一種使用三嗪類氟試劑製備甾體六位氟基的合成工藝的製作方法
2023-06-02 14:30:41
專利名稱：一種使用三嗪類氟試劑製備甾體六位氟基的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種製備留體六位氟基的合成工藝，尤其是該工藝對留體的分子結構 要求較少。
背景技術：
在皮質激素的結構中引入6α F可以明顯增加抗炎的作用，許多常用的皮質激素 都具有6α F的結構，如氟輕鬆、二氟米松、氟替卡松等，但是由於是光學異構體，其合成具 有較大的難度。歷史上許多科學家都在這方面進行了多項的研究，取得了一定的成果。上世紀 六十年代以來，科學家就通過各種合成方法得到留體6 α F物質。針對表皮質醇為起始物的6α F合成工藝中，李玉華等(李玉華，劉其明，林培寧， 等.膚輕鬆合成中氟化工藝改進.中國醫藥工業雜誌，1982 ;13(4) :19 20)對反應的溫 度、溶液ΡΗ、溶劑的極性等因素進行條件優化，使化合物7的收率由85%提高到92%。李金 祿等(李金祿，王福軍，付錫珍.醋酸氟輕鬆6(1 的生產工藝方法丄附361110，2002)分析 了高氯醯氟通過產生F+對C6進行親電加成的反應機理，針對高氯醯氟作為強氧化劑，易使 C6氧化生成6位羥基或酮基化合物，以及高氯醯氟遇水易產生高氯酸，使體系PH降低影響 反應進行的缺點，在體系中加入(40 70) %的Na2HP04緩衝液，穩定了體系pH，從而提高 了的收率和質量，減少了雜質的含量。錢衛國等(錢衛國，侯煒.氟輕鬆中間體6aF的生 產工藝方法.CN1683388A，20(^)在李金祿的基礎上進一步改進，在體系中加入(10 50) % 的NaHC03緩衝液來維持體系的pH，使反應可以在弱鹼性下進行，同時在反應完畢後還加入 了 15%的亞硫酸鈉水溶液破壞生成的強氧化劑高氯酸鈉。孫長安等(孫長安，王聯政，段鳳輝.醋酸膚輕鬆中間體「9α-氟物」生產工藝改 革，中國醫藥工業雜誌，1983 ;14(7) :5 7)提出可先轉位，後溴羥環氧開環生成化合物10 的步驟調整為先溴羥環氧後轉位開環。由於先形成的β環氧增加了留核位的空間位 阻，有利於6位的氟原子由留核位轉為α-位，從而使轉位產率提高。此外，轉位使用 的氯化氫/氯仿反應體系可改變為氟化氫/ 二甲基甲醯胺，從而使轉位、氟化氫開環兩步反 應變成「一鍋法」而縮短了反應步驟。當留體6位產生β位F，可以通過新型轉位試劑轉換為6aF，早期的轉位一般選 擇在合適的有機溶劑中使用鹽酸或氫氧化鉀來進行，反應條件劇烈，容易對體系中環氧、酯 基等造成影響。Da Co 1 才艮 道(Da Col M. A process for the preparation of 6 α -fluorosteroids. W02003082896A2, 2003)當起始物是純6 β構型物或高比例6 β與 6α異構體混合物時，在非質子性溶劑中使用有機鹼DBU或DBN作為轉位試劑，條件溫和，不 影響敏感官能團，產物的6 α/6 β構型比例大於90 10。氟化反應所用的氟化試劑為高氯醯氟，它是一種爆炸性及腐蝕性的危險試劑，操 作要求嚴格並需要較長的反應時間，存在安全隱患。90年代初，出現了一類新型且安全的氟化試劑如klectfluor等，它們能夠游離出F+離子，對體系中的負電中心進行親電進攻。最 初這些氟化試劑被廣泛應用於芳香環、烯烴、烯醇醚等有親電中心的非留體化合物的氟化。2003年俞迪虎(中國專禾Ij 200310109243. 0)報導應用Selectfluor到與含9 β， 11 β -環氧的留體衍生物進行6 α -氟化反應，可以省去轉位反應直接一步得到含量高於 90%的 6 α-氟異構體。2008 年，劉彩田等(CN101250213A)以 9 β，11 β -環氧-3 β，17 α， 21-三羥基孕甾-3，5- 二烯-3，17，21-三酯為原料，用klectf Iuor進行上6-氟反應，在反 應體系中加入緩衝溶液，嚴格控制反應時間和反應溫度，得到高含量的6 α -氟化物。該方 法使反應體系始終處於穩定可控的安全狀態，避免了使用具爆炸性和腐蝕性的高氯醯氟。 新型氟化試劑的使用免去了轉位的步驟，直接一步得到6 α構型產物，雜質少、產率高。但是klectfluor由於結構特殊，其製造成本較高，價格昂貴，在工業化過程中受到極大的限制。
