蝦青素的合成新方法

2023-06-02 15:20:01 2

專利名稱：蝦青素的合成新方法
技術領域：
本發明涉及類胡蘿蔔素產品的製備，具體地說是一種蝦青素化合物的合成方法。
背景技術：
蝦青素是目前已工業化生產的8種類胡蘿蔔素產品中合成難度最大、價值高的一種化合物，其廣泛應用於保健品、藥品、化妝品、食品及飼料等的生產中。在食品中，不僅可以著色，還可以有效地起到保鮮，防止變色、變味、變質的作用，也可以用於飲料、食品、調料等的著色。蝦青素有豔麗的顏色，並可以與肌動蛋白非特意性結合，其應用於水產飼料中可以改善養殖魚類的皮膚和肌肉色澤，增加魚蝦類的抗病能力。
蝦青素的生產絕大部分都是通過化學合成法得到，工業化合成工藝路線大同小異，採用C9+C6→C15，C15+C10→C40合成工藝路線
以上路線用到三苯基膦，而反應得到蝦青素的最後一步副產三苯基氧膦，其毒性較大，不能殘留到食品、飼料中去，需要嚴格除去，後處理非常麻煩；三苯基膦分子量大、用量大，使生產成本較高。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術的缺陷，提供一種蝦青素化合物的合成新方法，其反應生成的副產物毒性很低且極易溶於水，很易除去，以簡化後處理，提高產品質量，降低生產成本。
為此，本發明採用如下的技術方案蝦青素的合成新方法，其步驟如下a、2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯(簡稱十碳雙磷酸酯)溶於無水溶劑中，在氮氣保護下加入強鹼，攪拌；b、向由a步得到的溶液中滴加溶於無水溶劑的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛(簡稱十五碳醛)，滴畢，然後倒入水中，將所得的混合物減壓蒸除無水溶劑，接著用有機溶劑萃取，棄去水層，有機層用無水乾燥劑乾燥，過濾，蒸除有機溶劑，加入醇類溶劑，在氮氣保護下回流，之後冷卻、過濾，得蝦青素。本發明的合成路線如下
本發明的副產物為磷酸二酯單鈉(鉀或鋰)鹽，其毒性很低且極易容於水，很易除去，從而使後處理非常方便，提高產品質量高，降低生產成本。
所述的蝦青素的合成新方法，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結構式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構成五元雜環或六元雜環的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
所述的蝦青素的合成新方法，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯由2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯在強鹼作用下重排發生雙鍵移位得到，所用鹼量與原料的摩爾比優選為1～1.5∶1，反應溫度優選為-50～50℃；2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結構式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構成五元雜環或六元雜環的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
所述的蝦青素的合成新方法，a步反應的溫度優選為-70℃～0℃。
所述的蝦青素的合成新方法，3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比優選為1∶1～1.5，強鹼與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比優選為1～1.5∶1。
所述的蝦青素的合成新方法，強鹼為有機鋰化物、有機鈉或鉀化物，所述的有機鋰化物優選為正丁基鋰、甲基鋰、二異丙氨基鋰、六甲基二矽烷氨基鋰或氨基鋰，所述的有機鈉優選為叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、六甲基二矽烷氨基鈉或苯基鈉，所述的鉀化物優選為叔丁醇鉀。
所述的蝦青素的合成新方法，無水溶劑是與強鹼不發生反應的溶劑，其為烷烴類、芳香烴類或醚類溶劑，所述的烷烴類溶劑優選為正己烷、甲基環己烷或正庚烷，芳香烴類溶劑優選為甲苯，醚類溶劑優選為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
對於兩個關鍵中間體十五碳醛和十碳雙磷酸酯的合成，我們採用了如下方法1、十碳雙磷酸酯的合成，以4-辛烯-2，7-二酮和亞甲基雙膦酸酯為原料，採用了經典的Wittig-Horner反應，以幾乎定量收率得到 所用鹼量與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比優選為1.1～1.5∶1，亞甲基雙膦酸酯與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比優選為1.1～1.3∶1，反應溫度優選為-50～50℃，亞甲基雙膦酸酯價格便宜，毒性低。而起始原料4-辛烯-2，7-二酮的合成按文獻Hugues Bienayme.Tetrahedron Letters，Vol.35，No.37，pp6867-6868，1994的方法得到
或按文獻R.Ahmad，F.Soudheimer，B.C.L.Weedon.J.Chem.Soc.，4089-4098，1952的方法合成 亞甲基雙膦酸酯可以用二溴甲烷和亞磷酸三烷基酯反應得到。
2、十五碳醛的合成方法如下參照文獻Reflections on carotenoid synthesis.Pure Appl.Chem.，66(5)，931-938，1994；或按文獻Kurt Bemhard and Hans Mayer.Recent advances in the synthesis of achiral carotenoids.PureAppl.Chem.，63(1)，35-44，1991的方法合成，最後一步氧化成醛採用化學上常規的方法用二氧化錳很容易氧化得到，反應方程式如下
本發明採用全新的反應原料2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛來合成蝦青素，具有以下有益效果反應產生的副產物磷酸二酯單鈉(鉀或鋰)鹽毒性很低且極易容於水，很易除去，後處理非常方便，產品質量高，生產成本低。
具體實施例方式
