作為糖原磷酸化酶抑制劑用於治療糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氫－喹喔啉－2...的製作方法

2023-06-02 17:14:26 2

專利名稱：作為糖原磷酸化酶抑制劑用於治療糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氫－喹喔啉－2 ...的製作方法
背景技術：
非胰島素依賴糖尿病(NIDDM)是一種多基因疾病，其特徵是在多個靶點組織包括肌肉、脂肪和肝臟中胰島素功能有缺陷。已經很好地確立正常葡萄糖的體內平衡要求在所有胰島素響應組織中有準確的代謝控制；但是這些組織中的每個組織對NIDDM的發病機理的相對重要性還不清楚。
更具體地，正常葡萄糖體內平衡的保持涉及一系列高度協調配合的事件，這些事件由多種細胞的蛋白介導，這些蛋白催化以下過程1)葡萄糖的轉運和磷酸化，2)將磷酸化的葡萄糖單糖組合為糖原，以及3)糖原水解和肝臟葡萄糖生成。這些過程的每個過程都代表了可能的治療幹預的位點。有幾種調節肝臟葡萄糖生成(HGP)的通路涉及到在NIDDM中循環血葡萄糖水平的調節。因為與非糖尿病患者相比，II型糖尿病患者肝臟葡萄糖生成顯著增加(Consoli，A.(1992)Diabetes Care 15430-44，Gerich J.E.(1992)Horm.Metab.Res.2618-21)，減少肝臟葡萄糖輸出的物質應當對治療糖尿病是有益的。而且，已經表明在飯後，在II型糖尿病患者中未觀察到正常HGP的抑制(Gerich，1992)。因此，看起來在糖尿病患者中肝臟葡萄糖生成不受調節對升高的血漿葡萄糖水平是有貢獻的。
胰高血糖素和胰島素各自在通過肝臟介導的葡萄糖代謝中發揮著重要的調節作用。響應於血液葡萄糖的減少，胰腺α細胞分泌胰高血糖素，胰高血糖素接著結合於它在肝臟的細胞表面受體。胰高血糖素受體激活促進了磷酸化酶激酶的蛋白激酶A-依賴的磷酸化。該過程接著導致磷酸化酶b的磷酸化；由此將糖原磷酸化酶轉化為它的活性α形式。糖原被轉化為Glc-1-P，最終被轉化為葡萄糖以恢復血漿葡萄糖至正常水平。當血漿葡萄糖水平增長時，胰島素促進葡萄糖在骨骼肌和脂肪中的吸收，以及在肝臟中糖原的合成。另外，磷酸化酶依賴的糖原分解也受到胰島素的阻礙(Bollen，M.和Stalmans，(1992)Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.27227-281)。因此肝臟對血漿葡萄糖水平起著重要的緩衝劑作用，糖原磷酸化酶處於葡萄糖代謝交互調節的關鍵交接點。
糖原磷酸化酶存在兩種可相互轉化的形式去磷酸化的無活性形式(磷酸化酶b)和磷酸化的活性形式(磷酸化酶a)(Newgard等人綜述(1989)Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.2469-99)。在休息的肌肉中，糖原磷酸化酶為無活性的(a形式)，其可以通過非共價與AMP協同結合或共價磷酸化被活化。磷酸化酶a活化不要求AMP，儘管加入AMP可以引起活性增長10-20％(Oikonomakos等，1999 ProteinSci.81930-1945)。兩種形式都可以存在一種活性更小的T-狀態，和一種活性更高的R-狀態(Monod等，(1965)J.Mol.Biol.1288-118)。T-狀態可以通過與ATP、Glc-1-P、葡萄糖和咖啡鹼結合而穩定，然而R-狀態被AMP底物和類似物所誘導(Johnson et al.，(1989)，InAllosteric enzymes.Boca Raton，FLCRC Press，81-127；Oikonomakos等，1992和Johnson，L. N.(1992)FASEB J.62274-2282)。
通過與嘌呤抑制性(1)位點結合，咖啡鹼也已經被表明調節糖原磷酸化酶活性(Kasvinsky等，(1978)J.Biol.Chem.2533343-3351).Ercan-Fang等，(1997)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2801312-1318)。
儘管一些葡萄糖和嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑據報導在齧齒動物細胞和組織中抑制糖原水解，這些化合物都沒有保持口服體內活性(Kasvinsky等，(1981)Can.J.Biochem.59387-395；Board，M.等，(1995a)Eur.J.Biochem.228753-761；Board，等，(1995b)Biochem.J.311845-852)。
曾嘗試用糖原異生抑制劑調節肝臟葡萄糖生成(HGP)只產生了有限的效果。在體外或在患糖尿病的齧齒動物身上抑制糖原異生的物質對人還不具備臨床效果或安全性(Yki-Javinen，(1994)DiabetesNutr.Metab.7109-119；Bressler和Johnson，(1992)Diabetes Care15792-805)。這些化合物通過減少糖原異生底物或脂肪酸代謝抑制糖原異生(Bressler和Johnson，(1992)。除二甲雙胍外(它是一個具有多種作用包括糖原異生抑制的抗糖尿病物質)，大部分的抑制劑對人不能降低由肝臟自調節導致的HGP和血漿葡萄糖水平，肝臟自調節是可保持高HGP率的肝臟糖原水解的補償性增長(Yki-Javinen，1994)。抑制糖原分解以減小HGP的替代方法還沒有被完全探索。從糖原的降解性磷酸化至葡萄糖-1-磷酸(Glc-1-P)的葡萄糖生成的限速步驟是被糖原磷酸化酶(GP)所催化的。
簡而言之，糖原磷酸化酶與過量肝臟葡萄糖生成的調節相關，而過量肝臟葡萄糖生成是糖尿病高脂血症的重要貢獻者。專一性抑制糖原磷酸化酶的化合物應當在後吸收狀態中減少血液葡萄糖水平；因此對II(2)型糖尿病提供附加的治療。專一性抑制糖原磷酸化酶的選擇性物質的施用可以導致肝臟葡萄糖生成的減少，增加糖原在骨骼肌中的沉澱並伴隨著血液葡萄糖的減少。專一性糖原磷酸化酶抑制劑的降血糖作用將對聯合治療是有利的。
發明概述本發明涉及具有藥用活性的式(I)的喹喔啉酮、含有它們的組合物以及製備和使用它們的方法。
式(I)其中R1為H、C1-6烷基或滷素；R2為H或滷素；R3為H、C1-6烷基，X為N或CH；Y為共價鍵、-NHCO-或-CONH-；Z為苯基或為5或6-元含有1個或2個獨立選自N、O和S雜原子的雜環；以及N為0、1或2；或其可藥用鹽、酯、醯胺、水合物或溶劑合物。
本發明還涉及包括一種或多種式(I)化合物和可藥用載體或介質的藥物組合物。
本發明的另一個方面為治療由糖原磷酸化酶介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給需要治療的患者施用有效量的包含式(I)化合物的藥物組合物。這樣的疾病或病症包括II型糖尿病和肥胖症。
從下面的公開和所附權利要求中本發明的其它特徵和優勢將會顯而易見。
詳細描述A.術語下列術語定義如下，其並在整個公開中使用。
「烷基」包括任選取代的直鏈和支鏈烴，至少除去一個氫以形成基。烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
「烷氧基」包括帶有將烷基與分子其餘部分連接的末端氧的任選取代的直鏈或支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。「氨基烷基」、「硫烷基」和「磺醯基烷基」與烷氧基類似，分別用NH(或NR)、S和SO2替換烷氧基中的末端氧原子。雜烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫烷基等。
「芳基」包括苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、茚基等，任何一個均可任選被取代。芳基還包括芳基烷基，例如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含有任選被取代的6-元碳環芳香環的環系統，所述的系統可以為雙環、橋環和/或稠合的。該系統可以包括芳香環、部分飽和環或完全飽和環。環系統的例子包括茚基、並環戊二烯基、1-4-二氫萘基、茚滿基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並呋喃基、異喹啉基等。
「雜環」包括任選取代的芳香和非芳香環，在環中含有碳原子和至少一個雜原子(O、S、N)或雜原子部分(SO2、CO、CONH、COO)。除非另外說明，雜環可以含有通過碳原子連接它和分子其餘部分的價鍵，例如3-呋喃基或2-咪唑基，或含有通過雜原子連接它和分子其餘部分的價鍵，例如N-哌啶基或l-吡唑基。優選具有5至7個環原子或5至6個環原子的單環雜環；在環中存在1至5個雜原子或雜原子部分，優選存在1至3個或1至2個或1個雜原子或雜原子部分。雜環可以為飽和的、不飽和的、芳香的(例如雜芳基)、非芳香的或稠合的。
「雜環」還包括稠合的，例如雙環，例如那些任選與任選取代的碳環或雜環縮合的五元或六元芳香環。例如，「雜芳基」包括與任選取代的五元或六元碳環或雜環芳香環縮合的，任選取代的含有1、2或3個氮原子的六元雜芳香環。所述的與所述五元或六元芳香環縮合的五元或六元雜芳香環，當其是六元環時可以含有1、2或3個氮原子，當其是五元環時可以含有1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子。
