用於治療兒科患者的糖尿病的dpp-iv抑制劑的製作方法

2023-06-02 17:07:16

專利名稱：用於治療兒科患者的糖尿病的dpp-iv抑制劑的製作方法
用於治療兒科患者的糖尿病的DPP-1V抑制劑本發明涉及具體DPP-4抑制劑，其用於治療和/或預防兒科II型糖尿病患者的代謝疾病，特別是糖尿病(尤其為II型糖尿病及其相關疾病)，以及所述DPP-4抑制劑在抗糖尿病治療中的用途。本發明還涉及用於這些治療的藥物組合物，其包含如本文定義的DPP-4 抑制劑，任選地共用一種或多種其它活性物質。II型糖尿病(T2DM)為一種多基因障礙，其中胰島素分泌不能滿足將血糖濃度維持在正常範圍內的需求。這導致慢性高血糖及其相關的微血管及大血管併發症或慢性損傷，如糖尿病性腎病、視網膜病變或神經病變、或大血管併發症(例如心血管併發症或腦血管併發症)。血管疾病成分扮演重要角色，但不是糖尿病有關病症範圍內的唯一因素。高頻率的併發症顯著縮短了預期壽命。糖尿病是目前工業化世界中造成成人視力喪失、腎衰竭，以及截肢最常見的原因，因為糖尿病會引起併發症且與心血管疾病風險提高二至五倍有關。常規用於治療(如，一線或二線，和/或單一或(起始或追加(add-on))組合治療)的口服或非口服抗糖尿病藥物包括(但不限於)二甲雙胍、磺醯脲類、噻唑烷二酮類、 格列奈類、α -葡糖苷酶抑制劑類、GLP-I或GLP-I類似物，及胰島素或胰島素類似物或其 (雙重或三重)組合。如同成年人，兒童及青少年的II型糖尿病似乎歸因於胰島素抵抗與有關β -細胞分泌不足的組合。似乎有許多遺傳及環境風險因素造成胰島素抵抗和有限的β-細胞存留11型糖尿病的家族史、種族、青春期生長激素/IGF分泌動力學、在子宮內暴露於母體糖尿病、低出生重量、久坐的生活方式及患有雄激素過多症的女性。然而，兒童及青少年中發展出II型糖尿病的最重要的風險因素似乎為肥胖，且兒童肥胖流行率的升高似乎是兒童及青少年中II型糖尿病病例增加的主要原因。兒童發展出II型糖尿病的另一重要風險因素為種族。例如，在北美，II型糖尿病病例主要發生在少數民族中，其包括非裔美國人、墨西哥裔美國人、土著美國人及亞裔美國人的兒童及青少年。在發展為明顯糖尿病之前，兒童經歷一段糖尿病前期(pre-diabetes)，其可定義為空腹血糖升高或葡萄糖耐量降低。兒童及青少年的大多數II型糖尿病病例發生在12至17歲組。在低於10歲的兒童中，II型糖尿病患病率極低。兒童及青少年糖尿病的診斷與針對成人建立的美國糖尿病協會(American Diabetes Association)的診斷標準完全一致。當患者出現症狀且血糖彡200mg/dl時，或在口服葡萄糖耐量試驗中篩查無症狀兒童及青少年時發現空腹血糖> 126mg/dl時或2小時血糖> 200mg/dl時即可作診斷。患有兒科II型糖尿病的高風險人群包括以下兒童及青少年具有超重風險(例如，體重指數> 85%的同年齡和同性別群體；體重> 85%的同年齡、同性別及同身高群體； 體重> 120%的該身高的理想體重)、或超重(BMI >85%)、或尤其具體肥胖症(包括輕度、 中度及尤其是重度肥胖)、和/或II型糖尿病家族史陽性(第一級至第二級)、和/或屬於特定人種/種族者，如美國印第安人/ 土著美國人、非洲黑人/非裔美國人、西班牙裔(如墨西哥裔)美國人、亞洲人、東亞人、南亞人(印度半島)或太平洋島國人、和/或患有胰島素抵抗或代謝症候群，那些人尤其伴有高血壓、黑棘皮病、血脂異常、多囊性卵巢病、雄激素過多症和/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。對於兒科II型糖尿病患者的血糖控制，治療目標可按照成人的II型糖尿病定義 1. HbAlc <6-7%，及 2.空腹血糖濃度< 126mg/dL·如果兒科II型糖尿病患者需要藥物治療，雖然有多種市售藥物可以改善II型糖尿病患者出現的代謝異常，但是有關其在兒科中的用途資料卻很少。二甲雙胍為兒科中唯一批准的口服藥物。然而，二甲雙胍治療仍有一些缺點，如-目前可使用的標準抗糖尿病藥物(包括二甲雙胍)可能與血糖控制隨時間喪失有關，-二甲雙胍的劑量為每天兩至三次，其可能引起併發症問題，-對於一些兒童，大尺寸的二甲雙胍片劑可能難以吞咽，-二甲雙胍療法與20-30%的腸胃症候群發生率有關，其在兒童中可能無法良好耐受且可能引起併發症問題，-必須小心與二甲雙胍有關的乳酸酸中毒的風險，-二甲雙胍不可用於腎功能不全患者，以及-二甲雙胍單一治療可能無法在所有兒童/青少年中達到血糖目標。除口服抗高血糖藥物以外，還可使用胰島素降低血糖濃度並恢復HbAlc濃度至正常。然而，由於其為採用皮下注射的遞送途徑，胰島素的使用嚴格且在兒科人群中常不受歡迎。胰島素還與高比例的低血糖及體重升高有關。因此，本領域仍需要提供一種對兒科II型糖尿病患者有效、安全且可耐受的抗糖尿病治療。