阿奇黴素水溶性鹽、其注射劑型以及它們的用途的製作方法
2023-06-13 05:58:06 3
專利名稱：阿奇黴素水溶性鹽、其注射劑型以及它們的用途的製作方法
以及它們的用途本發明涉及藥用抗生素的水溶性鹽、其水針劑和粉針注射劑型、以及它們的用途。更具體地說，涉及阿奇黴素水溶性鹽、其水針劑和粉針注射劑型，以及它們的用途。
阿奇黴素(Azithromycin，C38H72N2O12，分子量748.99)是一種半合成的氮雜十五元環大環內酯類抗生素，其結構式如下 pKa＝8.1和8.5(參見Fiese EF，et alJ Antimicrobial Chemotherapy1990，25(suppl A)，39)與母體原料紅黴素A相比，阿奇黴素具有對酸比較穩定、在機體組織中濃度高、作用持續時間長、抗菌譜廣、副作用低等優點。然而和紅黴素一樣，它在水中的溶解度很小，無法直接製成注射劑型。據文獻報導阿奇黴素膠囊或片劑經口給藥時，經胃腸吸收的藥物只佔投藥量的37％(Foulds G，et alThe Pharmacokinetics of azithromycin inhuman serum and tissues.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1990，25(Suppl A73～82)，其餘部分都被排出體外，造成很大浪費。
本發明的目的，是要提供一種可直接用於肌肉或靜脈注射的阿奇黴素水溶性鹽、其適於注射的劑型以及它們的用途。這種鹽及其注射劑型對不能經口服藥的病人也能使用。
本發明人考慮到，由於阿奇黴素在其分子結構中具有兩個氨基，因此有可能使一摩爾的阿奇黴素與兩當量的酸反應變成鹽。本發明人經過各種條件試驗後發現，只要將阿奇黴素與等當量的各種有機酸反應，即可使其變成可溶性鹽。這裡所說的等當量是相對於有機酸中剩餘羧基而言的。例如，一些帶有相同數目氨基和羧基的胺基酸由於沒有剩餘的羧基而不能與阿奇黴素反應生成可溶性鹽。但穀氨酸和天冬氨酸屬於酸性胺基酸，它們皆具有一個氨基和兩個羧基，也就是有一個剩餘羧基能與阿奇黴素的氨基結合，因此一摩爾的阿奇黴素能與兩摩爾的穀氨酸或天冬氨酸反應生成可溶性鹽。其他情況類推。本發明人還發現，由這些可溶性鹽與水形成的水溶液又十分易於釋出阿奇黴素原藥，例如進行薄層層析時，即可獲得與游離阿奇黴素相同Rf的斑點。可見這類阿奇黴素的鹽在配成注射液給藥後，能起到與口服阿奇黴素同樣的抗菌作用。而且，動物試驗結果表明，由於注射時藥物直接進入血液，因此既能迅速發揮治療作用，又能充分被生物機體吸收，在見效快和用量省兩方面都遠優於現有的阿奇黴素口服劑型。
從而，本發明提供了一種阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，它由阿奇黴素與醫藥上允許的有機酸按等當量反應而成。
本發明中所說的有機酸要作適當選擇，它必須是醫藥上允許的有機酸，而且它要能與阿奇黴素生成具有足夠水溶度的鹽，例如，在水溶液中阿奇黴素的濃度可達到250mg/ml以上。同時其形成的水溶液的pH要適中，例如pH值在5.5～6.5範圍內，這樣就可保證所含的阿奇黴素不受破壞。另外，所形成的鹽還要在水溶液中易於釋出阿奇黴素，以保證它能迅速而充分地發揮藥效。
經過試驗後表明，較佳的有機酸包括酸性胺基酸、羥基酸和C1～12(較佳為C1～6)的直鏈和/或支鏈脂肪酸等。
所說酸性胺基酸的較佳例子有穀氨酸和天冬氨酸。也可以是二者的混合物。
所說羥基酸的較佳例子有乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸和乳糖酸。也可以是它們中任何2種以上的混合物。
所說脂肪酸的較佳例子有乙酸、丙酸和丁酸。也可以是它們中任何2種以上的混合物。
另外，本發明還提供了一種阿奇黴素水針劑和粉針注射劑，其特徵在於，它由上述的阿奇黴素水溶性鹽與水形成的水溶液製得的水針劑，以及其經冷凍乾燥和製成的粉針劑型。
上述的水溶液可以是阿奇黴素與有機酸在水中反應而直接形成的阿奇黴素水溶性鹽的水溶液，也可以是在獲得阿奇黴素水溶液性鹽後再將其溶於水中而形成的水溶液。
另外，本發明還提供了阿奇黴素水溶性鹽、其水針劑和粉針注射劑型用於治療阿奇黴素的一切適應症的用途。所說的適應症最常見的為多種細菌性和衣原體、支原體感染。
在由本發明的阿奇黴素水溶性鹽形成的水溶液中，即使阿奇黴素濃度高達250mg/ml，在常溫下貯存也不析出固體，而且成份依然穩定。但在藥物濃度過高時，直接注射將引起疼痛。因此通常須用生理鹽水配成適當濃度與適當體積的注射劑型。然而根據本發明，優選是將經反應生成的阿奇黴素水溶性鹽的水溶液凍幹並製成粉針劑，這樣從貯存、運輸及使用等幾方面都有更大的好處，臨用前只要注入規定量的水，搖溶後即可用於注射或加入靜脈輸液中使用。至於其用量，可根據口服劑量的吸收率推算，但最好由醫生根據具體情況確定。
與現有技術的阿奇黴素口服劑相比，本發明的有益效果是藥物的水溶性好，阿奇黴素在溶液中的濃度能達到250mg/kg以上。並且由於藥物能直接進入血液，因此既能迅速發揮治療作用，又能充分被人體吸收，在見效快和用量省兩方面都起到更顯著的效果。
下面舉出實施例、測試例和應用例來進一步解釋本發明，但不受這些實例的限制。