雜環的例子包括噻唑基(thiazoylyl)、呋喃基、噻吩基、吡喃基、異苯並呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基和嗎啉基。例如優選的雜環基或雜環基團包括嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、環己基亞氨基、噻吩基，以及更優選哌啶基或嗎啉基。
舉例說明雜芳基的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、異唑基、唑基、噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並噻唑基。
「醯基」意指連接於氫原子(即甲醯基)或任選取代的烷基或鏈烯基鏈或雜環的羰基部分。
「滷」或「滷素」包括氟、氯、溴和碘，優選氟或氯作為烷基的取代基，帶有一個或多個滷素原子取代例如三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或氟甲硫基。
「可藥用鹽、酯和醯胺」或「鹽、酯、醯胺、水合物和溶劑合物」包括羧酸鹽、胺基酸加成鹽、酯和醯胺，其在合理的益處/危險比之內、藥理有效、並適合與患者組織接觸，沒有不適當的毒性、刺激性或過敏反應。這些鹽(或酯和/或醯胺)可以例如為C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、C2-10雜芳基或C2-10非芳香雜環鹽(或酯和/或醯胺)。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、lactiobionate和十二烷基磺酸鹽。這些可以包括鹼金屬和鹼土金屬陽離子例如鈉、鉀、鈣和鎂，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子例如四甲基銨、甲基胺、三甲基胺和乙胺。參見例如，S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts″J.Pharm.Sci.，1977，661-19，將其在此引入作為參考。本發明代表性的可藥用醯胺包括那些衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的醯胺。仲胺包括含有至少一個氮原子和任選1至2個另外的雜原子的5-或6-元雜環或雜芳環部分。優選的醯胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本發明代表性的可藥用酯包括C1-7烷基、C5-7環烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。優選的酯包括甲基和乙基酯。
「患者」或「主體」包括需要進行與相關的疾病或病症有關的觀察、試驗、治療或預防的哺乳動物例如人和動物(狗、貓、馬、大鼠、兔子、小鼠、非人的靈長類動物)。優選患者或主體為人。
「組合物」包括含有指定量的指定成分的產品，以及由指定量的指定成分混合得到的產品。
「治療有效量」或「有效量」意指活性化合物或藥用物質的量，這個量對組織系統、動物或人引起被研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員所看到的生物學或醫學的反應，所述反應包括被治療的疾病或病症症狀的減輕。
在本公開和權利要求中關於各種基，有三個一般說明。第一個說明關於價。對於所有烴基，不管是飽和的、不飽和的或芳香的，不管是不是環的、直鏈的或支鏈的，也與所有的雜環基類似，每個基包括那種類型取代的基和單價、二價和多價的基，如同被權利要求的上下文所指明。本文的上下文將會顯示取代基為亞烷基，或至少有兩個氫原子被去除(二價)或多個氫原子被去除(多價)的烴基。連接分子兩部分的二價基的例子為在式(I)中的Y，其連接苯基和-(CH2)n-Z部分。
第二，這裡定義的烷基和雜環基被理解為包括取代的烷基和雜環基。烴基包括含有碳和氫的單價基團，例如烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基(不管是芳香或是不飽和的)，以及相應的二價(或多價)基團例如亞烷基、亞鏈烯基、亞苯基等。雜二價碳基包括單價和二價(或多價)基，其含有碳，任選含有氫和至少一個雜原子。單價雜二價碳基的例子包括醯基、醯基氧基、烷氧基醯基、雜環基、雜芳基、芳醯基、苯甲醯基、二烷基氨基、羥基烷基等。使用「烷基」為例，「烷基」應當被理解為包括一個或多個取代基的烷基，例如1至5個，1至3個或2至4個取代基。優選烷基具有1至3個取代基。取代基可以為相同(二羥基-或二甲基-取代的)、類似的(氯氟-取代的)或不同的(氯-或氨基甲基-取代的)。取代烷基的例子包括滷代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘環戊基)、羥基烷基(例如羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括獨立選擇的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基，另外二烷基氨基具有兩個相同的烷基，例如二甲基氨基或二乙基氨基。類似地，「雜環基」被理解為取代的。
第三，只有穩定的化合物是預期的。
本發明化合物在下面部分中進一步描述。
B.化合物本發明涉及式(I)化合物。這樣化合物的例子包括那些式(I)化合物，其中(a)R1為H；(b)R2為H；(c)R3為H或C1-3烷基；(d)n為0或1；(e)Y為-CONH-；(f)R3為被羥基、羧基、二甲基氨基、哌啶基、吡啶基或嗎啉基取代的烷基；(g)Z選自苯基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噠嗪基、吡唑基、N-甲基-吡唑基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基-吡咯，咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基；(h)Z選自呋喃基、噻吩基、異唑基和吡唑基；(i)R1為H；R2為H；和R3為H或C1-2烷基；(j)n為0或1；且Y為-CONH-；(k)Z選自呋喃基、噻吩基、異唑基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基；(l)(k)的限制和n為0或1；(m)(i)和(j)的限制；(n)(g)、(i)和(j)的限制；(o)(e)和(i)的限制；以及上述的組合。
其中Y＝CONH的優選的化合物的例子包括N-異唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-5-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-呋喃-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；和4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺。
4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲醯胺；4-(4，6-二甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-[4-(2-羥基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；和4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺。
其中Y＝NHCO的優選的化合物的例子包括異唑-5-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺；異唑-3-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺；和N-[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-煙醯胺。
其中Y為共價鍵的更優選的化合物包括1-甲基-3-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-1H-喹喔啉-2-酮；和3-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮。
另外優選的化合物包括N-異唑-3-基-4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2基氨基)-苯甲醯胺；4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲醯胺；4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-[7-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲醯胺；
