方 法，而注才莫或壓;f莫法可用於大型體積的生產。如上所述，其中尾基R是乙基，間隔基X是l，3-丙基，可聚合基團 P是曱基丙烯醯基(當它已知為"eMMA"時)的化合物(I)被發現極有希 望作為下一代數據儲存介質。此分子核心處的發色團由於它的大的雙光 子吸收界面，它的有效的和熱不可逆的對光反應變色，它的大的斯託克 司頻移，以及其他一些性能而非常特別。然而，為了成功地商業化含有(I)的產品，必須能夠達到數噸的制 造量且在低成本下製造。如上所述，本發明關注的是用於合成式(I)化合物的改善的6步方法。本發明還關注另一種先前描述過的合成(I)的 方法(WO 03/070,689)的替代方法，WO 03/070,689的方法經證明產率低， 昂貴，採用了對環境造成破壞的試劑，且不能規模化。例如，圖7中描述 的合成基於使用大量的分子碘作為氧化劑，通過統計的方法向分子中引 入不對稱性，使用矽膠進行純化，並需要蒸餾對溫度敏感的材料，這一 過程不能升級為大批量的生產。由於本發明關注的是從關鍵中間體2,3-雙(4-羥基-苯基)-丁-2-烯二 腈和L-X-P合成化合物(I)的改進，其中，L是離去基團，特別是溴，X 是(CH2)3， P是可聚合基團，特別是丙烯酸或甲基丙烯酸部分，它們一起 在威廉森(Williamson)條件下反應得到最終產品。產率(實施例1)很 高。圖8中給出了三種合成關鍵中間體2,3-雙(4-羥基-苯基)-丁-2-烯二 腈的合成方法。第一種方法是逐步的Heck反應，其中，將兩種不同的芳香分子(V 和VII)順次連接到富馬腈核(IV)上。第二種是基於一步串聯的 Sonogashira反應，將卣化物(IX)和(X) —前一後地偶聯到保護的乙炔 (vm)上，以得到二芳基乙炔(XI),然後進一步溴化並用睛取代。第 三種是保護的苯曱醛(XIII)和苯基乙腈(XII)在氰化物存在下的縮合 反應，得到二腈基二芳基乙烷(XIV),其然後再被氧化得到中央雙鍵。 所有的這些反應路徑均導致產物(II-1)。第二種和第三種方法要求用到保 護基化學(Prot-保護基)，而保護基可以是任意的在苛刻的反應條件下 穩定的保護基。第一種和第二種方法應用了鈀催化的交叉偶聯化學，其 可通過回收催化劑而用於大規模生產。所得的關鍵中間體2，3-雙(4-羥基-苯基)-丁-2-烯二腈然後與L-X-P 反應。L-X-P根據描述於圖9中的通示製備。Y和Z基團反應並將產物的兩部分偶聯在一起。上述的選擇不僅是出於反應的經濟性和容易性的考 慮，而且還考慮到過量的未反應的試劑可容易地在反應結束後通過可計量的方法除去。適合的L-X-Y試劑的例子包括3-溴丙醇(可通過水洗而 除去)，以及l-氯-3-溴丙烷(可通過減壓蒸餾除去)。實驗 實施例l通過分子碘和曱醇鈉在(4-曱氧基苯基)乙腈中反應合成了可光聚合 的化合物(圖7中的AS-31) (4,4'-二曱氧基-a，oc-二腈基1，2-二苯乙烯)。 將金屬鈉(17 g)溶於曱醇(150 mL)中，所得溶液中2小時內加入到-5。C 下，以及在惰性氛圍下的攪拌的(4-曱氧基苯基)乙腈(50 mL， 0.37 mmol)， THF (250 mL),和12 (93 g)的溶液中。繼續攪拌黃色混合物15 分鐘，然後，真空下除去溶劑。所得固體在二氯曱烷(500 mL)和0.025 M 硫代硫酸鈉(400 mL)之間分配。收集有機層，與兩次萃取的水層(IOO mL) 合併，用硫酸鎂千燥，過濾，最後濃縮到約50-100mL。過濾黃色的結 晶，並用醚洗，得到純的反式-(l) (20.5 g， 38°/。)。濃縮剩餘溶液，加入 MeOH(100mL)。形成更多的晶體，收集得到(l) (10.8 g， 20%)。濃縮剩餘 溶液，經色譜再得到順式-(l)(14.5g, 27%)總收率=86%。反式-異構體分 析1H NMR: m， 7.79; m， 7.01; s, 3.88。 13C NMR: 162.0; 130.4; 124.6; 122.7; 117.3; 114.6; 55.5。 EA:期望值(C 74.47， H 4.86， N 9.65),獲取值(C 74.27， H 4.83， N 9.61)。