一、實施例阿奇黴素水溶性鹽及其注射劑型的製備實施例1將7.5g阿奇黴素、3g穀氨酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌約30分鐘，至原料完全溶解。所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH為5.83。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然後移置平皿中於乾燥器中放置，讓其揮發水分，去水後變成透明玻璃狀固體，再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重10.6g。熔點126～127℃該產品即為本發明的阿奇黴素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預定濃度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預定劑量分裝於玻璃瓶中凍幹，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶後即可使用。
實施例2將7.5g阿奇黴素、2.7g天冬氨酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌約30分鐘，至原料完全溶解，所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH值為5.67。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然後移置平皿中於乾燥器中放置，讓其揮發水分，去水後變成透明玻璃狀固體，再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重10.3g。熔點115～117℃該產品即為本發明的阿奇黴素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預定濃度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預定劑量分裝於玻璃瓶中凍幹，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶後即可使用。
實施例3將7.5g阿奇黴素、1.8g新蒸餾精製的乳酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，原料已迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH值為5.81。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然後移置平皿中於乾燥器中放置，讓其揮發水分，去水後變成透明玻璃狀固體，再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重9.4g。熔點108～109℃該產品即為本發明的阿奇黴素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預定濃度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預定劑量分裝於玻璃瓶中凍幹，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶後即可使用。
實施例4將7.5g阿奇黴素、1.3g檸檬酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，原料已迅速溶解，溶液為無色透明。用pH計測得溶液的pH值為6.03。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然後移置平皿中於乾燥器中放置，讓其揮發水分，去水後變成透明玻璃狀固體。再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重9.0g。熔點154～156℃該產品即為本發明的阿奇黴素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預定濃度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預定劑量分裝於玻璃瓶中凍幹，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶後即可使用。
實施例5將7.5g阿奇黴素、1.2g乙酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，原料已迅速溶解，溶液為無色透明。用pH計測得溶液的pH值為5.81。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然後移置平皿中於乾燥器中放置，讓其揮發水分，失水後變成透明玻璃狀固體。再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重8.9g。熔點98～99℃該產品即為本發明的阿奇黴素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預定濃度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預定劑量分裝於玻璃瓶中凍幹，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶後即可使用。