4-[7-氟-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-唑-2-基-苯甲醯胺；N-呋喃-2-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡咯-3-基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)-苯甲醯胺；N-(1H-咪唑-2-基)-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；和N-異唑-3-基甲基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺。
C.合成本發明化合物可以根據常規有機合成方法以及組合合成或陣列合成方法製備。下列三個流程圖及說明在實施例1-78中舉例說明。
其中Y＝CONH的喹喔啉酮通用合成流程圖其中Y＝CONH的類似物的合成從適當取代的2-硝基-苯胺烷基化開始，或者從取代的胺對適當取代的2-氟-硝基苯的加成開始。將硝基還原為氨基，將二胺用草酸二乙酯處理得到喹喔啉二酮。將二酮與三氯氧磷反應得到氯代亞胺化物。將4-氨基-苯甲酸甲酯加入到氯代亞胺化物中，隨後與適當的胺形成醯胺得到所需的化合物。
流程

圖1 其中Y＝NHCO的喹喔啉酮通用合成流程圖對於其中Y＝NHCO的氯代亞胺化物類似物以與如上所述類似的方式合成。將1，4-二氨基-苯加入到氯代亞胺化物中，隨後與適當的醯氯反應得到所需的化合物，如流程圖2所示。
流程圖2 其中Y＝共價鍵的喹喔啉酮通用合成流程圖對於其中Y＝NHCO的氯代亞胺化物類似物以與如上所述類似的方式合成。加入4-碘-苯胺，隨後鈀催化與適當的硼酸或錫烷偶合得到所需的化合物。或者，將適當的4-取代苯胺加入到氯代亞胺化物中以一次操作得到所需的化合物(流程圖3)。
流程圖3
D.劑型和施用為施用目的本發明化合物可以被配製成各種藥物形式。為製備這些藥物組合物，將有效量的特定化合物例如以鹼或酸加成鹽形式的，作為活性成分與可藥用載體密切混合。
載體可以採用各種各樣的形式，取決於施用所需的劑型。這些藥物組合物希望為合適的單位劑型，優選用於口服或胃腸外注射。例如在製備口服劑型組合物時，可以採用任何有用的藥物介質。在口服液體劑型例如混懸劑、糖漿、酏劑和溶液情況下，這些包括水、二醇、油、醇類等；或者在散劑、丸劑、膠囊和片劑情況下，這些包括固體載體例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。考慮到它們的施用容易，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下一般採用固體藥用載體。對於胃腸外組合物，載體通常包含滅菌水，至少為大部分，但是可以包括其它成分例如幫助溶解的成分。可以製備可注射溶液，其中載體例如包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以製備可注射混懸劑，在這種情況下採用適當的液體載體、懸浮劑等。在適合透皮施用的組合物中，載體任選包含滲透增強劑和/或合適的增溼劑，任選與小比例的任何性質的合適的添加劑混合，其中添加劑對皮膚不導致顯著的有害作用。這樣的添加劑可以有利於對皮膚的施用和/或可以幫助製備所需的組合物。這些組合物可以以各種方式施用例如作為經皮貼劑、塗覆劑(spot-on)、軟膏劑。式I化合物的酸加成鹽，由於其比相應的鹼形式增加了水溶解度，更適合製備水溶液組合物。
為了施用方便和劑量均勻，以劑量單位形式配製成前述的藥物組合物尤其有利。在本說明書中劑量單位形式意指適合作為單位劑量的物理上離散的單元，每個單元含有計算產生所需治療效果的預定量的活性成分與必須的藥用載體。這樣的劑量單位形式的例子為片劑(包括刻痕的或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、散劑小包、糯米紙囊劑(Wafer)、可注射溶液或混懸劑、一茶匙容量包裝、一大湯匙容量包裝等及其隔離的多種形式。
可藥用酸加成鹽包括治療活性的無毒的酸加成鹽形式，這種鹽本申請公開的化合物可以形成。通過用適當的酸處理鹼形式可以方便地得到後者。適當的酸包含例如無機酸，氫滷酸例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環已烷基氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、棕櫚酸等。術語加成鹽還包含本公開化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這樣的溶劑合物例如為水合物、醇合物等。相反地，鹽可以通過用鹼處理轉化為游離鹼形式。
立體異構體定義為式(I)化合物可以存在的所有可能的異構形式。除非另外提及或指定，化合物的化學命名表示所有可能的異構體形式的混合物，所述的混合物含有基本分子結構的所有的非對映異構體和對映異構體。更具體地，立體中心可以具有(R)-或(S)-構型；在二價環形飽和基上的取代基可以具有順-或反-構型。本發明包括立體化學異構體形式，包括公開化合物的非對映異構體以及其以任何比例的混合物。本公開化合物還可以以它們的互變異構形式存在。這樣的形式沒有清楚地顯示在上述或下述的式中，但是其被包含在本發明的範圍中。
那些在治療由糖原磷酸化酶介導的疾病或病症上的專業技術人員，可以從下文給出的試驗結果和其它信息中容易確定有效日劑量。通常預期治療有效量為從0.001mg/kg至5mg/kg體重，更優選從0.01mg/kg至0.5mg/kg體重。在全天中合適的間隔時間將有效劑量以二、三、四或更多次次級劑量施用是適當的。所述次級劑量可以被配製成單位劑量形式，例如在每個單位劑量形式中含有0.05mg至250mg或750mg，特別是0.5至50mg活性成分。例如包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg劑型。本發明化合物還可以被製備為緩釋或皮下或經皮貼劑劑型。公開化合物可以被配製成噴霧劑或其它局部或可吸入劑型。
施用的準確劑量和頻率取決於所用的式(I)化合物、特定的待治療病症、被治療病症的嚴重性、特定患者的年齡、體重和一般身體條件以及患者正在服用的其它藥物，這些是本領域技術人員眾所周知的。而且，顯而易見的是所述有效日劑量可以依據被治療患者的反應和/或依據開出本發明化合物處方的臨床醫生的評價而降低或升高。因此本文提及的有效日劑量範圍僅僅是指導方針。
下面部分包括與公開的化合物和組合物用途相關的詳細信息。
E.用途本發明的化合物和組合物具有藥用活性。例如，它們可以用於治療糖原磷酸化酶介導的病症和疾病。這些疾病包括NIDDM或II(2)型糖尿病、高血糖症(特別在吸收後狀態)。
F.實施例化合物11-甲基-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮 方法A向0℃的N-甲基-1，2-苯基二胺(5g，41mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入三乙胺(11.4mL，82mmol)，隨後滴加氯氧代乙酸乙酯(4.6mL，41mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後在60℃攪拌2小時。冷卻混合物，通過真空過濾收集形成的沉澱，用己烷洗滌並乾燥得到淺粉色固體。
化合物23-氯-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮 方法B
向化合物1(3g，17mmol)在甲苯(30mL)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(2.4mL，13.6mmol)，隨後加入三氯氧磷(2.4mL，25.6mmol)。將混合物在110℃攪拌3小時。在真空下除去溶劑，將得到的黑色殘餘物溶解在二氯甲烷中，用冷的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鎂)並通過短矽膠柱。將溶液在真空下濃縮得到白色固體。
化合物34-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酸甲酯 方法C向化合物2(1.4g，7.3mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入4-氨基苯甲酸甲酯(1g，6.6mmol)。將反應在80℃攪拌過夜。通過真空過濾收集沉澱的固體，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，在真空下乾燥得到白色固體。