下列實施例進一步詳細闡述本發明，但不限制本發明的範圍。
實施例1雙(N，N-甲基，甲氧基)3-己烯二醯胺的合成反式3-己烯-1，6-二酸15g和二氯甲烷50mL混合，在冰浴下滴加草醯氯30g，控制溫度20℃以下，滴加完畢再滴加DMF1ml，將以上混合物於室溫下反應半小時，再於40℃左右反應兩小時。減壓蒸除溶劑，得到黃褐色油狀物。用氯仿30mL稀釋。另取氯仿50mL，吡啶50mL，N，O-二甲基羥氨鹽酸鹽25g混合後，冰浴下滴加上述製備好的醯氯的氯仿溶液。控制溫度在20℃以下反應24小時。反應完畢，加入水100mL，分層，再用100mL水洗分層，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，用無水乙醇100mL溶解，活性炭脫色，減壓蒸除無水乙醇，得到淡黃色固體17.5g，收率73％。
實施例24-辛烯-2，7-二酮的合成將碘甲烷18g，鎂3.5g，無水四氫呋喃100mL製備好的格氏試劑冷卻至-10℃以下，加入雙(N，N-甲基，甲氧基)3-己烯二醯胺化合物11.5g溶解於50mL無水四氫呋喃的溶液。滴加完畢於0℃以下再反應一小時，分別加入飽和氯化銨的水溶液100m和乙酸乙酯100mL，分層，再用100mL飽和氯化鈉的水溶液洗滌分層，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，常壓蒸除溶劑，得到4-辛烯-2，7-二酮4.7g，收率66％。
實施例32，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯的合成稱取60％的氫化鈉2.9g，用正己烷洗滌後，加入無水甲苯50mL，氮氣保護下滴加亞甲基雙膦酸二乙酯26g溶於20mL無水甲苯的溶液，控制溫度25℃以下，滴加完畢再反應半小時，將4-辛烯-2，7-二酮4.2g溶於20mL無水甲苯的溶液控制溫度25℃以下滴加，滴加完畢再反應一小時，反應完畢加入100mL水洗分層，有機層無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯12g。
實施例42，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯的合成2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯12g溶於50mL無水四氫呋喃，25℃以下，在氮氣保護下加入叔丁醇鉀2g，控制10℃-25℃溫度反應2小時，重排完全後到入100mL飽和氯化鈉的水溶液中，用5％的乙酸水溶液調PH至中性，分出有機層，水層用乙酸乙酯100mL萃取，分層，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯12g。
實施例56-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-1，3-戊二烯-1-基)-2，4，4-三-2-環己烯-1-酮的合成六碳炔醇羥基保護物3-甲基-4-炔-2-戊烯基(1′-甲基-1′-甲氧基)甲基醚37.7g溶於270mL無水四氫呋喃，冷卻至-10℃以下，加入100mL2M的正丁基鋰的己烷溶液，滴加完畢再於-10℃以下反應半小時，將35.0g九碳化合物2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氫-1，3-苯並二氧唑-5(6H)-酮溶於100mL無水四氫呋喃的溶液加入，於10℃左右反應4小時，控制溫度在0℃下，用150mL3N的硫酸加入水解1-2小時，200mL乙醚萃取，水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得到油狀物48.1g，用40異丙醚在-25℃結晶得到35.8g6-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-3-戊烯-1-炔基)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮，為淡黃色固體，mp91-93℃.用Zn/HOAc還原得到36.1g6-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-1，3-戊二烯-1-基)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮。
實施例63-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛的合成35g 6-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-1，3-戊二烯-1-基)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮溶於200mL二氯甲烷，加入二氧化錳40g，於室溫下反應10小時，反應完全後，過濾，蒸除溶劑，得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛34.2g。
實施例7蝦青素的合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯4.9g溶於50mL無水四氫呋喃，-25℃以下，在氮氣保護下加入叔丁醇鉀3.3g，於-20℃以下攪拌半小時，將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛5.0g溶於20mL無水四氫呋喃的溶液滴加，控制溫度在-20℃以下，滴加完畢，自然升溫反應2小時，到入100mL水中，混合物減壓蒸除大部分四氫呋喃，用200mL二氯甲烷萃取，棄去水層，二氯甲烷有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸除溶劑二氯甲烷，加入50mL乙醇，在氮氣保護下回流12小時，冷卻，過濾，乾燥，得到紫紅色結晶蝦青素4.3g，收率73％。
實施例8蝦青素的合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯10.0g溶於100mL無水四氫呋喃，-25℃以下，在氮氣保護下加入2N的六甲基二矽烷氨基鈉的四氫呋喃溶液25mL，於-20℃以下攪拌半小時，將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛10.0g溶於50mL無水四氫呋喃的溶液滴加，控制溫度在-20℃以下，滴加完畢，自然升溫反應2小時，到入300mL水中，混合物減壓蒸除大部分四氫呋喃，用300mL二氯甲烷萃取，棄去水層，二氯甲烷有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸除溶劑二氯甲烷，加入150mL異丁醇，在氮氣保護下85℃～90℃轉位12小時，冷卻，過濾，乾燥，得到紫紅色結晶蝦青素9.2g，收率78％。
