阿坎酸胍丁胺鹽及其類似物的製作方法
2023-06-02 15:21:51
專利名稱：阿坎酸胍丁胺鹽及其類似物的製作方法
技術領域：
本發明屬於戒酒藥的開發，涉及高牛磺酸或乙醯高牛磺酸(阿坎酸)分別與胍丁胺或L-精氨酸製成的鹽，可能具有治療酒精依賴的作用。
背景技術：
酒精成癮給人的機體和精神健康帶來嚴重的問題，並由此導致對社會的危害。然 而，與致死的疾病相比，這些問題還沒有引起足夠的重視。製藥公司不願花錢開發戒酒藥， 因為其它類型的患者極易成為他們的消費者，而酒鬼們很少承認他們是酒鬼，不會自覺地 買他們的藥，因而戒酒藥發展緩慢。但戒斷專家們則指出，有許多酒癮者發現自己酒精成癮 時已經不能自拔，他們及其家人迫切盼望戒酒，這樣的人僅美國就有140萬人，卻沒有什麼 良藥可用於治療。自1951年以來，可供臨床選擇的藥物僅3個，其中2個分別是納曲酮 (Naltrexone)和雙硫侖(Disulfiram)。納曲酮的價格昂貴，雙硫侖呈諸多不良反應，如疲 乏感、焦慮與瀕死感等。阿坎酸鈣(Acamprosate calcium)於2004年由FDA批准上市，其 化學結構與GA BA相似，具有GA BA受體激動活性，該藥物用於酒精依賴患者的戒斷治療， 是一種新型的戒酒藥。Olive的研究表明，高牛磺酸(Homotaurine)也具有顯著的減少酒精 嗜好作用。胍丁胺(Agmatine)具有增強嗎啡鎮痛、降低其耐受及依賴的作用，有鎮痛作用， 還有人發現它有抗焦慮作用。胍丁胺是L-精氨酸的脫羧產物，是咪唑啉受體的內源性配 體。1996年Kolesnikov等首次報導了胍丁胺能增強阿片鎮痛、對抗阿片耐受。Uzbay等的 研究發現，胍丁胺能夠減輕酒精依賴性大鼠的酒精戒斷症狀。梁建輝等的報導表明，胍丁胺 能夠降低FH/wjd大鼠的飲酒量，可能具有治療酒精依賴的藥理活性。以上事實表明，酒精依賴治療藥物的研究活躍，但有效藥物稀缺。阿坎酸鈣雖然是 一個新型的戒酒藥，但其用藥的劑量較高。因此，研發更為有效的治療酒精依賴藥物是十分 必要的。
發明內容
早在1955年，Feichtinger從脂肪胺合成各種胺基脂肪磺酸，其中包括3_氨基丙 磺酸，即高牛磺酸(DE931951)。Olive的研究表明，高牛磺酸具有顯著的減少酒精嗜好作用。Durlach於1980年合成3_氨基丙磺酸的衍生物，包括N-乙醯_3_氨基丙磺酸鈣， 即乙醯高牛磺酸鈣(GB2051789A)，它能增強膜穩定活性，具有抗驚活性。1984年，Boismare 等的研究表明，乙醯高牛磺酸鈣能夠使大鼠自主攝取酒精減少。1985年，Lhuintre等研究 認為，乙醯高牛磺酸鈣是GABA激動劑，有助於酒精戒斷的復發。它作為戒酒藥於2004年由 FDA批准上市，藥物名為阿坎酸鈣(Acamprosate calcium)。胍丁胺是L-精氨酸的脫羧產物。自1910年以來，先後報導在植物花粉、麥角菌、海綿、青魚以及章魚組織中發現胍丁胺。Kossel (1910年)、Heyl (1919年)、Odo (1946年) 和Dose (1957年)分別報導了胍丁胺的合成。有關它的合成還有專利DE463576 (1928年)。 胍丁胺具有增強嗎啡鎮痛、降低其耐受及依賴的作用，有鎮痛作用，還有人發現它有抗焦慮 作用。胍丁胺是是咪唑啉受體的內源性配體。1996年Kolesnikov等首次報導了胍丁胺能 增強阿片鎮痛、對抗阿片耐受。Uzbay等的研究發現，胍丁胺能夠減輕酒精依賴性大鼠的酒 精戒斷症狀。梁建輝等的報導表明，胍丁胺能夠降低FH/wjd大鼠的飲酒量，可能具有治療 酒精依賴的藥理活性。由於高牛磺酸、乙醯高牛磺酸以及胍丁胺具有治療酒精依賴的作用，化學上高牛 磺酸、乙醯高牛磺酸呈酸性，而胍丁胺呈鹼性，本發明通過周密的研究，分別將高牛磺酸和 胍丁胺、乙醯高牛磺酸和胍丁胺製成鹽，由於所得的鹽含有不同作用機制的活性成分，所以 期望獲得更佳的治療作用。