化合物4N-異唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺 方法D在室溫下通過注射器向三甲基鋁(2M己烷溶液，0.62mmol，0.31mL)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入在甲苯(0.5mL)中的3-氨基異唑(0.31mmol，26mg)。30分鐘後，加入化合物3，將反應加熱至回流5小時。將混合物冷卻，用1N鹽酸溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(硫酸鎂)。在真空下除去溶劑後，將得到的固體在矽膠(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)上純化得到白色固體。1H NMR(DMSO)δ11.29(s，1H)，9.81(s，1H)，8.85(d，J＝1.3Hz，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.07(d，J＝1.3Hz，1H)，3.72(s，3H)。
化合物54-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲醯胺 通過方法D由3-氨基吡唑和化合物3得到化合物5，為黃色固體。1H NMR(DMSO)δ12.41(s，1H)，10.65(s，1H)，9.74(s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43-7.30(m，2H)，6.65(bs，1H)，3.72，(s，3H)。
化合物64-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲醯胺
通過方法D由3-氨基噻唑和化合物3得到化合物6，為黃色固體。1H NMR(DMSO)δ12.48(s，1H)，9.84(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.27(d，J＝3.4Hz，1H)，3.72(s，3H)。
化合物7N-異唑-5-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺 通過方法D由5-氨基異唑和化合物3得到化合物7，為黃色固體。1H NMR(DMSO)δ11.89(s，1H)，9.84(s，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，6.43(d，J＝1.9Hz，1H)，3.72(s，3H)。
化合物84-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲醯胺 通過方法D由3-氨基-1-甲基吡唑和化合物3得到化合物8，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ10.66(s，1H)，9.74(s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(m，2H)，7.50(m，1H)，7.42-7.31(m，2H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)。
化合物94-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-3-基-苯甲醯胺 通過方法D由3-氨基噻吩和化合物3得到化合物9，為黃色固體(37mg)。1H NMR(DMSO)δ10.53(s，1H)，9.74(s，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝3.2，1，2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.49-7.30(m，5H)，3.7(s，3H)。
化合物104-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法D由2-氨基甲基-噻吩和化合物3得到化合物10，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ9.70(s，1H)，9.01(t，J＝5.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝8.77Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.41-7.29(m，3H)，7.03，(m，1H)，6.97(dd，J＝5.0，3.4Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)。
化合物114-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-呋喃-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法D由2-氨基甲基-呋喃和化合物3得到化合物11，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ9.69(s，1H)，8.84(t，J＝6.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，6.40(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，6.28(dd，J＝3.2，0.7Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，3.71(s，3H)。
化合物124-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-吡嗪-2-基-苯甲醯胺 通過方法D由氨基吡嗪和化合物3得到化合物12，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ11.69(s，1H)，10.97(s，1H)，9.82(s，1H)，9.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.48(m，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，3.72(s，3H)。
化合物133-(4-氨基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法C由1，4-二氨基苯和化合物2得到化合物13，為白色固體。
化合物14異唑-5-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺 方法E在室溫下向化合物13(50mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)中的懸浮液中加入吡啶(23μL，0.28mmol)，隨後加入異唑-5-甲醯氯(25mg，0.19mmol)。30分鐘後，通過真空過濾收集沉澱的固體，用水和二氯甲烷洗滌，在真空下乾燥得到化合物14，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ10.73(s，1H)，9.52(s，1H)8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.25(d，J＝1.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。
化合物15異唑-3-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺 通過方法E由化合物13和異唑-3-甲醯氯得到化合物15，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ10.69(s，1H)，9.50(s，1H)，9.16(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，2H)，7.77(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。
化合物16N-[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-煙醯胺 通過方法E由化合物13和煙醯氯得到化合物16，為白色固體。1HNMR(DMSO)δ10.66(s，1H)，9.54(s，1H)，9.27(d，J＝1.3Hz，1H)，8.89(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，2H)，7.83(m，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，3.71(s，3H)。
化合物17噻吩-2-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺
通過方法E由化合物13和噻吩-2-甲醯氯得到化合物17，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ10.21(s，1H)，9.47(s，1H)，8.14(d，J＝9Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.8，1.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.23(dd，J＝4.9，3.8Hz，1H)，3.71(s，3H)。
