蝦青素的製備方法
2023-06-02 14:18:21 1
專利名稱：蝦青素的製備方法
背景技術：
發明領域本發明涉及製備蝦青素的方法。具體地，本發明的方法描述了將玉米黃質直接轉化成蝦青素的新方法。該發明可以通過一步化學步驟完成，也可以通過連續的兩步化學步驟完成。
相關領域的描述在天然界中，溯河產卵魚如鮭魚或海鱒和龍蝦肉的紅色是由於紅色色素如蝦青素，該紅色色素存在於天然食物如甲殼動物和其他相關含蝦青素種類的動物中。從商業的角度來說，蝦青素是一種有重要經濟價值的天然類胡蘿蔔素，它廣泛用於某些種類的魚的海水養殖，從而產生天然色彩，因為魚類沒有存取這些天然色素源。另外，在禽類產業中，相關的葉黃素用作食品添加劑以增加蛋黃的顏色。
從甲殼動物排洩物中分離或合成產生的蝦青素已經用作魚飼料的組成成分。然而，蝦青素的合成生產和天然蝦青素的生產方法是昂貴且費時的。尤其是，材料通過總體合成，通過藻類培養或通過細菌發酵製備(參見例如美國專利6,022,701、6,015,684、5,972,642和5,935,808)。總體合成的製造方法非常費力和昂貴，且總是提供通常自然界中不存在的完全異構體混合物。同樣的，藻類培養和細菌發酵僅產生低產量的目的產物。另外，這些方法是非常費時且昂貴的。
儘管天然界天然的且大量存在的玉米黃質結合具有重大經濟價值的蝦青素，然而，令人奇怪的是，迄今為止還沒有將玉米黃質直接轉化成蝦青素的描述。據報導，二甲基玉米黃質可以轉化成二甲基蝦青素，但是還沒有獲得將甲基基團去除產生蝦青素的方法(Surmatis和Tommen，J.Org.Chem.(1967)32180)。事實上，已知這類轉化反應非常困難，總是形成進一步氧化產物(Cooper等，J.C.S.Perkins I(1975)2195)。許多研究人員描述了相關類胡蘿蔔素如蝦青素的總體合成方法，但是還沒有嘗試將其中一種類胡蘿蔔素轉化成另一種。BASF的工作人員已經闡明通過類似這裡描述方法的氧化方法將β-胡蘿蔔素轉化成角黃素，但沒有嘗試將玉米黃質轉化成蝦青素(美國專利4,212,827)。
玉米黃質可以直接從自然界中獲得，或者用以前描述的方法以較好的產量從葉黃素製備(參見Rodriguez美國專利5,973,211)。
因此，顯然需要一種容易可行的將玉米黃質轉化成蝦青素的有效的工業規模的方法。
發明概述本發明涉及由玉米黃質或3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素製備蝦青素的方法，其包括將玉米黃質或3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素在氯或溴酸或其鹽存在下與滷化劑接觸。優選的滷化劑選自N-溴代琥珀醯亞胺、溴、三溴吡啶、碘及其混合物，其或者直接添加或者與選自溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉和碘化鉀的化合物原位生成。公開的方法可進一步包括一種反應溶劑體系，其中所述反應溶劑選自有機溶劑和水。在一個優選的實施方案中，有機溶劑是氯仿。在一個更優選的實施方案中，滷化劑是N-溴代琥珀醯亞胺或三溴吡啶。
在一個優選實施方案中，滷化劑可以由氧化劑與選自溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉和碘化鉀的化合物的混合物原位生成。優選的氧化劑選自溴酸、氯酸及其鹽，優選的混合物是酸性的。在一個最優選的實施方案中，當滷化劑是原位生成時，混合物包括溴酸鈉和溴化鉀溶液。在另一個優選實施方案中，滷化劑由包括碘化鈉和氯酸鈉溶液的混合物原位生成。