將L-精氨酸作為鹼基與高牛磺酸或乙醯高牛磺酸成鹽，是因為 L-精氨酸是胍丁胺的前體，L-精氨酸脫羧後得胍丁胺。高牛磺酸或乙醯高牛磺酸分別與胍 丁胺的前體L-精氨酸生成的鹽，可能具有治療酒精依賴的作用。具有本發明特徵的高牛磺酸和胍丁胺、乙醯高牛磺酸和胍丁胺、高牛磺酸和L-精 氨酸、乙醯高牛磺酸和L-精氨酸製成鹽的結構式為 η = 1,2 ；^ = H2N-, CH3CONH- ；R2 = —H，-CO2H ；X = 0，Ca2+，K+，Na+ ；Y = 0，SO42-,
cr本發明還包括不同比例的陽離子和陰離子構成的鹽，以及他們的溶劑化物，以不 同比例阿坎酸鈣和硫酸胍丁胺構成的複方。根據本發明，將乙醯高牛磺酸鈣與硫酸胍丁胺在水中反應，溫度保持在-15 100°c，除去硫酸鈣，減壓濃縮得乙醯高牛磺酸胍丁胺鹽的粗品，純化後得乙醯高牛磺酸胍 丁胺鹽。也可將乙醯高牛磺酸鈣游離，或用陽離子樹脂除去鈣離子，再與胍丁胺成鹽。用相 似的方法得高牛磺酸胍丁胺鹽、乙醯高牛磺酸L-精氨酸鹽以及高牛磺酸L-精氨酸鹽。乙 醯高牛磺酸鈣可以從易得的起始原料合成，方法參考J. P. Durlach的專利GB2051789A，再 用適當的方法加以純化。
具體實施例方式以下實施例在於舉例說明而非限制本發明。實施例1乙醯高牛磺酸胍丁胺鹽的合成方法1在50ml反應瓶中，加入乙醯高牛磺酸鈣2. Og (5mmol)，攪拌下用水溶解，備用。在 50ml反應瓶中，加入硫酸胍丁胺1. 15g(5mmol)，室溫攪拌下用水溶解。將該溶液滴加到乙 醯高牛磺酸鈣的水溶液中，有硫酸鈣沉澱析出，充分攪拌成鹽，放置，冰箱放置過夜。濾去硫 酸鈣約0. 67g，活性碳脫色，減壓濃縮至幹，得乙醯高牛磺酸胍丁胺鹽2. 4g。產物經1HNMR譜和 IR譜測定，推定的結構為(H03SCH2CH2CH2NHC0CH3)2 .H2NC( = N)NH-CH2CH2CH2CH2NH2。分析 結果如下1HNMR 譜(ppm,溶劑 D2O,內標 TMS) 1. 596 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)，
1.671 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-), 1. 854 (3H, s, -COCH3)，2. 026 (4H，t, HO3SCH2C H2-),
2.928 (4H, t, HO3SCH2CH2CH2-)，2. 946 (2H，m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2CH2-)，3. 067 (4H，t, HO3SCH2-)，3. 143 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)；IR 譜(KBr，cnf1) 3340 (vNH2)，2968 2942 (vCH)，1663 (vc = 0)，1632 (ν 胍)， 1373 (CH3)，1158 (vS03)實施例2高牛磺酸鈣的合成在50ml 反應瓶中，加入水 20ml、氧化鈣 1. 4g(0. 025mol)和乙酸 3. Og(0. 05mol)， 室溫攪拌得清澈溶液，加入高牛磺酸6. 95g(0. 05mol)，40°C反應3h。將該溶液減壓濃縮，力口 水溶解，減壓濃縮，析出結晶，過濾，甲醇洗滌，得高牛磺酸鈣。熔點236°C (分解)。產物IR 譜結果如下IRi普(KBr, cm-1) :3163 3052 (ν·)，2954 (vCH)，1614 ( δ 冊)，1195 1137 (vS030。