然後，在吡啶和碘化鈉存在下，可光致異構化的發色團(圖7中AS-31) 通過氯化鋁的反應被去除曱基，得到(圖7中AS-38) (4,4'-二羥基-a,a-二腈基1，2-二苯乙烯)。反式-(l) (20.0 g， 35 mmol)和Nal (20 g)在惰性氛圍 下懸浮於甲苯中(500 mL ),然後加入吡咬(20 mL)和A1C13 (20 g)。反應避光進行，並攪拌下回流2天。完成的反應用10% HC1 (200 mL)趁熱 分解，然後冷卻，過濾和從MeCN中重結晶回收粗產品。獲得了純的反 式-(2) (17.2 g， 96°/。)。 lHNMR:s, 9.21; m， 7.74; m， 7.02。 13C NMR:161.0; 131.4; 124.9; 123.6; 118.1; 116.8。 EA:期望值(C 73.27, H 3.84, N 10.68),獲 取值(C 73.36， H 3.99, N 10.94)。用碘乙烷對聯苯酚(圖7中AS-38)進行單烷基化，得到苯酚(圖1中 AS-46) (4-乙氧基,4'-羥基-a,a-二腈基l，2-二苯乙烯)。將(AS-38) (30.0 g) 和KOH (7.0 g)在惰性氣氛下溶解於丙酮(150 mL)中。對混合物進行回 流，加入; 典乙烷(15 mL),繼續回流3小時，期間紅色反應混合物變為才登 色。冷卻混合物，加入足量的HC1獲得黃色，'除去大部分溶劑。然後將 混合物i認DCM (150 mL)中，過濾，用DCM洗固體。[固體用水洗並幹 燥，得到回收的起始材料(38%)]。蒸發DCM溶液至乾燥，然後加入到 0.5MNaOH(200 mL)中。過濾所得的懸浮液，並用水充分洗滌固體。[固 體是雙乙基化的產物(21%)]。加入濃HC1到鹼性溶液中，直到獲得黃色， 然後過濾收集沉澱，用水洗，乾燥得黃色固體(AS-46) (32°/。)。 1H-NMR (CDC13， 298 K, 300 MHz，反式曙異構體)m， 7.7-7.8; m, 6.9-7.0; q， 4.1; t, 1.45。 13C-NMR (CDC13, 298 K，反式異構體)162.3; 161.2; 131.5; 131.3; 116.9; 115.8; 64.6; 14.9。 EA:期望的46.0.5 H20(C 72.23， H 5.05， N 9.36)， 獲取值(C 72.53， H 4.99， N 9.29)。最後，用曱基丙烯酸3-溴丙酯(圖1中AS-45)烷基化苯酚(圖7中AS-46), 得到最終產物(AS-47) (4-乙氧基-4，- (3-曱基丙烯醯氧基)丙氧基-a,a-二腈基1,2-二苯乙烯)。將(3) (5.0 g, 17 mmol)的反式-順式混合物 (約15%順式)在氮氣下溶解於幹MeCN (40 mL)中，然後加入K2C03 (7.5 g， 54 mmol)和曱基丙烯酸3-溴丙酯。混合物在回流下攪拌18小時， 然後變為黃橙色。反應混合物冷卻並過濾，固體用DCM洗，然後在真空下除去溶劑。所得的濃稠液體溶解在乙醚(50 mL)中，並留置於水箱裡過 夜結晶。然後過濾收集晶體，並溶解於氯仿中。除去溶劑，將剩餘的濃 稠液加入到MeOH (50 mL)中，並留置於冰箱裡過夜結晶。收集晶體並用 少量MeOH洗。發現是純的反式-(AS-47) (4.4 g)。合併結晶後的上清液， 濃縮，並進行色鐠分析(2:1己烷氯仿)，再得到反式-(AS-47)(0.24 g) 和4:1的順式反式-(4)混合物(1.90 g)。總共獲得47的產率為91%。 1H-NMR (CDC13, 298 K, 300 MHz，解析未確認)反式-異構體-m, 7.88 (2H, Ar); m, 7.00 (2H, Ar); m， 6.12 (1H, C=CH2) m, 5.58; (1H, C=CH2); t, 4.36 (2H， 0CH2); m， 4.0-4.2 (4H, OCH2); m, 2.2 (2H， CH2); m, 1.95 (3H， CH3C=CH2); t， 1.46 (3H， CH2CH3)。 