甲基潑尼松龍的化學合成方法
2023-06-02 15:19:46 2
專利名稱：甲基潑尼松龍的化學合成方法
技術領域：
本發明涉及一種合成甲基潑尼松龍(1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-11β，17α，21-三醇-6α-甲基)的方法，該方法是以醋酸孕甾雙烯醇酮為起始原料來製備甲基潑尼松龍。
背景技術：
甲基潑尼松龍是生產高效的糖皮質激素甲基潑尼松龍琥珀酸鈉的關鍵中間體，具有抗炎、抗細胞免疫作用和療效好的治療特點，是治療腎病症候群中常用首選的藥物。
國外目前甲基潑尼松龍只有美國普強公司獨家生產，多年來為美國普強公司所壟斷。國內甲基潑尼松龍除本公司外尚無工業化生產廠家，因此下遊產品和製劑長期依賴進口。
以醋酸孕甾雙烯醇酮為起始原料，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換、還原脫氫、甲基化、水解得到甲基潑尼松龍。該方法中11位還原、1-2位脫氫反應、6位甲基化這三步關鍵反應工藝技術難度大，副反應難以控制，致使產品質量差，收率低，成本高，往往是不適合工業化、產業化生產而停止研發。
工藝中具體存在的問題是A.11位還原該步反應存在兩個問題，一是在進行11位還原的同時，3，20位的酮基也被還原，反應副產物多；二是11位還原不完全，從而影響收率和產品質量。B.1-2位脫氫反應，用二氧化硒作催化劑，合成反應副反應大，收率低，催化劑毒性大，後處理難度大，廢水難處理，影響產品質量和收率。C.6位甲基化合成反應，採用的催化劑是鈀碳酸鈣，反應溶劑乙醇、冰醋酸，該催化劑活性較差，反應能量低，致使反應物停留在6-7位呈雙健共軛體系狀態，使甲基化轉位不徹底，反應時間長需8小時以上，反應產物質量差，收率低。
發明內容
本發明提供一種反應條件溫和、產品純度高，質量穩定性好、收率高、生產成本低、適合工業化生產的甲基潑尼松龍的化學合成方法。
本發明的甲基潑尼松龍的化學合成方法的反應原理為
本發明甲基潑尼松龍的化學合成方法為以醋酸孕甾雙烯醇酮為起始原料，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換、11位還原反應、1-2位脫氫反應、6位甲基化，水解得到甲基潑尼松龍；以醋酸孕甾雙烯醇酮原料重量份計，所述的11位還原反應條件為加入5-10倍量的二氯甲烷、1.0-2.0倍量的甲酸三乙酯、0.5-1.5倍量的乙二醇作溶劑、0.03-1.0倍量的對甲苯磺酸作催化劑，使4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21-基醋酸酯在常溫進行3，20位縮酮反應，再選用0.5-2倍量鉀硼氫作為還原劑，8-15倍量吡啶作溶劑，加1-2倍量水，15-30小時進行11位還原反應；所述的1-2位脫氫反應條件為在還原反應後的產物中加入0.5-1.5倍量苯醌，對甲苯磺酸0.04-0.08倍量作催化劑，在甲醇∶氯仿＝6∶5的混合溶劑下進行1-2位脫氫反應；
所述的6位甲基化反應條件為在1-2位脫氫反應後的產物中加入4-10倍量二甲基甲醯胺作溶劑，0.1-0.3倍量的鈀炭作催化劑，1-2倍量的環己烯作反應助劑，100℃下反應2-3小時。
本發明的11位還原反應，先進行3，20位酮基保護反應，使這二位酮基形成縮酮物，穩定不被還原。再選用鉀硼氫作為還原劑，吡啶作溶劑，該還原劑選擇性好，使還原反應比較完全正確、徹底，反應時間縮短50％，副產物大幅度降低由原來的大於15％降至3％以下。
本發明的1-2位脫氫反應，採用苯醌作催化劑，再加上優化的混合溶劑，有效控制了副反應，使收率和質量大幅度提高。6位甲基化合成反應，採用表面吸附度較高的鈀炭，催化活性高；改用高沸點、強極性的二甲基甲醯胺作為溶劑提高反應溫度，進而提高反應動能，使反應時間從8小時以上縮短為3小時，使甲基化轉位反應過程中很容易形成雙健共軛體系的中間狀態的可能性大幅度降低，從而使反應轉位較徹底，收率、質量大幅提高。
本發明的合成方法操作簡單，反應條件溫和、易於實現工業化。本發明方法具有副產物少和產品純度高(達到98％以上)的優點，具有較高的應用價值。
具體實施例方式
實施例1醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、50公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍12.5公斤。反應得率為41.6％，產品純度達98.5％。鈀炭催化劑是將金屬鈀均勻地吸附在活性炭上，再通過表面活性劑進行處理而成。
實施例2醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、25公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍11.3公斤。反應得率為37.7％，產品純度達98.8％。
實施例3醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、30公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍11.8公斤。反應得率為39.3％，產品純度達98.3％。
實施例4醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、60公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍12.4公斤。反應得率為41.3％，產品純度達98.3％。
實施例5醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、65公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍12.4公斤。反應得率為41.3％，產品純度達98.4％。