實施例3高牛磺酸胍丁胺鹽的合成在50ml反應瓶中，加入高牛磺酸鈣3. 2g (IOmmol)，室溫攪拌下用水溶解，備用。在 50ml反應瓶中，加入硫酸胍丁胺2. 3g(IOmmol)，攪拌下用水溶解。將該溶液滴加到高牛磺 酸鈣的水溶液中，有硫酸鈣沉澱析出，50°C反應3h。充分攪拌成鹽，放置，冰箱放置過夜。濾 去硫酸鈣約1. 25g，活性碳脫色，減壓濃縮至幹，加入甲醇，充分攪拌，得結晶。水和乙醇精製 得高牛磺酸胍丁胺鹽2. 7g。熔點230°C。產物經1HNMR譜和IR譜測定，分析結果如下1HNMR 譜(ppm,溶劑 D2O,內標 TMS) 1. 596 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)， 1. 671 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-)，2. 026 (4H, t, HO3SCH2CH2-)，2. 928 (4H, t, HO3SCH2CH2CH2-)，2. 946 (2H，m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2CH2-)，3. 067 (4H，t, HO3SCH2-),
3.143 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)IRi普(KBr, cm-1) :3056 (ν·)，2942 (vCH)，1632 (ν胍)，1164 1135 (vS03)。實施例4乙醯高牛磺酸精氨酸鹽的合成乙醯高牛磺酸鈣1. Og(2. 5mmol)，用酸性陽離子樹脂游離為乙醯高牛磺酸，所得遊 離乙醯高牛磺酸水溶液備用。在50ml反應瓶中，加入游離乙醯高牛磺酸水溶液，攪拌下加 入L-精氨酸0. 87g (5mmol)，室溫至50°C反應3h，充分攪拌成鹽，過濾，濾液減壓濃縮至幹， 在甲醇中析出結晶，甲醇精製得產物0. 89g。熔點194°C。產物經1HNMR譜和IR譜測定，分 析結果如下1HNMR 譜(ppm,溶劑 D2O,內標 TMS) 1. 544 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)，
1.776 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-), 1. 820 (2H, m, HO3SCH2CH2-), 1. 854 (3H, s, -COCH3),
2.793 (2H, m, HO3SCH2CH2CH2-)，3. 106 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)，3. 156 (2H, t, HO3SCH2-)，
3.608 (H, t, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2C (NH2) H-)；IRi普(KBr, cnT1) 3355 3095 (νΝΗ2), 2942 (vCH), 1702 (vc = 0), 1676 (ν M), 1639 (v