化合物18呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺 通過方法E由化合物13和呋喃-2-甲醯氯得到化合物18，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ10.16(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(d，J＝9.1Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.37-7.26(m，3H)，6.71(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。
化合物191-甲基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺
通過方法E由化合物13和1-甲基吡咯-2-甲醯氯得到化合物19，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，2H)，7.68(m，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，2H)，7.33-7.24(m，3H)，6.79(m，1H)，6.71(m，1H)，6.16(m，1H)，4.00(s，3H)，3.78(s，3H)。
化合物203-(4-碘-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法C由化合物2和4-碘-苯胺得到化合物20，為黃色固體。
化合物213-(4-呋喃-3-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮 在室溫下向化合物20(100mg，0.27mmol)、呋喃-3-硼酸(45mg，0.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(31mg，0.027mmol)在二甲氧基乙烷(1.5mL)中的脫氣溶液中加入2N碳酸鈉水溶液(1.5mL)。將反應在95℃在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。在矽膠(50％己烷/二氯甲烷)純化後得到化合物21，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(m，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(m，1H)，7.36-7.24(m，3H)，6.72(s，1H)，3.76(s，3H)。
化合物221-甲基-3-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-1H-喹喔啉-2-酮 在室溫下向化合物20(50mg，0.13mmol)、1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(42mg，0.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(16mg，0.013mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)中的脫氣溶液中加入2N碳酸鈉水溶液(1mL)。將反應在95℃在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。在矽膠(50％己烷/二氯甲烷)純化後，將得到的黃色固體在185℃加熱20分鐘。將殘餘物用矽膠(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化得到化合物22，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.43(bs，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36-7.24(m，3H)，6.87(m，1H)，6.65(m，1H)，6.31(m，1H)，3.78(s，3H)。
化合物233-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
通過方法C由化合物2和4-(1H-咪唑-1-基)苯胺得到化合物23，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(bs，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38-7.26(m，4H)，7.22(bs，1H)，3.80(s，3H)。
化合物24N-乙基-1，2-苯基二胺 方法F向1-乙基-2-硝基-苯胺(2g，12.1mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％披鈀碳(500mg)。將混合物在Paar儀器中在50psi氫氣下反應2小時。將混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌硅藻土，將合併有機溶劑在真空下濃縮得到化合物24，為黃色油狀物。
化合物251-乙基-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮
通過方法A由化合物24得到化合物25，為白色固體。
化合物263-氯-1-乙基-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法B由化合物25得到化合物26，為灰色固體。
化合物274-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲酸甲酯 通過方法C由化合物26和4氨基苯甲酸甲酯得到化合物27，為白色固體。
化合物28N-異唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺
通過方法D由化合物27得到化合物28，為黃色固體。1H NMR(DMSO)δ11.29(s，1H)，9.80(s，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.30(m，4H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物294-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲醯胺 通過方法D由化合物27得到化合物29，為黃色固體。1H NMR(DMSO)δ12.4(s，1H)，10.64(s，1H)，9.73(s，1H)，8.28(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.56(m，1H)，7.42-7.29(m，2H)，6.65(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物304-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲醯胺 通過方法D由化合物27得到化合物30，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ12.47(s，1H)，9.82(s，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.44-7.30(m，2H)，7.27(d，J＝3.4Hz，1H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。
化合物314(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法D由化合物27得到化合物31，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ9.69(s，1H)，9.02(t，J＝6.0Hz，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.41-7.28(m，3H)，7.03(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)。
化合物32N2-甲基-吡啶-2，3-二胺 通過方法F由2-甲基氨基-3-硝基-吡啶得到化合物32，為油狀物。
化合物334-甲基-1，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮
通過方法A由化合物32得到化合物33，為白色固體。
化合物342-氯-4-甲基-4H-吡啶並[2，3-b]吡嗪-3-酮 通過方法B由化合物33得到化合物34，為白色固體。