本發明還涉及一種由玉米黃質製備3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素的方法，其包括將所述玉米黃質與滷化劑接觸形成混合物，然後將所述混合物與鹼接觸。在一個最優選的實施方案中，滷化劑為N-溴代琥珀醯亞胺，鹼是胺鹼。在另一個優選實施方案中，滷化劑選自N-溴代琥珀醯亞胺、溴、三溴吡啶、碘及其混合物，其或者直接添加或者與選自溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉和碘化鉀的化合物原位生成。該方法可進一步包括一種反應溶劑體系，其中反應溶劑選自有機溶劑和水。在一個優選實施方案中，有機溶劑是氯仿。在本方法的一個優選實施方案中，滷化劑是N-溴代琥珀醯亞胺，胺鹼是N，N-二異丙基乙胺。
本發明還涉及一種由3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素製備蝦青素的方法，其包括將所述3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素與一種混合物接觸，該混合物包括滷化劑和選自溴酸、氯酸及其鹽的酸。在一個優選實施方案中，滷化劑是N-溴代琥珀醯亞胺。該方法可進一步包括一種反應溶劑體系，其中反應溶劑選自有機溶劑和水。在一個優選實施方案中，有機溶劑是氯仿。在本方法的一個優選實施方案中，滷化劑可以由氧化劑和選自溴化鉀、溴化鈉、碘化鈉和碘化鉀的化合物的混合物原位生成。在一個最優選的實施方案中，氧化劑選自溴酸、氯酸及其鹽，在一個優選實施方案中，混合物是酸性的。在一個更優選的實施方案中，當滷化劑是原位生成時，混合物包括溴酸鈉和溴化鉀溶液。在另外一個最優選的實施方案中，原位生成滷化劑的混合物包括碘化鈉和氯酸鈉溶液。
優選實施方案的詳細描述本發明涉及一種用氧化劑處理玉米黃質的方法。進行丙烯氧化或可用於氧化反應的試劑的非限定性實例參見Barry M.Trost，Ed和IanFleming，Ed.「Comprehensive Organic Synthesis，」Volume 7，PergamonPress，New York，1991，pages 83-117，以及Richard C.Larock「Comprehensive Organic Transformations，」Wiley-VCH，New York，1999，pages 1207-1209(其全部內容引入本文作為參考)。優選地，氧化劑是在氯酸鹽或溴酸鹽或含氯酸鹽或溴酸鹽的鹽存在下的滷化劑。更優選地，滷化劑選自N-溴代琥珀醯亞胺、溴、三溴吡啶、碘、碘化鈉及其混合物，或由金屬溴化物或碘化物原位生成。更優選地，滷化劑是在氯酸鈉存在下的N-溴代琥珀醯亞胺或溴化吡啶的過溴化物(C5H5NH+Br3)。同樣優選地，氧化(滷化)劑由酸性溴酸鈉和溴化鉀溶液混合物原位生成。
在一個實施方案中，丙烯位氧化反應經一步進行。
相對於玉米黃質的氧化(滷化)劑比率可以在催化量至2摩爾當量之間變化。術語「催化量」指加入的氧化劑量，其低於用於反應的玉米黃質的相應化學計量。術語「化學計量」指在反應中使用相對於所選基質、分子或化合物等摩爾比或量的試劑。
當使用N-溴代琥珀醯亞胺或溴化吡啶高溴化物時，氧化(滷化)劑比率可以在所用催化量(如在碘、碘化鈉或溴化鈉的情形下)至大約2摩爾當量之間變化，。
反應通常是在具有一惰性有機溶劑相和一水溶液相的兩相體系中進行。有機相通常可以是任何惰性溶劑或溶劑混合物，但優選使用氯化了的溶劑如氯仿或二氯甲烷。
玉米黃質與有機溶劑的比率可以根據反應條件在1∶10-1∶500之間變化。玉米黃質與有機溶劑的比率優選約1∶10-約1∶200。
反應是在氯酸鹽或溴酸鹽存在下在水溶液中進行的。該反應也可以使用金屬溴酸鹽或金屬氯酸鹽或溴酸和氯酸的混合物及其金屬溴酸鹽或氯酸鹽進行。優選地，水溶液是通過將氯酸或溴酸鈉或鉀溶解在水中製備。優選地，水溶液也可以通過在水中溶解溴酸鉀或鈉和溴化鉀或鈉混合物製備。