胍)，1186 (vS030。實施例5高牛磺酸精氨酸鹽的合成在50ml反應瓶中，加入高牛磺酸1.4g (IOmmol)，室溫攪拌下用水溶解，備用。在上述反應瓶中加入L-精氨酸1. 7g (IOmmol)，室溫至50°C反應4h，充分攪拌成鹽，減濃縮至幹，放置得結晶。加入甲醇，充分攪拌，過濾，得高牛磺酸精氨酸鹽1. 9g，熔點200 203°C。 產物經1HNMR譜和IR譜測定，分析結果如下1HNMR 譜(ppm,溶劑 D2O,內標 TMS) 1. 594 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2-)， 1. 725 (2H, m, H2NC ( = N) NH-CH2CH2-)，2. 028 (2H, t, HO3SCH2CH2-)，2. 946 (2H, t, HO3SCH2CH2CH2-)，3. 052 (2H，t, HO3SCH2-)，3. 157 (2H, t, H2NC ( = N) NH-CH2-)，3. 477 (H，t, H2NC ( = N) NH-CH2CH2CH2C (NH2) H-)；IRi普(KBr, cnT1) 3375 3051 (Vnh2)，2958 (vCH)，1690 (vc = 0)，1635 (ν 胍)，1196 1136 (vS03) ο
權利要求
具有以下結構通式的化合物及其類似物。n＝1，2；R1＝H2N-，CH3CONH-；R2＝-H，-CO2H；X＝0，Ca2+，K+，Na+；Y＝0，SO42-，Cl-FSA00000130969800011.tif
2.根據權利要求1所述的化合物，其中η= 2、隊=CH3CONH-, R2 = _H、X = 0、Y = 0， 即乙醯高牛磺酸胍丁胺鹽，包括乙醯高牛磺酸和胍丁胺以不同比例的陽離子和陰離子構成 的鹽，他們的混合物、溶劑化物，以不同比例阿坎酸鈣和硫酸胍丁胺構成的複方。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中η= 2、札=H2N-, R2 = _H、X = 0、Y = 0，即高 牛磺酸胍丁胺鹽，包括高牛磺酸和胍丁胺以不同比例的陽離子和陰離子構成的鹽，他們的 混合物、溶劑化物，以不同比例高牛磺酸和硫酸胍丁胺構成的複方。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中η= UR1 = CH3CONH-^R2 = -CO2Ha = 0、Υ = 0，即乙醯高牛磺酸L-精氨酸鹽，包括乙醯高牛磺酸和L-精氨酸以不同比例的陽離子和陰 離子構成的鹽，他們的混合物、溶劑化物，以不同比例阿坎酸鈣和L-精氨酸、L-精氨酸鹽構 成的複方。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中η= UR1 = H2N-、R2 = -C02H,X = 0、Y = 0，即 高牛磺酸L-精氨酸鹽，包括高牛磺酸和L-精氨酸、L-精氨酸鹽以不同比例的陽離子和陰 離子構成的鹽，他們的混合物、溶劑化物。
6.根據權利要求1所述化合物的製備方法，其方法為將乙醯高牛磺酸鈣或高牛磺酸鈣 與硫酸胍丁胺在合適溶劑存在下反應，生成新鹽乙醯高牛磺酸胍丁胺鹽或高牛磺酸胍丁胺Τττ . ο
7.根據權利要求1所述化合物的製備方法，其方法為將乙醯高牛磺酸鹽游離為乙醯高 牛磺酸，再與L-精氨酸在合適溶劑存在下反應，生成乙醯高牛磺酸L-精氨酸鹽，或將高牛 磺酸與L-精氨酸反應，生成高牛磺酸L-精氨酸鹽。
8.根據權利要求1所述化合物，本發明的新鹽含有治療酒精依賴作用的不同作用機制 的活性成分，期望獲得更佳的治療作用。
全文摘要
本發明提供了乙醯高牛磺酸胍丁胺及其類似物的新鹽，其結構式為n＝1，2；R1＝H2N-，CH3CONH-；R2＝-H，-CO2H；X＝0，Ca2+，K+，Na+；Y＝0，SO42-，Cl-新鹽含有治療酒精依賴作用的不同作用機制的活性成分，期望獲得更佳的治療作用。
文檔編號C07C279/14GK101851184SQ201010191488
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月4日 優先權日2010年6月4日
發明者李安良 申請人:李安良