化合物354-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物34和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物35，為黃色固體。1H NMR(DMSO)δ9.86(s，1H)，9.04(t，J＝5.6Hz，1H)，8.38(m，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(m，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，3.75(s，3H)。
化合物36N-異唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲醯胺 通過方法C由化合物34和4-氨基-N-異唑-3-基-苯甲醯胺得到化合物36，為黃色固體。1H NMR(DMSO)δ11.31(s，1H)，9.96(s，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，3.76(s，3H)。
化合物37甲基-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺 方法G在0℃向氫化鈉(95％，684mg，27.1mmol)在DMF(50mL)中的懸浮液中加入5-甲基-2-硝基-苯胺(4g，26.3mmol)在DMF(40mL)中的溶液。在攪拌10分鐘後，用20分鐘滴加碘甲烷(7.2mL，114.8mmol)。將反應在0℃攪拌1小時，然後在室溫下攪拌1小時。用水稀釋反應，攪拌10分鐘，得到化合物37，為紅色固體，通過真空過濾收集。
化合物384，N2-二甲基-苯-1，2-二胺 通過方法F由化合物37得到化合物38，為油狀物。
化合物391，7-二甲基-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮 通過方法A由化合物38得到化合物39，為灰色固體。
化合物403-氯-1，7-二甲基-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法B由化合物39得到化合物40，為棕色固體。
化合物41
4-(4，6-二甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物40和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物41，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ9.63(s，1H)，9.03(t，J＝5.8Hz，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.21，1.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.16(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.2，3.5Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.46(s，3H)。
化合物42(4-氟-2-硝基-苯基)-甲基-胺 通過方法G由4-氟-2-硝基-苯胺得到化合物42，為紅色固體。
化合物434-氟-N1-甲基-苯-1，2-二胺
通過方法F由化合物42得到化合物43，為油狀物。
化合物446-氟-1-甲基-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮 通過方法A由化合物43得到化合物44，為灰色固體。
化合物453-氯-6-氟-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法B由化合物44得到化合物45，為棕色固體。
化合物464-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物45和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物46，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ9.82(s，1H)，9.05(t，J＝5.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.25(m，1H)，7.02(m，1H)，7.67(m，1H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)，3.70(s，3H)。
化合物47[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-(2-硝基-苯基)-胺 通過方法G由2-硝基-苯胺和2-溴乙氧基叔丁基二甲基矽烷得到化合物47。
化合物48N-[(2-叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-苯-1，2-二胺 通過方法F由化合物47得到化合物48，為黑色固體。
化合物491-[(2-叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮
通過方法A由化合物48得到化合物49，為灰色固體。
化合物503-氯-1-(2-羥基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法B由化合物49得到化合物50，為黑色固體。
化合物514-[4-(2-羥基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物50和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物51，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ9.69(s，1H)，9.02(t，J＝5.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62-7.57(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，7.03(dd，J＝3.5，1Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，4.92(t，J＝5.9Hz，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，4.40(t，J＝6.1Hz，2H)，3.75(appq，J＝6.1Hz，2H)。
化合物52
(2-嗎啉-4-基-乙基)-(2-硝基-苯基)-胺 方法H在室溫下向2-氟硝基苯(6.3mL，59.3mmol)和乙酸鈉(138mg，1.68mmol)的混合物中滴加4-(氨基乙基)-嗎啉(7.4mL，56.1mmol)。在80℃將反應攪拌1小時。將反應冷卻至室溫，加入水中，用乙酸乙酯(2x)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮。在矽膠柱色譜法(含5％-15％甲醇的二氯甲烷)後得到化合物52，為橙色油狀物。
化合物531-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮 方法I向化合物52(8.1g，32.3mmol)在乙醇(55mL)中的溶液中加入披鈀碳(10％，750mg)。將混合物在Paar儀器中在50psi氫氣下反應2小時。將混合物通過硅藻土過濾，硅藻土墊用乙醇洗滌，在真空下濃縮溶液直至總體積約50mL。向該溶液中加入草酸二乙酯(20mL)，將混合物加熱至回流，用Dean-Stark分水器除去乙醇。3小時後，將混合物冷卻至室溫，通過真空過濾收集沉澱。得到化合物53，為棕色固體。
化合物543-氯-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法B由化合物53得到化合物54，為鹽酸鹽。
化合物55N-異唑-3-基-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲醯胺 通過方法C以化合物54和4-氨基-N-異唑-3-基-苯甲醯胺為原料，在反相HPLC純化後得到化合物55，為三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO)δ11.30(s，1H)，9.87(s，1H)，8.86(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝8.9Hz，2H)，8.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.08(d，J＝1.7Hz，1H)，4.73(m，2H)，4.15-3.92(m，4H)，3.89-3.57(m，4H)，3.51-3.21(m，2H)。