水與鹽混合物的比率是由所用鹽的溶解性和有效反應產量的最佳濃度決定。
氯酸鹽或溴酸鹽與玉米黃質的比率可在約1∶1-約50∶1範圍內變化，優選的範圍是約1∶1-約25∶1。溴化鹽或碘化鹽比率可以是催化量-1∶10。
反應可以在pH範圍大約在pH＝1至pH＝9，優選pH＝2至pH＝8的水溶液中進行。溶液的pH可以用鹼或酸調節。優選的，鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物。酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、硫酸、磷酸及其混合物。優選地，酸是鹽酸或硫酸。金屬亞硫酸鹽水溶液也可以用於終止含金屬溴酸鹽的反應。優選將亞硫酸鈉水溶液用於終止反應混合物。
反應的溫度可以在-78℃至50℃範圍內變化。優選反應在大約-60℃至大約30℃之間進行，最優選在-30℃至30℃之間進行。
在本發明的另一個實施方案中，轉化反應可以以兩步連續的步驟進行。在第一步中，進行從亞甲基到相應烯丙基醇或滷化物的烯丙位氧化反應，然後轉化為相應的烯酮(enone)。優選地，烯丙基醇或烯丙基滷化物中間體通過首先在水中與N-溴代琥珀醯亞胺或類似的滷化劑反應製備，然後使中間體與鹼反應。優選的鹼是胺鹼。最優選的鹼是叔胺鹼如N，N-二異丙基乙胺。還可以使用中性或鹼性水溶液有效地進行反應。
並不局限於任何理論，我們相信將醇或滷化物在弱酸性環境下與溴酸鹽或氯酸鹽溶液接觸，在滷化劑存在下，會生成目的產品。在研究下面的實施例的基礎上，本發明其它的目的、優點和新特徵對本領域的技術人員來說是顯而易見的，該實施例並不構成限制。
實施例1本實施例說明了使用N-溴代琥珀醯亞胺和氯酸鈉將玉米黃質轉化為蝦青素的一步法。
在配有磁力攪拌棒的50ml單頸圓底燒瓶中在氮氣氣氛下加入玉米黃質(120mg，70％純度)、氯仿(20ml)和氯酸鈉水溶液(10ml水中加入0.3g)。
將所得的漿液在25℃下攪拌，用碳酸氫鈉將溶液的pH調至pH＝8。
在另外的25ml圓底燒瓶中加入N-溴代琥珀醯亞胺(40mg)和氯仿(5ml)。將N-溴代琥珀醯亞胺溶液加入劇烈攪拌的玉米黃質溶液中，歷時4-6小時。反應混合物的顏色變成鮮紅色。
TLC(薄層層析法)表明適度形成了目的蝦青素產物。
反應完成後，進行相分離，有機層用水(2×10ml)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層並濃縮10倍。將濃縮物置於幹矽膠上，用5％丙酮的氯仿溶液洗脫。第一級分含純化的蝦青素，可以通過與商購的樣品比較進行鑑定。
用相似的方法獲得相似的產量，在上述方法中可以用溴酸鉀代替氯酸鈉。
實施例2本實施例說明了使用三溴吡啶和氯酸鈉將玉米黃質轉化成蝦青素的一步法。
在配有磁力攪拌棒的50ml單頸圓底燒瓶中在氮氣氣氛下加入玉米黃質(50mg，70％純度)、氯仿(10ml)和氯酸鈉水溶液(5ml水中加入0.15g)。將攪拌的混合物調至pH＝6。
劇烈攪拌所得的混合物，並歷時3小時，將固體三溴吡啶(30mg，0.094mmoles)緩慢地加入到混合物中。反應混合物迅速變紅並在整個添加過程中保持紅色。
3小時以後的TLC表明已適度轉化成蝦青素。反應完成後，進行相分離，有機層用水(2×10ml)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層並濃縮10倍。將濃縮物置於幹矽膠上，用5％丙酮的氯仿溶液洗脫。第一級分含純化的蝦青素，其可以通過與商購的樣品比較進行鑑定。
實施例3本實施例說明了使用N-溴代琥珀醯亞胺、乙酸和氯酸鈉將玉米黃質轉化成蝦青素的兩步法。