此外，本領域仍需要提供一種方便兒科II型糖尿病患者的抗糖尿病治療。此外，本領域仍需要改良用於兒科II型糖尿病患者的現有抗糖尿病治療的有效性、安全性、耐受性和/或便利性。在糖尿病治療的監測中，HbAlc值(血紅蛋白B鏈非酶促糖基化作用的產物)異常重要。由於它的形成基本上依賴於血糖濃度和紅細胞的壽命，故HbAlc在「血糖記憶」意義上反映前4-12周的平均血糖濃度。其HbAlc濃度通過更加強化的糖尿病治療長期得以良好控制的糖尿病患者(即，在樣品中<6. 5%的總血紅蛋白)明顯較好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的現有治療可在糖尿病患者中產生大約1. 0-1. 5% HbAlC濃度的平均改善。該HbAlC濃度降低並不足以在所有糖尿病患者中使其達成< 7. 0%、優選< 6. 5%且更優選< 6% HbAlc的期望目標範圍。在血糖控制內，除改善HbAlc濃度外，對II型糖尿病患者的其它建議治療目標為改善空腹血糖(FPG)及餐後血糖(PPG)濃度至正常或儘可能接近正常。餐前(空腹)血糖的建議期望目標範圍為70-130mg/dL (或90-130mg/dL)或< 110mg/dL，且餐後2小時血糖的建議期望目標範圍為< 1801^/孔或< 140mg/dL。在本發明含義內，兒科糖尿病患者的一項實施方式是指不適合二甲雙胍治療的患者，其包括-二甲雙胍治療禁忌的患者，例如患有一種或多種標籤標示的對二甲雙胍有治療禁忌症的患者，例如，患有至少一種選自以下禁忌症的患者腎病、腎功能受損或腎功能不全(例如，如當地批准的二甲雙胍的產品信息所示)，脫水，不穩定性或急性充血性心力衰竭，急性或慢性代謝性酸中毒，及遺傳性半乳糖不耐症；及-遭受一種或多種因二甲雙胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其為與二甲雙胍有關的腸胃副作用，例如，遭受至少一種選自以下腸胃副作用的患者噁心，嘔吐，腹瀉，腸積氣，及嚴重的腹部不適。在本發明含義內，兒科糖尿病患者的另一項實施方式是指患有腎病、腎功能障礙 (renal dysfunction)、或腎功能不全(insufficiency of renal function)或受損(包括輕度、中度及重度腎受損)，例如建議為升高的血清肌酸酐濃度(例如，血清肌酸酐濃度超出其年齡正常上限)或肌酸酐清除異常的患者。在本發明含義內，兒科糖尿病患者的另一項實施方式是指患有腎病、腎功能障礙、 或腎功能不全或受損(包括輕度、中度及重度腎受損)，例如建議為升高的血清肌酸酐濃度 (例如，血清肌酸酐濃度超出其年齡正常上限，例如，男性彡130-150 μ mol/Ι，或彡1. 5mg/ dl (彡136ymol/l)及女性彡1. 4mg/dl ( ^ 124ymol/l))或肌酸酐清除率異常(例如，腎小球濾過率(GFR) ^ 30-60ml/min)的患者。在本文中，例如，兒科患者(例如， 30ml/min ；中度腎功能受損可能例如建議為肌酸酐清除率為10-30ml/min ； 及重度腎功能受損可能例如建議為肌酸酐清除率為< lOml/min。患有末期腎病的患者需要透析。在本發明定義內，兒科II型糖尿病患者的具體組是指青少年患者，尤其為10-17 歲年齡組(即10至小於18歲)。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，還稱為⑶沈)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導致二肽自N 末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白的N-末端解離。由於此特性，DPP-4抑制劑幹擾包括肽GLP-I在內的生物活性肽的血漿濃度，且將其視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途、特別是其在代謝疾病(尤其糖尿病)中的用途公開於 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公開在 WO 2004/050658、W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公開在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公開在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作為其它DPP-4抑制劑，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下結構式A，其為(3R)_3_氨基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氫-5H-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，還稱為OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑並[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，