順式畫異構體-m, 7.27 (2H， Ar); m, 6.80 (2H， Ar); m, 6.12 (1H， C=CH2) m， 5.58; (1H, OCH2); t, 4.33 (2H, OCH2); m， 4.0-4.2 (4H， OCH2); m, 2.2 (2H， CH2); m， 1.94 (3H, CH3C=CH2); t， 1.44 (3H, CH2CH3)。 13C-NMR (CDCB， 298 K):反式-異構體-167.3; 161.5; 161.1; 138.2; 130.5; 130.4; 125.6; 124.8; 124.4; 122.9; 122.4; 117.3; 117.3; 115.0; 115.0; 64.8; 63.8; 61.2; 28.5; 18.3; 14.6。 EA:期望值(C 72.10， H 5.81, N 6.73)，獲取值(C 71.90, H 5.59, N 6.71)。以下實施例例示了用於製備中間體(II)和(III)的反應條件和檢 驗，該中間體(II)和(III)被用於包含在一般反應圖解(圖8和9)中 反應的特定實施方式中，以獲得期望的反應。實施例2: Heck法(R-Et)將富馬腈(2.24 mmol)加入到4.27 mmol 4-溴-苯乙醚，乙酸鉀(5.6 mmol)，四丁基溴化銨(2.45 mmol)，乙酸4巴(0.11 mmol)和DMF的混合物 中，並保持在氮氣氛圍及室溫下。電磁攪拌下，在80oC加熱混合物3 天，然後冷卻到室溫。加入水，混合物用二乙醚分配。有才幾層用鹽水和水洗，用硫酸鈉乾燥，蒸發掉溶劑。殘渣是粗品2-(4-乙氧基-苯基)-丁-2-烯二腈， 其中純化後預期可得到 77。/。的產率。{過程基於M. Moreno-Manas, R. Pleixats, A. Roglans， Synltt. 1997， 1157}.實施例3將實施例2中獲得的2-(4-乙氧基-苯基)-丁-2-烯二腈(0.2 mol),以及5 mol% Pd(OAc)2， 0.4 mol Cu(OAc)2,和DMF加入到帶有氮氣入口的乾燥 燒瓶中。攪拌混合物0.5h,然後加入0.24 mol 4-羥基苯基硼酸和0.6 mol LiOAc，反應混合物在100oC加熱3小時。加入水，有機相用氯仿萃取。 有機層用鹽水和水洗，用MgS04乾燥，蒸發掉溶劑。殘渣是粗產品，預 計提純後可給出~86%的收率。{過程基於Du X, Suguro M， Hirabayashi K， Mori A， Nishikata T, Hagiwara N， Kawata K, Okeda T， Wang HF, Fugami K， Kosugi M., Org Lett. 2001， 3(21)， 3313}.實施例4: 實例Sonogashira法(R=Et)保護1.0 mmol的4-溴苯酚在10 mL 二氯曱烷中的溶劑在氮氣中室 溫下攪拌，並加入0.9 mol。/。的對甲苯磺酸吡，定鹽，然後滴加二氫吡喃 (1.2 mmol)。混合物中環境溫度下攪拌8小時，然後用30 mL乙醚稀 釋。有機層用兩部分的鹽水洗，然後用無水MgS04乾燥。真空下除去溶 劑，得到粗品2-(4-溴-苯氧基)-四氫吡喃，純化後預計產率 93%。 {過程 基於J. Luis, J. Augusto R. Rodrigues, J. Braz. Chem. Soc" 2003， 14(6), 975}。偶聯將10 mmol 4-溴苯乙醚，0.5 mmol PdC12(PPh3)2和0.5 mmol Cul置入燃煙乾燥的Schlenk燒瓶中。向燒瓶中加入20 ml 二異丙基胺，然後加入13 mmol 2-曱基-3-丁-2-醇。反應混合物在500C氬氣下攪拌1小 時。然後，加入80 mmol KOH, 0.5 mmol PdC12(PPh3)2， 0.5 mmol Cul和 10 mmol 2-(4-溴-苯氧基)-四氬吡喃，將反應混合物在IIOOC加熱5小時。 冷卻到室溫後，用1MHC1中和K0H，然後用二氯曱烷提取混合物。用 MgS04乾燥合併的有機相，然後蒸發。純化後粗品2-[4-(4-乙氧基-苯基 乙炔基)-苯氧基]-四氫吡喃預計產率為72% 。 {過程基於Z. Novak， P. Nemes, A. Kotschy, Org. Lett. 2004, 6(26)， 4917}。溴化在一圓底燒瓶中配置i茲攪拌器和滴液漏鬥。