實施例9蝦青素的合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二異丙酯11.5g溶於200mL甲基叔丁基醚，-25℃以下，在氮氣保護下加入2N的六甲基二矽烷氨基鈉的甲基叔丁基醚溶液25mL，於-20℃以下攪拌半小時，將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛10.0g溶於50mL甲基叔丁基醚的溶液滴加，控制溫度在-20℃以下，滴加完畢，自然升溫反應5小時，到入300mL水中，混合物減壓蒸除甲基叔丁基醚，用300mL二氯甲烷萃取，棄去水層，二氯甲烷有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸除溶劑二氯甲烷，加入150mL異丁醇，在氮氣保護下85℃～90℃轉位12小時，冷卻，過濾，乾燥，得到紫紅色結晶蝦青素8.8g，收率75％。
權利要求
1.蝦青素的合成新方法，其步驟如下a、2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯溶於無水溶劑中，在氮氣保護下加入強鹼，攪拌；b、向由a步得到的溶液中滴加溶於無水溶劑的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛，滴畢，然後倒入水中，將所得的混合物減壓蒸除無水溶劑，接著用有機溶劑萃取，棄去水層，有機層用無水乾燥劑乾燥，過濾，蒸除有機溶劑，加入醇類溶劑，在氮氣保護下回流，之後冷卻、過濾，得蝦青素。
2.根據權利要求1所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結構式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構成五元雜環或六元雜環的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
3.根據權利要求2所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯由2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯在強鹼作用下重排發生雙鍵移位得到，所用鹼量與原料的摩爾比為1～1.5∶1，反應溫度為-50～50℃；2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結構式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構成五元雜環或六元雜環的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
4.根據權利要求3所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的的製備方法如下順或反式4-辛烯-2，7-二酮與亞甲基雙膦酸酯在強鹼作用下發生Wittig-Horner反應得到，所用鹼量與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比為1.1～1.5∶1，亞甲基雙膦酸酯與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比為1.1～1.3∶1，反應溫度為-50～50℃。
5.根據權利要求4所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於a步反應的溫度為-70℃～0℃。
6.根據權利要求5所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比為1∶1～1.5，強鹼與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比為1～1.5∶1。
7.根據權利要求6所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於所述的強鹼為有機鋰化物、有機鈉或鉀化物。
8.根據權利要求7所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於所述的有機鋰化物為正丁基鋰、甲基鋰、二異丙氨基鋰、六甲基二矽烷氨基鋰或氨基鋰，所述的有機鈉為叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、六甲基二矽烷氨基鈉或苯基鈉，所述的鉀化物為叔丁醇鉀。
9.根據權利要求8所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於所述的無水溶劑是與強鹼不發生反應的溶劑，其為烷烴類、芳香烴類或醚類溶劑。
10.根據權利要求9所述的蝦青素的合成新方法，其特徵在於所述的烷烴類溶劑為正己烷、甲基環己烷或正庚烷，芳香烴類溶劑為甲苯，醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
全文摘要
本發明為蝦青素化合物的合成方法。現有方法中產生的副產物三苯基氧膦毒性較大，後處理非常麻煩。本發明的技術方案為a.2，7－二甲基－2，4，6－辛三烯－1，8－雙膦酸酯溶於無水溶劑中，在氮氣保護下加入強鹼，攪拌；b.向由a步得到的溶液中滴加溶於無水溶劑的3－甲基－5－(2，6，6－三甲基－3－氧代－4－羥基環己烯－1－基)－2，4－戊二烯醛，滴畢，然後倒入水中，將所得的混合物減壓蒸除無水溶劑，接著用有機溶劑萃取，棄去水層，有機層用無水乾燥劑乾燥，過濾，蒸除有機溶劑，加入醇類溶劑，在氮氣保護下回流，得蝦青素。本發明產生的副產物毒性很低且極易容於水，很易除去，後處理非常方便，產品質量高，生產成本低。
文檔編號C07F9/00GK101045702SQ20061005010
公開日2007年10月3日 申請日期2006年3月31日 優先權日2006年3月31日
發明者皮士卿, 潘亞金, 李斌, 勞學軍 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