在配有磁力攪拌棒的100ml單頸圓底燒瓶中在氮氣氣氛下加入玉米黃質(100mg，90％純度)和氯仿(50ml，不含乙醇)。在該混合物中加入冰醋酸(300mg)。
將反應混合物冷至-60℃，緩慢地加入N-溴代琥珀醯亞胺(5ml氯仿中加入40mg)溶液。添加完成後，將反應混合物升溫至-25℃，立即加入所有N，N-二異丙基乙胺(0.5gm)。反應混合物顏色相對變亮。
可將混合物升溫至25℃，氯仿溶液用水洗去，在一個旋轉蒸發器中蒸發。將殘留物溶解在15ml的10％甲醇氫氧化鉀中，在室溫下攪拌20分鐘。
加入氯仿(25ml)，溶液接續用1N HCl(5ml)、碳酸氫鈉水溶液(5ml)和水(5ml)萃取。
溶液的旋轉蒸發產生一種殘留物，其包含直接用於後續的氧化反應的異構四羥基化合物的混合物。四羥基化合物用TLC和NMR鑑定。該化合物與硼氫化鈉還原蝦青素獲得的物質相同。
將上述殘留物溶於氯仿(20ml)，加入含氯酸鈉(300mg)水溶液(10ml)的100ml圓底燒瓶中。用稀硫酸將溶液的pH調至pH＝3。
獲得的混合物在25℃下劇烈攪拌，緩慢加入N-溴代琥珀醯亞胺(20mg)的氯仿溶液(5ml)，歷時3小時。獲得的混合物變成暗紅色，用標準品通過TLC比較證實形成了蝦青素。
反應完成後，進行相分離，有機層用水(2×10ml)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層並濃縮10倍。將濃縮物置於幹矽膠上，用5％丙酮的氯仿溶液洗脫。第一級分含純化的蝦青素，其可以通過與商購的樣品比較進行鑑定。
實施例4本實施例說明了使用溴酸鉀和溴化鉀的水-氯仿溶液的混合物將玉米黃質轉化成蝦青素的方法。
將50mg含62％玉米黃質的天然提取物溶於10ml氯仿中，冰浴冷卻。在分開的燒瓶中，製備300mg溴酸鉀的10ml水溶液和214mg溴化鉀的5ml水溶液。將這兩種溶液混合在一起，然後用1ml 2％ v/v的硫酸酸化。立即將該溶液倒入含玉米黃質溶液的反應燒瓶中。
30分鐘後反應基本完成，之後，加入225mg亞硫酸鈉的5ml水溶液終止反應。將混合物過濾去除未反應物質，分離溶劑相。有機相用水洗，分離，用硫酸鎂乾燥。將所得的溶液經過1克335級(grade 335)矽-鋁，用10ml氯仿洗滌固體。將獲得的溶液蒸發至產生固體。通過將該固體溶解在少量丙酮中並加入3倍體積的己烷進行重結晶。冷卻到-5℃時，形成固體。過濾產生9mg蝦青素產物(30％)。
實施例5本實施例說明了使用溴酸鈉、溴化鉀和硫酸將玉米黃質轉化成蝦青素的方法。
在氮氣氣氛和冰浴下將玉米黃質(6.24gm，11mmole)混合於110ml氯仿中。向該持續攪拌的混合物中加入6.14gm(51.6mmole)溴酸鈉的35ml水溶液，用1ml 50％硫酸酸化。將該三相混合物置於冰上冷卻，迅速加入4ml含4.84gm(32.1mmole)溴化鉀的15ml水溶液以開始反應。1小時後，加入7ml 3N氫氧化鈉，將混合物攪拌15分鐘。將混合物經硅藻土過濾，分離。有機層用鹼性水洗後分離。在40℃左右真空下除去氯仿直到漿液變得粘稠。加入乙醇(90ml)，殘留的氯仿用真空蒸餾去除。反應混合物冷卻，通過過濾收集產物，生成1.78克(產率28.5％)蝦青素。
實施例6本實施例說明了使用碘化鈉、氯酸鈉和硫酸將玉米黃質轉化成蝦青素的方法。
在氮氣氣氛下將玉米黃質(50mg)攪拌溶於20ml氯仿中。向該攪拌的混合物中加入200mg氯酸鈉和50mg碘化鈉的10ml水溶液。用1ml的27％硫酸緩慢酸化混合物。反應在室溫下攪拌。5小時後，形成了大量的蝦青素。加入1ml的40％氫氧化鈉終止反應，分離有機溶液，蒸發以產生蝦青素。