加入水醋酸，20 mmol 2-[4-(4-乙氧基-苯基乙炔基)-苯氧基]-四氫吡喃，和100 mmol LiBr， 然後在1小時內滴加20mmol溴。攪拌反應混合物6小時。加入水，並用 氯仿提取產物。提取物用5。/。NaHC03洗，然後用MgS04乾燥。蒸發溶 劑，得到預計產率為 83°/。 (~97%反式)的2-{4-[1，2-二溴-2-(4-乙氧基-苯 基)-乙烯基]-苯氧基}-四氳吡喃。{過程基於J. Konig, V. Wolf, Tetrahydron Lett. 1970， 19, 1629}.氰化向配置有磁攪拌器和氮氣入管道圓底燒瓶中加入0.5 mmol氰 化銅(I)和幹的DMF。該攪拌的混合物糹皮加熱到回流達1小時，然後在 氮氣氛圍下冷卻到室溫。加入2-{4-[1,2-二溴-2-(4-乙氧基-笨基)-乙烯基]-苯氧基}-四氫吡喃(0.20 mmole),將攪拌的溶液在油浴中加熱，維持在 1300C下12小時。冷卻到室溫後，將冷卻的混合物倒入6M NH3水溶劑 中，攪拌所得藍色溶液1小時，然後真空過濾。沉澱物用Et20洗。合併 所有的乙醚部分，用水洗一次，用鹽水洗一次，通過MgS04乾燥，旋轉 蒸發器上過濾並提煉。純的2-(4-乙氧基-苯基)-3-[4-四氫-吡喃-2-基氧基) 苯基]-丁-2-烯二腈從甲醇中重結晶，預期產率 79%。去保護10 mmol的2-(4-乙氧基-苯基)-3-[4-四氫-吡喃-2-基氧基)苯 基]-丁-2-烯二腈的曱醇溶液和0.9 mol%對曱苯磺酸吡咬鹽在500C加熱6 小時。真空過濾得到純的(II)的分離。(過程基於J丄uis， J. Augusto R. Rodrigues, J. Braz. Chem. Soc.， 2003， 14(6)， 975}。實施例S:示例的縮合法(R=Me) 5A: 使用MOM-保護保護4-幾基-苯甲醛(1.0 g， 8.2 mmol)在N2下溶解在DMF (10 mL) 中。加入K2C03 (1.1 eq.， 9.0 mmol, 1.25 g)，混合物在室溫下攪拌15分 鍾。通過注射器滴加M0M-C1 (0.70 ml, 9.0 mmol， U eq.),混合物攪4半過 夜。TLC (己烷/EtOAc 2:1)表明轉換幾乎已經完全。加入兩滴的MOM-Cl 和30mg的K2CO3來結束反應。將混合物倒入水(80 ml)中，並用二乙醚 (2x50mL)提取。合併的有機提取物用水(2x20 mL)、鹽水洗，用Na2S04 乾燥，並在減壓下蒸發。粗品(4-曱氧基甲氧基-苯曱醛，1.2 g, 89%)無需經 純化用於下一步。1H國NMR: CDC13， S ppm = 9.89 (s, 1H)， 7.82 (d, 9.0 Hz)， 7.13 (d, 9.0 Hz), 5.24 (s, 2H)， 3.48 (s, 3H)偶聯將MeOH (9 ml)加入到攪拌的NaCN (18 mmol， 870 mg)在水(3 mL)中的溶液，混合物加熱到回流。向一部分中加入4-曱氧基苯基乙腈(5， 0.98g, 6.7 mmol)。 4-曱氧基苯基乙腈的第二部分(5, 0.44g, 3 mmol)與4-曱 氧基甲氧基-苯甲醛(1.2 g， 7.3 mmol)混合，溶解在5 ml MeOH中，並緩慢 加入(在40分鐘內)到熱點反應混合物中。加入完成後，再攪拌混合物 40分鐘，然後冷卻到環境溫度並過濾。沉澱物用75。/。MeOH洗、水洗， 再次用75％MeOH洗、乙醚洗，並在空氣中千燥。僅獲得MO mg (15%)2-(4-曱氧基曱氧基-苯基)-3-(4-曱氧基-苯基)-丁二腈。濾液用CH2C12 (3x50ml)提取，蒸發合併的有機提取物，溶於水MeOH (3 mLH2 mL) 中，用NaCN(800mg)處理，並回流過夜。冷卻到環境溫度，進行一般性 收集，又獲得350 mg 2-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-3-(4-曱氧基-苯基)-丁二腈 (總共30°/。)。