化合物564-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物54和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物56，為鹽酸鹽。1H NMR(DMSO)δ10.68(bs，1H)，9.76(s，1H)，9.07(t，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.58Hz，2H)，7.91(d，J＝8.58Hz，2H)，7.67(appt，J＝7.5Hz，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.04(s，1H)，6.99-6.95(m，1H)，4.77-4.72(m，2H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.78-3.64(m，4H)，3.61-3.53(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)。
化合物574-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-苯甲酸甲酯
通過方法C由化合物54和4-氨基-苯甲酸甲酯得到化合物57，為鹽酸鹽。
化合物584-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-吡唑-3-基-苯甲醯胺 通過方法D由化合物57和3-氨基吡唑得到化合物58，為鹽酸鹽。1H NMR(DMSO)δ10.7(s，1H)，10.34(bs，1H)，9.8(s，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，8.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70-7.66(m，3H)，7.45-7.35(m，2H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，4.76(appt，J＝5.8Hz，2H)，4.10-4.03(m，4H)，3.76-3.54(m，4H)，3.51-3.32(m，2H)。
化合物59(2-哌啶-1-基-乙基)-(2-硝基-苯基)-胺 通過方法H由2-氟硝基苯和1-(氨基乙基)-哌啶得到化合物59，為橙色油狀物。
化合物601-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮 通過方法I由化合物59得到化合物60，為灰色固體。
化合物613-氯-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮
通過方法B由化合物60得到化合物61，為鹽酸鹽。
化合物624-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物61和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物62，為鹽酸鹽。1H NMR(DMSO)δ10.38(bs，1H)，9.74(s，1H)，9.08(t，J＝5.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.9，3.5Hz，1H)，4.76(appt，J＝6.5Hz，2H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)，3.67(d，J＝11.5Hz，2H)，3.39(d，J＝5.8Hz，2H)，3.02(d，J＝10.6，2H)，1.85-1.7(m，5H)，1.43-1.38(m，1H)。
化合物63(2-硝基-苯基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺 通過方法H由2-(2-氨基乙基)-吡啶和2-氟硝基苯得到化合物63，為橙色油狀物。
化合物641-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮 通過方法I由化合物63得到化合物64，為灰色固體。
化合物653-氯-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮
通過方法B由化合物64得到化合物65，為黑色固體。
化合物664-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物65和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物66，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ9.68(s，1H)，9.02(t，J＝5.8Hz，1H)，8.53(m，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.40-7.23(m，5H)，7.03(m，1H)，6.67(m，1H)，4.66(m，4H)，3.17(t，J＝7.3Hz，2H)。
化合物67N，N-二甲基-N-(2-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺
通過方法H由2-氟硝基苯和N，N-二甲基-亞乙基二胺得到化合物67，為橙色油狀物。
化合物681-(2-二甲基氨基-乙基)-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮 通過方法I由化合物67得到化合物68，為灰色固體。
化合物693-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-喹喔啉-2-酮 通過方法B由化合物68得到化合物69，為鹽酸鹽。
化合物70
4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法C由化合物69和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基苯甲醯胺為原料，在通過反相HPLC純化後得到化合物70，為三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO)δ9.76(s，1H)，9.20(bs，1H)，9.02(t，J＝5.8，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝7.48，1.9，1H)，7.56(d，J＝7.89Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝5，3.5Hz，1H)，4.70(appt，J＝5.6Hz，2H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，3.50(d，J＝4.6Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.95(s，3H)。
化合物71(2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯 通過方法H由2-氟硝基苯和甘氨酸叔丁基酯得到化合物71，為橙色油狀物。
化合物72(2-氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯
通過方法F由化合物71得到化合物72，為黑色固體。
化合物73(2，3-二氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸叔丁基酯 通過方法A由化合物72得到化合物73，為白色固體。
化合物74(3-氯-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸叔丁基酯 通過方法B由化合物73得到化合物74，為黑色固體。
化合物75(2-氧代-3-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲醯基]-苯基氨基}-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸 通過方法C由化合物74和4-氨基-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺得到化合物75，為白色固體，隨後在室溫下用三氟乙酸過夜處理。1H NMR(DMSO)δ9.77(s，1H)，9.04(t，J＝6.1Hz，1H)，8.25(d，J＝8.78Hz，2H)，7.90(d，J＝8.78Hz，2H)，7.41(d，J＝11.49Hz，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.04(appt，J＝2.4，1Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(d，J＝5.75Hz，2H)。
化合物762-氯-3-甲氧基-喹喔啉 在0℃向2，3-二氯-喹喔啉(500mg，2.51mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加甲醇鈉(0.57mL 25％甲醇溶液，2.51mmol)。將反應在0℃攪拌30分鐘，然後經1小時升溫至室溫。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，在真空下濃縮得到化合物76，為黃色固體。