權利要求
1. 一種留體6α氟的製備方法，是以式(II)化合物和式(III)氟試劑在有機溶劑中反 應得到化合物⑴
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於式(I)和式(II)化合物各取代基優選R1 = H，滷素或C1^5的醯氧基，R2 = α -OH或α -C1^5的醯氧基，R3 = H或α、β甲基，R2, R3 = α環氧、雙鍵，R4 = H，α、β 羥基，& = H或α滷素，R4, R5 = α環氧、雙鍵， R6= 1至4個碳的烷基。
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於式(I)和式(II)化合物各取代基更優選 R1 = H或CV5的醯氧基，R2 = α -OH, R3 = H或α、β甲基， R2, R3 = α環氧、雙鍵， R4 = α輕基， R5 = H,R4, R5 = α環氧、雙鍵， R6= 1至4個碳的烷基。
4.如權利要求1所述製備方法，其特徵在於式(I)和式(II)化合物各取代基進一步優選R1 = H或CV5的醯氧基， R2 = α -OH, R3 = H或α、β甲基， R2, R3 = α環氧、雙鍵， R4 = α輕基， R5 = H,R4, R5 = α 環氧， & =甲基。
5.如權利要求1至4中任一所述的製備方法，其特徵是所述的式(III)氟試劑選自以:(111"-1):X = Cl, χ- = BFII-2)X=F，Y— = BF4-；II-3)X=H，Y— = BF4-；11-4)X=Cl，Y— = AsF6-；II-5)X=F，Y— = AsF6-；11-6)X=H, Y" = AsF6-。
6.如權利要求5所述的製備方法，其特製是所述的式(III)氟試劑優選化合物 (III-I)。
7.如權利要求1至5中任一所述的製備方法，其特徵在於反應的有機溶媒包括反應溫 度下的液態的1-3個碳的含氯烷烴、3-6個碳的酮、1-3個碳的腈、1-4個碳的醇、1-4個碳的 甲醯胺、2-5個碳的醚中的一種或幾種。
8.如權利要求1至7任一所述的製備方法，其特徵在於反應的過程中加入鹼。
9.如權利要求1至8任一所述的製備方法，其特徵在於反應的過程中通入氮氣或氬氣。
10.如權利要求1至9任一所述的製備方法，其特徵在於反應過程溫度為-20度至60
全文摘要
一種使用三嗪類氟試劑製備甾體六位氟基的合成工藝，是以式(II)化合物和氟化劑在有機溶劑中反應得到化合物(I)，R1＝H，滷素，OH；R2＝H，α-OH，或α-C1-5的醯氧基；R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α環氧、雙鍵；15，16為甾環15、16位的碳；其中M、Q分別為H或1至6個碳的烷基，例如甲基、環己基；M、Q還可以為含有一個O或N雜原子的五元環或六元環的雜環如呋喃、吡啶、哌啶等；R4＝H，或α、β羥基；R5＝H或α滷素；R4，R5＝β環氧、雙鍵；R6＝H或1至4個碳的烷基，分子式中的蛇形線表示為取代基α、β均可；1，2位之間實、虛線為單鍵或雙鍵。
文檔編號C07J75/00GK102040647SQ200910070838
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月16日 優先權日2009年10月16日
發明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請人:天津金耀集團有限公司