1H-NMR: CDC13, S ppm = 7.03 (d， 9.0 Hz), 7.02 (d, 9.0 Hz)， 7.00 (d, 9.0 Hz), 6.77 (d, 9.0 Hz)， 5.08 (s， 2H)， 4.16 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。氧化將粗產品2-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丁二腈 (300 mg， 0.93 mmol)在室溫下溶解於DMSO(20 ml)中。加入Cu(OAc)2 (30 mg),然後加入N-曱基-氨基乙醇(700 mg， 10 eq.)。燒瓶用鋁箔蓋上，混 合物攪拌過夜並向溶液中鼓入空氣泡。TLC顯示轉化幾乎完全，沒有其 他副產物，HPLC顯示有2:1的異構體比率。將混合物暴露於光，再攪拌 2小時，並再次通過HPLC分析，顯示有 1:1異構體比率。將混合物倒入水(150 mL)中，用3M HC1 (10 mL)酸化，並用CH2C12 (2x50mL)提取。合併的有機提取物中減壓下蒸發，粗品殘渣2-(4-甲氧基 曱氧基-苯基)-3-(4-曱氧基-苯基)-丁-2-烯二腈280 mg, 94%)無需經純化而 用於下一步。去保護由實施例3獲得的粗品2-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧 基-苯基)-丁-2-烯二腈(280 mg, 87 mmol)溶解於MeOH (20 ml)， THF (3 ml) 和3M HC1 (3 ml)的混合物中。該混合物首先在環境溫度下攪拌2小時， 顯示幾乎沒有轉化(TLC，己烷/EtOAc2:l)。回流混合物6小時，完成水 解。在TLC上4全測到期望材料的兩種異構體，未觀察到副產物。該混合 物用水(IOO ml)稀釋，並用CH2C12 (2x50 ml)提取。合併的有機提取物用鹽水洗，在MgS04上乾燥，減壓下蒸發，提供兩種異構體混合物的粗品 半固體l(220 mg)。用己烷/Et20研製導致形成(II)的結晶沉澱物，過濾後 用HPLC和NMR分析。觀察到兩種異構體的 4:1的比率。異構體A: 1H-NMR: CDC13， S ppm = 7.80 (d, 9.0 Hz), 7.75 (d， 9.0 Hz)， 7.04 (d, 9.0 Hz)， 6.97 (d， 9.0 Hz), 6.14 (br s, 1H), 3.91 (s， 3H)。異構體B: 1H畫NMR: CDC13, S ppm = 7.31 (d， 9.0 Hz)， 7.27 (d， 9.0 Hz), 6.85 (d, 9.0 Hz), 6.79 (d， 9.0 Hz), 5.90 (br s， 1H)， 3.85 (s， 3H)。5B:使用DHP-保護保護向攪拌的4-羥基苯甲醛(5.0 g, 41 mmol)和對曱苯磺酸吡啶鹽 (205 mg, 0.8 mmol)在二氯甲烷(140 ml)的懸浮液中,於3小時內滴加3,4-二氫-2H-吡喃(5.6 ml, 61 mmol)在二氯曱烷(10 ml)中的溶液。混合物中室 溫下攪拌過夜，然後用鹽水(3 x 50 ml)洗，用MgS04乾燥，並蒸發。如 果純度不夠的話，可將獲得的儲產品通過短的矽膠柱，用20% EtOAc/P.E. 作為洗脫液。獲得的4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯曱醛是黃色的油(8.0 g， 95% yield)。(過程A^於D. Pez et al， Bioorg. Med. Chem.， 2003， 11, 4693-4711，，以及上述演示的類4以反應)。偶聯 一個三頸圓底燒瓶配置了滴液漏鬥和冷凝器。加入水(2.0 ml) 和NaCN (1.23 g， 25 mmol)，開始加溫。當加入溶解於MeOH (8.0 ml)中 的NaCN時，混合物加溫到回流。 一次性地加入4-甲氧基苯基乙腈(l.24 g, 8.4 mmol),然後滴加(l小時)4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯曱醛(2.06 g, 10 mmol)和-曱氧基苯基乙腈(0.77 g， 5.2 mmol)的溶液。反應再繼續攪拌2小 時，然後冷卻到室溫。