化合物77
4-(3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺 通過方法D由化合物76得到化合物77，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ12.49(bs，1H)，9.64(s，1H)，9.01(t，J＝5.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.38(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.02(m，1H)，6.97(m，1H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)。
化合物78N-苄基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺 通過方法D由苄基胺和化合物3得到化合物78，為白色固體。1HNMR(DMSO)δ9.70(s，1H)，8.93(t，J＝5.9Hz，1H)，8.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.21(m，8H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)。
生物學實施例1酶抑制測定在清潔的96孔板中，在室溫下將糖原磷酸化酶(來自兔子肌肉，Sigma P1261)在含有1mg/ml糖原、0.25mM葡萄糖1-磷酸鹽和試驗化合物的緩衝劑(50mM HEPES，pH7.2，100mM KCl，2.5mMEGTA和2.5mM MgCl2)中溫孵15-30分鐘(總體積100mL)。所有樣品含有2％ DMSO，本底中沒有酶但是含有所有的底物。通過加入150mL含有10mg/ml鉬酸銨和0.38mg/ml孔雀綠的1N HCl溶液終止反應。15分鐘溫孵期間使反應顯色(無機磷酸鹽的定量測定)，之後在650nm讀取顯色孔。報告的數據為在特定濃度的酶活性的百分抑制率(+/-10％)。
G.其它實施方案從本公開和所附的權利要求中本領域普通技術人員將會明白本發明的優勢和特徵。已知的或在本領域普通技術人員能力內的其它變化、修飾和改變都預期如同本公開一樣包括在本發明範圍內。
權利要求
1.式(I)的化合物 式(I)其中R1為HI、C1-6烷基或滷素；R2為H或滷素；R3為H、C1-6烷基，X為N或CH；Y為共價鍵、-NHCO-或-CONH-；Z為苯基或為5或6-元含有1到2個獨立選自N、O和S雜原子的雜環；以及n為0、1或2；或其可藥用鹽、酯、醯胺、水合物或溶劑合物。
2.權利要求1的化合物，其中R1為H。
3.權利要求1的化合物，其中R2為H。
4.權利要求1的化合物，其中R3為H或C1-3烷基。
5.權利要求1的化合物，其中n為0或1。
6.權利要求1的化合物，其中Y為-CONH-。
7.權利要求1的化合物，其中R3為被羥基、羧基、二甲基氨基、哌啶基、吡啶基或嗎啉基取代的烷基。
8.權利要求1的化合物，其中Z選自苯基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噠嗪基、吡唑基、N-甲基-吡唑基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基-吡咯，咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基。
9.權利要求8的化合物，其中Z選自呋喃基、噻吩基、異唑基和吡唑基。
10.權利要求1的化合物，其中R1為H；R2為H；且R3為H或C1-2烷基。
11.權利要求1的化合物，其中n為0或1；且Y為-CONH-。
12.權利要求10的化合物，其中Z選自呋喃基、噻吩基、異唑基、噠嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基和噻唑基。
13.權利要求12的化合物，其中n為0或1。
14.化合物，選自4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲醯胺；4-(4，6-二甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-[4-(2-羥基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；和4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺。
15.化合物，選自N-異唑-3-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-5-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-呋喃-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；和4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺。
16.化合物，選自異唑-5-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺；異唑-3-羧酸[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-醯胺；和N-[4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯基]-煙醯胺。
17.化合物，選自1-甲基-3-[4-(H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-1H-喹喔啉-2-酮；和3-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-喹喔啉-2-酮。
18.化合物，選自N-異唑-3-基-4-(7-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-(7-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲醯胺；4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-(4-乙基-3-氧代-3，4-二氫-吡啶並[2，3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯甲醯胺；N-異唑-3-基-4-[7-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基]-苯甲醯胺；4-[7-氟-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-唑-2-基-苯甲醯胺；N-呋喃-2-基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-噻吩-2-基-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1H-吡咯-3-基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-苯甲醯胺；4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)-苯甲醯胺；N-(1H-咪唑-2-基)-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺；4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)]-N-噻吩-2-基甲基-苯甲醯胺；和N-異唑-3-基甲基-4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基氨基)-苯甲醯胺。
19.藥物組合物，包含權利要求1、14、15、16、17或18的化合物和可藥用載體。
20.治療糖尿病的方法，所述方法包含向需要治療的患者施用有效量的藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和可藥用載體。
21.權利要求20的方法，其中所述的糖尿病為I型或II型糖尿病。
22.治療肥胖症的方法，所述方法包含向需要治療的患者施用有效量的藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和可藥用載體。
全文摘要
本發明涉及式(I)的藥用活性的喹喔啉酮、含有它們的組合物以及製備和使用它們的方法式(I)其中R
文檔編號C07D487/02GK1901917SQ200480039988
公開日2007年1月24日 申請日期2004年12月22日 優先權日2004年1月6日
發明者M·P·比弗斯, J·杜達什, Y·張 申請人:詹森藥業有限公司