二、測試例1.水溶性鹽溶液薄層層析實驗用矽膠薄板作為基體，以乙醚/二氯甲烷/甲醇(14/12/1)為展開劑。
將0.5g阿奇黴素溶於2ml乙醇中，以此作為對照溶液。另外，把實施例1～5製得的5個阿奇黴素水溶性鹽的溶液，以及在乾燥後獲得的固體粉末重新溶於水中而成的10個溶液，共15個溶液樣品，與上述對照溶液一起，分別點在同一塊矽膠薄板上的不同位置，然後用展開劑(乙醚∶二氯甲烷∶甲醇＝14∶12∶1)展開，這17個被試樣品皆呈現相同Rf值的阿奇黴素斑點。這些結果表明，阿奇黴素的這些水溶性鹽在水中的結合併不牢固，在作為吸附劑的矽膠板上極易分解成阿奇黴素和相應的有機酸，從而可以起到阿奇黴素原藥的抗菌作用。
2、自水溶性鹽溶液析出酸的實驗按實施例1方法製得的阿奇黴素的穀氨酸鹽溶液，從其中移取1ml至另一個10ml試管中，往該試管中滴加乙醇，有白色沉澱析出；繼續滴加乙醇至白色沉澱析出完全為止。過濾，固體物用少量乙醇洗滌，然後乾燥。將該固體物進行紅外光譜測定，獲得的紅外光譜數據與穀氨酸的完全相同。
3、自水溶性鹽溶液析出阿奇黴素的實驗移取按實施例1的方法製得的阿奇黴素的穀氨酸鹽溶液，從其中移1ml至另一個10ml試管中，往其中滴加氨水，有白色沉澱析出；繼續滴加氨水至白色沉澱析出完全為止。抽濾，固體物用少量氨水洗滌，然後在減壓下乾燥。將該固體物進行紅外光譜測定，獲得的光譜數據與阿奇黴素的完全相同。
由上述實施例1～5可以看出，阿奇黴素可以與穀氨酸、天冬氨酸、乳酸、檸檬酸、醋酸等有機酸形成水溶性鹽，而從測試例1～3可以看出，這些阿奇黴素鹽在水中容易分解成阿奇黴素及相應的酸。而由於溶液pH值均在5.6～6.1的範圍內，不致影響阿奇黴素的穩定性，這就為製造阿奇黴素的注射劑型提供了實驗依據。
三、應用例將實驗動物小鼠分為三組，每組10隻，均各用金黃色葡萄球菌腹腔注射0.5ml最小100％致死菌量。小鼠感染後，立即將第一組經口給予ED50劑量，即55mg/kg的阿奇黴素，將第二組從尾靜脈注射含1/2此劑量的水溶性鹽溶液，即27.5mg/kg阿奇黴素。第三組不給藥作為對照。
結果第一組5/10動物存活第二組6/10動物存活第三組動物全部死亡可見注射1/2劑量阿奇黴素的療效優於口服全ED50劑量的療效。
權利要求
1.阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，它由阿奇黴素與醫藥上允許的有機酸按等當量反應而成。
2.如權利要求1的阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，其中所說的有機酸為酸性胺基酸。
3.如權利要求2的阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，其中所說的酸性胺基酸為穀氨酸和天冬氨酸中的任一種或二者的混合物。
4.如權利要求1的阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，其中所說的有機酸為羥基酸。
5.如權利要求4的阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，其中所說的羥基酸為乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸和乳糖酸中的任一種或任何2種以上的混合物。
6.如權利要求1的阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，其中所說的有機酸為C1～12的直鏈和或支鏈脂肪酸。
7.如權利要求6的阿奇黴素水溶性鹽，其特徵在於，其中所說的有機酸為乙酸、丙酸和丁酸中的任一種或任何2種以上的混合物。
8.阿奇黴素水溶性鹽的水針注射劑，其特徵在於，它由權利要求1的阿奇黴素水溶性鹽與水形成的供注射用的無菌製劑。
9.阿奇黴素水溶性鹽的粉針注射劑，其特徵在於，它由權利要求1的阿奇黴素水溶性鹽與水形成的水溶液經冷凍乾燥製成。
10.權利要求1的阿奇黴素水溶性鹽，以權利要求8或9的注射劑型用於治療阿奇黴素的一切適應症。
全文摘要
阿奇黴素水溶性鹽，其水針劑及其水溶液經冷凍乾燥得到的粉針注射劑型，其中含有阿奇黴素與醫藥上允許的等當量有機酸結合形成的易溶鹽。其製備方法是將阿奇黴素與等當量的所需有機酸一起，在所需量水中常溫下攪拌至原料完全溶解。所獲水溶液可製成水針劑或粉針注射劑型，用於阿奇黴素多種適應症的治療。阿奇黴素注射劑型的優點是見效快、用量省和副作用小。
文檔編號A61K31/395GK1123279SQ9510670
公開日1996年5月29日 申請日期1995年6月15日 優先權日1995年6月15日
發明者沈家祥 申請人:沈家祥