實施例6醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、50公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入10公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍11.2公斤。反應得率為37.3％，產品純度達98.3％。
實施例7醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、50公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入60公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍12.4公斤。反應得率為41.3％，產品純度達98.5％。
實施例8醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、50公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入15公斤苯醌，對甲苯磺酸1.2公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍12.0公斤。反應得率為40.0％，產品純度達98.3％。
實施例9醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、50公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入45公斤苯醌，對甲苯磺酸2.4公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入80公斤二甲基甲醯胺作溶劑，4.5公斤鈀炭作催化劑，20公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍12.7公斤。反應得率為42.3％，產品純度達98.5％。
實施例10醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、50公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入120公斤二甲基甲醯胺作溶劑，3公斤鈀炭作催化劑，30公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍11.7公斤。反應得率為39.0％，產品純度達98.6％。
實施例11醋酸孕甾雙烯醇酮起始原料30公斤，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換後得到4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21--基醋酸酯24公斤；加入160公斤的二氯甲烷、50公斤的甲酸三乙酯、30公斤的乙二醇、1.5公斤的對甲苯磺酸，常溫進行3，20位酮基保護反應；再加入15公斤鉀硼氫，300公斤吡啶，加1-2倍水，15-30小時進行11位還原反應；反應產物中加入加入19.5公斤苯醌，對甲苯磺酸1.7公斤在甲醇∶氯仿＝6∶5混合溶劑350公斤下進行反應；反應產物中加入300公斤二甲基甲醯胺作溶劑，9公斤鈀炭作催化劑，60公斤環己烯作反應助劑，100℃反應2-3小時後得到的產物經水解後得到甲基潑尼松龍12.7公斤。反應得率為42.3％，產品純度達98.4％。
權利要求
1.甲基潑尼松龍的化學合成方法，以醋酸孕甾雙烯醇酮為起始原料，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換、11位還原反應、1-2位脫氫反應、6位甲基化，水解得到甲基潑尼松龍；其特徵在於以醋酸孕甾雙烯醇酮原料重量份計，所述的11位還原反應條件為加入5-10倍量的二氯甲烷、1.0-2.0倍量的甲酸三乙酯、0.5-1.5倍量的乙二醇作溶劑、0.03-1.0倍量的對甲苯磺酸作催化劑，使4-孕甾烯-3，11，20-三酮-17α-醇-21-基醋酸酯在常溫下進行3，20位縮酮反應，再選用0.5-2倍量鉀硼氫作為還原劑，8-15倍量吡啶作溶劑，加1-2倍量水，15-30小時進行11位還原反應；所述的1-2位脫氫反應條件為在還原反應後的產物中加入0.5-1.5倍量苯醌，對甲苯磺酸0.04-0.08倍量作催化劑，在甲醇∶氯仿＝6∶5的混合溶劑下進行1-2位脫氫反應；所述的6位甲基化反應條件為在1-2位脫氫反應後的產物中加入4-10倍量二甲基甲醯胺作溶劑，0.1-0.3倍量的鈀炭作催化劑，1-2倍量的環己烯作反應助劑，100℃下反應2-3小時。
全文摘要
本發明公開了一種甲基潑尼松龍的化學合成方法，以醋酸孕甾雙烯醇酮為起始原料，經環氧化、沃氏反應、黴菌氧化、普氏反應、上脫溴、上碘置換、11位還原反應、1－2位脫氫反應、6位甲基化，水解得到甲基潑尼松龍；11位還原反應，先進行3，20位酮基保護反應，再選用鉀硼氫作為還原劑，吡啶作溶劑進行還原；1－2位脫氫反應，採用苯醌作催化劑，再加上甲醇氯仿混合溶劑進行；6位甲基化合成反應，採用鈀炭作催化活性高；以二甲基甲醯胺作為溶劑進行反應。本發明方法反應條件溫和、產品純度高，質量穩定性好、收率高、生產成本低，是一種適合工業化生產的甲基潑尼松龍的化學合成方法。
文檔編號C07J5/00GK1763066SQ200510061589
公開日2006年4月26日 申請日期2005年11月17日 優先權日2005年11月17日
發明者汪家振 申請人:台州百大藥業有限公司