本領域的技術人員將理解，可以對本發明的優選實施方案進行許多變化和修改，並且這些變化和修改並不背離本文公開的發明的精神實質。因此，所附的權利要求旨在涵蓋所有的可落入本發明精神和範圍內的等同的變化。
權利要求
1.一種由玉米黃質或3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素製備蝦青素的方法，其包括將所述玉米黃質或3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素在氯酸或溴酸或其鹽存在下與滷化劑接觸。
2.權利要求1的方法，其中所述滷化劑選自N-溴代琥珀醯亞胺，溴、三溴吡啶、碘及其混合物，其或者直接添加或者與選自溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉和碘化鉀的化合物原位生成。
3.權利要求2的方法，進一步包括一種反應溶劑體系，其中所述反應溶劑選自有機溶劑和水。
4.權利要求3的方法，其中所述有機溶劑是氯仿。
5.權利要求4的方法，其中所述滷化劑是N-溴代琥珀醯亞胺或三溴吡啶。
6.權利要求4的方法，其中所述滷化劑由氧化劑與選自溴化鉀、溴化鈉、碘化鈉和碘化鉀的化合物的混合物原位生成。
7.權利要求6的方法，其中所述氧化劑選自溴酸、氯酸及其鹽。
8.權利要求6的方法，其中的混合物是酸性的。
9.權利要求8的方法，其中混合物包括溴酸鈉和溴化鉀溶液。
10.權利要求8的方法，其中混合物包括碘化鈉和氯酸鈉溶液。
11.一種由玉米黃質製備3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素的方法，其包括將所述玉米黃質與滷化劑接觸以形成混合物，然後將所述混合物與鹼接觸。
12.權利要求11的方法，其中所述滷化劑是N-溴代琥珀醯亞胺，所述鹼是胺鹼。
13.權利要求11的方法，其中所述滷化劑選自N-溴代琥珀醯亞胺，溴、三溴吡啶、碘及其混合物，其或者直接添加或者與選自溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉和碘化鉀的化合物原位生成。
14.權利要求11的方法，進一步包括一種反應溶劑體系，其中所述反應溶劑選自有機溶劑和水。
15.權利要求14的方法，其中所述有機溶劑是氯仿。
16.權利要求14的方法，其中所述滷化劑是N-溴代琥珀醯亞胺，所述胺鹼是N，N-二異丙基乙胺。
17.一種由3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素製備蝦青素的方法，其包括將所述3，3』，4，4』-四羥基-β-胡蘿蔔素與一種混合物接觸，該混合物包括滷化劑和選自溴酸、氯酸及其鹽的酸。
18.權利要求17的方法，進一步包括一種反應溶劑體系，其中反應溶劑選自有機溶劑和水。
19.權利要求18的方法，其中所述有機溶劑是氯仿。
20.權利要求17的方法，其中所述滷化劑由氧化劑與選自溴化鉀、溴化鈉、碘化鈉和碘化鉀的化合物的混合物原位生成。
21.權利要求20的方法，其中氧化劑選自溴酸、氯酸及其鹽。
22.權利要求20的方法，其中混合物是酸性的。
23.權利要求22的方法，其中混合物包括溴酸鈉和溴化鉀溶液。
24.權利要求22的方法，其中混合物包括碘化鈉和氯酸鈉溶液。
25.權利要求17的方法，其中滷化劑是N-溴代琥珀醯亞胺。
全文摘要
本發明提供了一種由玉米黃質製備蝦青素的方法。具體地，本發明提供了一種使用含氯酸鹽或溴酸鹽的滷化劑在惰性溶劑中進行所述轉化的方法。
文檔編號C07C49/743GK1635993SQ01801066
公開日2005年7月6日 申請日期2001年4月25日 優先權日2000年4月26日
發明者G·C·施勒默爾, J·L·戴維斯 申請人:普羅德麥克斯公司