權利要求
1. DPP-4抑制劑，其用於治療和/或預防兒科患者的代謝疾病，其為式⑴
2.如權利要求1的DPP-4抑制劑，其用於治療和/或預防兒科II型糖尿病。
3.如權利要求1或2的DPP-4抑制劑，其用於改善患有II型糖尿病的兒科患者的血糖控制(例如，HbAlc和/或FPG濃度)。
4.如權利要求1、2或3中任一項的DPP-4抑制劑，其還與二甲雙胍和/或胰島素組合使用。
5.如權利要求1、2、3或4中任一項的DPP-4抑制劑，其用於改善儘管接受二甲雙胍單獨治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制。
6.如權利要求1-5中任一項的DPP-4抑制劑，其用於改善儘管接受二甲雙胍單獨治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制，其中該DPP-4抑制劑與二甲雙胍 (例如以500-2000mg總每日劑量的鹽酸二甲雙胍，例如500mg、850mg或lOOOmg，每日一次或兩次)組合使用。
7.如權利要求1-6中任一項的DPP-4抑制劑，其用於改善儘管接受二甲雙胍單獨治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制，其中所述DPP-4抑制劑用作二甲雙胍的追加藥物。
8.如權利要求1-5中任一項的DPP-4抑制劑，其用於改善儘管接受二甲雙胍單獨治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制，其中所述DPP-4抑制劑用於替代二甲雙胍。
9.如權利要求1-8中任一項的DPP-4抑制劑，其用於兒科II型糖尿病患者，其中所述兒科患者為青少年患者，優選10至17歲或10歲至小於18歲的患者。
10.如權利要求1-9中任一項的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑以每天Img的劑量口服給予所述患者。
11.如權利要求1-9中任一項的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑以每天5mg的劑量口服給予所述患者。
12.如權利要求1-11中任一項的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑每日一次口服給予所述患者。
13.如權利要求1-12中任一項的DPP-4抑制劑，其中所述患者由於對二甲雙胍不耐受或禁忌，因此不適合二甲雙胍治療或需要減少劑量的二甲雙胍治療，例如腎功能不全的患者ο
14.如權利要求1-13中任一項的DPP-4抑制劑，其中所述患者為下列的兒科II型糖尿病患者，所述患者與肥胖有關，和/或與胰島素抵抗的代謝症候群有關，任選伴有高血壓、 黑棘皮病、血脂異常、多囊性卵巢病或雄激素過多症和/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
15.用於糖尿病患者口服治療的DPP-4抑制劑，其特徵在於<10%，優選彡7%的口服給藥劑量通過腎臟排洩。
16.如權利要求15的DPP-4抑制劑，其特徵在於其主要通過膽汁未經變化地排洩。
17.如權利要求15或16的DPP-4抑制劑，其特徵在於>80%，優選彡90%的口服給藥劑量以母藥未經變化地排洩。
18.如權利要求15-17中任一項的DPP-4抑制劑，其特徵在於其主要代謝產物在藥理上無活性。
19.如權利要求1-18中任一項的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑為1_[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-00-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤。
全文摘要
本發明涉及具體DPP-4抑制劑，其尤其適於治療和/或預防兒科患者中的代謝疾病，尤其為糖尿病。
文檔編號A61P3/10GK102300567SQ201080005761
公開日2011年12月28日 申請日期2010年1月29日 優先權日2009年1月29日
發明者D.紐巴徹, E.U.格雷弗-莫迪, H-J.沃爾勒, T.勞克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司