通過吸濾收集粗產品，並用水、曱醇水溶液以及 最後用叔丁基甲基醚/P.E.混合物洗。獲得了 2.57g對2-(4-曱氧基-笨基)-3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯基]-丁二腈(71%)。(過程是基於R. B. Davis and J. A. Ward, Org. Synth"collective volume 4, 392-395, John Wiley & Sons, Inc， 以及上述顯示的類似反應}。氧化對2-(4-曱氧基-苯基)-3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯基]-丁二腈 (0.5 g， 1.4 mmol)， Cu(OAc)2—水合物(14 mg， 5% eq)和哌啶(0.14 ml, 1.4 mmol)在DMF (3.7 ml)的溶液在室溫用內部空泡下攪拌過夜。用水(20 ml) 稀釋反應混合物，使用1M HC1調節pH到-2。可用吸濾或用氯仿提取收 集產物(2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(四氫-p比喃-2-基氧基)-苯基]-丁-2-烯二腈。 典型的產率是95°/。。 {過程是基於R. B. Davis,美國專利2851477，以及上述 顯示的類似反應}。去保護回流下加熱在曱醇(4 cc)中的2-(4-曱氧基-苯基)-3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯基]-丁-2-烯二腈(7, 0.4 g， 1.1 mmol)和對甲苯磺酸吡啶鹽 (3.0mg， 1。/。eq.)6小時。蒸發掉溶劑，將粗產物溶解於氯仿(10 ml)中，並 用7jc (3 x 5 ml)和鹽水(l x 5 ml)洗。用MgS04千燥並蒸發後，獲得黃色 粉末的(11)(295 mg, 97%)。實施例6: (in)的合成演示由3-溴丙醇 一個100 ml的三頸圓底燒瓶被配置了磁攪拌棒、Dean-Stark 裝置以及延伸的滴液漏鬥。向該燒瓶中加入40 mmol 3-溴-l-丙醇， 0.6 mmol對甲^^酸，0.6 mmol BHT和甲苯。燒並瓦用油浴加熱到回流。 向滴液漏鬥中加入含50 mmol甲基丙烯酸的甲苯溶液。在3-4小時內，緩 慢滴加曱基丙烯酸溶液，在滴加階段，產生了白色的固體沉澱物。在滴 加結束後，對反應混合物再加熱13小時。使反應燒瓶達到室溫。向反應混合物中加入50ml石油醚，出現另一種白色沉澱物。然後真空過濾白色 固體。將白色固體沉澱物引入550C的烘箱，乾燥得到0.1-1.2§的白色粉末。將濾液轉移到250ml的分液漏鬥中，用1M NaOH洗，然後用水洗兩 次。有機相用顆粒狀的CaC12乾燥，過濾，真空下除去溶液，得到77% 的微黃色的產物(曱基丙烯酸3-溴丙酯)的液體。NMR測得產物的純度為 95%，而5°/。的雜質殘渣為甲苯(4.8°/。)和BHT (0.2%)。由l-氯-3-溴丙烷 一個100 ml的三頸圓底燒瓶被配置了磁攪拌棒、 蒸餾裝置以及滴液漏鬥。向其中加入50 mmol甲基丙烯酸、150 mmol 1-氯-3-溴丙烷和DMF。升溫到80oC。 3小時內滴力口 60 mmol含25% NaOCH3的曱醇溶液，然後對反應再加熱l小時。加入水，分離有機相。 加入氯仿，用水洗有機相。合併的有機相用MgS04乾燥，過濾。真空蒸 餾除去溶劑和過量的l-氯-3-溴丙烷，得到產率為52%的曱基丙烯酸3-溴 丙酯和47%對曱基丙烯酸3-氯丙酯。實施例7:製備(I)的商業過程 步驟(a):4-THP-BA:將4-羥基苯曱醛(100.4 g， 0.82 mol),對曱苯磺酸吡啶鹽 (2.18 g, 0.011 eq)，和對曱^"酸(0.73 g, 0.005 eq)溶解於二氯曱烷(900 cc， 17 eq)中。然後，在室溫下於45分鐘內滴加3，4-二氳-2H-吡喃(110.37 g， 1.6 eq)。反應混合物再攪拌l-2小時直到反應完成。在大氣壓下蒸餾除去 大部分二氯甲烷(~720 g),濃縮的反應混合物先用0.5M NaOH (1 x 133 g) 洗，然後用水(l x 300 g)洗。通過簡單的重力過濾，消除了混濁。通過蒸 餾除去了二氯甲烷和其它揮發性成分，蒸餾首先是在大氣壓下進行，然後升溫下(最高達70oC)加真空。獲得的產物是無色的油(161 &95%產 率)。步驟(b):單腈將4-THP-BA (204 g， 1.00 mol), 4-烷氧基苯基乙腈(1.35 eq), MeOH (1.18 L, 37.28 eq)和1M NaOH (208 g， 0.2 eq)混合在一起。升溫至 回流，攪拌反應混合物6小時。冷卻到室溫後，收集產物，並用曱醇水 9:1 (v/v, 2 x 365g )洗。獲得的產物是黃色粉末(272 g, 81%產率)。步驟(c):二腈在室溫下混合單腈(85 g, 0.25 mol)，氰化鈉(20.27 g， 1.63 eq) 和水(126.6 g， 27.75 eq) 2分鐘，獲得濃稠的混合物。加入DMF (254.6 g, 13.76 g)， 5分鐘後加入MeOH (86.9 g, 10.72 eq)。反應混合物中的溫度升 至回流，並攪拌4小時直到反應完成。向反應混合物中分兩部分加入水 (241 g, 52.83 eq)，以幫助沉澱完全，將濃稠的熱點反應混合物轉移到布 氏漏鬥中。過濾掉溶劑，先用水(2 x 500 g)洗，然後用乙醇(2 x 253 g) 洗，最後用叔丁基曱基醚(2 x 227 g)洗固體。獲得的產物是黃色粉末 (87.45 g， 95%產率)。步驟(d)AS36:室溫下將二腈(40 g, 0.11 mol)，乙酸銅(II)水合物(0.7 g, 0.03 eq)， 口底咬(6.1 g， 0.65叫)，乙醇胺(3.03 gr 0.45 eq)和DMF ( 127.9 g， 15.87 eq)混合在一起，形成藍色溶液。鼓入空氣，攪拌反應4小時直到完全。 加入濃HC1 (37%, 14.0 g)，升溫至70oC。 15分鐘後，當完全除去THP保 護基後，在40分鐘內滴入水(160 g)。反應混合物冷卻至室溫，再等待40 分鐘。過濾反應混合物，固體先用1M HC1/0.1 M NaCl溶液(3 x 150 g) 洗，然後用水(2x200g)洗。獲得了黃色粉末的順式/反式產物。為了富集混合物中的反式異構體，將乾燥的混合物中1,2-二氯苯(108 g)中在130。C加熱約1小時。溶液冷卻到室溫，再過2小時後，收集反式 異構體，並用石油瞇(2 x 35 g)洗。獲得了 25.6 g的t-AS36黃色粉末(84% 產率)。步驟(e)NJ1:將t國AS-36 (71.5 g， 0.26 mol)在50oC溶解於DMF (225 g, 11.9 eq)。加入40。/oNaOH溶液(31.0g， 1.2eq)。攪拌深紅色溶液10分鐘，然後 加入一份1,3-溴氯丙烷。加入另外的三份20% NaOH (3 x 10.3 gr),直到 反應完成o用1M HC1 (5.0 g)將反應的pH調節至6。引入MeOH (220 g)， 4級 應混合物冷卻到室溫。再過30分鐘後，收集產物，用水(2 x 320 g)和 MeOH (2 x 220 g)洗。黃色粉末狀的產物(79.8 g, 87%產率)主要是氯化物 的形式。步驟(f)MeAA:將丙烯酸(7.3 g， 1.5 eq),石友酸鉀(5.6 g, 0.6 eq)，碘化鈉(0.5 g, 0.05 eq) —起混合在DMF (49.8 g, 10.07 eq)中，然後升溫至70oC。在C02 停止出現後，引入NJ1 (24.0 g, 0.068 mol),並升溫至90oC。 4小時4'美， 反應完成，加入MeOH (127 g)。反應混合物在約1小時內冷卻到室溫， 再攪拌2小時，完成沉澱。收集MeAA，先用MeOH (1 x 70 g)洗，再用 水(2xl34g)洗，再次用MeOH(lx70g)洗。獲得的產物為淡黃色4分末。 如果需要，可將MeAA在甲乙酮MeOH 3:4 w/w混合物中重結晶。重結 晶後的典型產量為80%。
權利要求
1.下式(I)的處於順式或反式幾何構型的化合物其中，R是氫或CH3，R1是CH3，CH2CH3，(CH2)2CH3，或(CH2)3CH3。
2.權利要求1的化合物其中，R的定義如權利要求l.
3.權利要求1中定義的式(I)化合物的製備方法，包括以下步驟a)使4-羥基苯曱醛與二氫吡喃反應，得到相應的式(A)的4-四氫 吡喃-苯曱醛formula see original document page 2b)使4-四氫吡喃-苯甲醛(A)與4-烷氧苯基乙腈在鹼存在下反應， 得到式(B)的單腈formula see original document page 3c)使式(B)的單腈與氰化鈉在二曱基曱醯胺中反應，得到式(C) 的二腈formula see original document page 3d)在醋酸銅水合物存在下，通過使用溫和的鹼從式(C)的二腈中 抽取兩個氫原子，得到以順式和反式混合的式(D)化合物；從(D)中 除去四氫吡喃基團，得到以順式和反式混合的式(E)化合物；通過在二 氯苯存在下加熱順式/反式-(E),對反式異構體進行富集，得到主要為 反式-(F)的化合物OTHP OTHP OH OHe)使t- (F)與l-氯-3-溴丙烷在鹼存在下反應，得到式(G)化合物A是氯或溴原子；f)使式(G)化合物與丙烯酸(R=H) /曱基丙烯酸(R=CH3)在鹼 存在下反應，得到式(I)化合物
4.權利要求1中定義的式(I)化合物的製備方法，包括在12， NaOMe/MeOH存在下，於低溫下同型連4妻兩個4-曱氧苯基乙 腈分子，得到式(II)的4，4，-二曱氧基-a，a-二腈基l,2-二苯乙烯；在AlC13/吡咬和DCB存在下，通過加熱式(II)化合物，使之發生 去曱基化，得到式(III)的4,4，-二羥基-a，a-二腈基l，2-二苯乙烯；formula see original document page 5在鹼存在下，在丙酮中用R1I對式(III)的化合物進行單烷基化，得 到式(IV)的4-烷氧基-4，-羥基-a，a-二腈基l,2-二苯乙烯；formula see original document page 5 (IV)在鹼存在下，在丙酮中使式(IV)的化合物與丙烯酸3-溴丙酯反 應，得到式(I)化合物。_formula see original document page 5
5.—種用於合成權利要求4定義的式(III)的化合物的方法，該方法 包括使丁-2-烯二腈基與適當的對溴烷氧基苯(V)反應以及使所得的2-(4-曱氧基苯基)丁-2-烯二腈(VI)與二羥硼衍生物反應。
6. —種用於合成權利要求4定義的式(III)的化合物的方法，該方 法包括使2-曱基-丁-3-基-2醇首先與適當的對溴烷氧基苯(IX)反應以及進一步與保護的對溴氧苯基(X)反應以得到適當的二芳炔 (diarylalkyne ) (XI),然後使其與CuCN/Br反應並除去保護基。(formula see original document page 6
7. —種用於合成權利要求4定義的式(III)的化合物的方法，該方法包括縮合苯甲醛(xn)和保護的對苯氧乙腈(xm)以得到2,3-二-對苯氧基-丁二腈(XIV)，然後使其氧化和去保護。formula see original document page 6
8. —種用於數據儲存的三維光存儲器，其是通過權利要求1的式 (I)化合物與選自丙烯酸，曱基丙烯酸，苯乙烯，或順丁烯二醯亞胺單 體共聚合形成。
全文摘要
本發明揭露了新型的連接到甲基丙烯酸酯部分上的二腈基1，2-二苯乙烯，其可作為三維光存儲器中的活性發色團，另外還揭露了它的合成和它的中間體。
文檔編號C07C255/37GK101218205SQ200680024200
公開日2008年7月9日 申請日期2006年5月4日 優先權日2005年5月5日
發明者安德魯·N·希普偉, 尼莫爾·亞貝爾, 摩西·格林沃爾德, 阿里埃勒·利特瓦克 申請人:梅姆派爾有限公司