以高含量含有功能性物質的片劑及其製造方法與流程

2023-06-02 08:49:16

本發明涉及以高含量含有功能性物質的片劑及其製造方法。

背景技術：

作為經口攝取功能性物質時的劑形，有散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等。其中，片劑的處理和攝取容易而最常被使用，在攝取可期待效果的量的功能性物質方面存在如下問題。例如，就含有鳥氨酸鹽酸鹽的片劑而言，鳥氨酸鹽酸鹽的比率越高，則越難以成型為硬度適當的片劑，因此，需要增加粘結劑的量而補充壓縮成型。但是，當使片劑中所含的粘結劑的量增加時，將導致鳥氨酸鹽酸鹽的含有率減少。

已經報導了如下技術：對含有鳥氨酸鹽酸鹽、以及麥芽糖或者直鏈狀或環狀糊精的混合物進行壓縮成型，或者進行造粒然後進行壓縮成型，從而得到均質且具有適當高的硬度的鳥氨酸鹽酸鹽片劑(專利文獻1)。但是，在該技術中，在對片劑進行成型時也必須使用達28質量％的微晶纖維素和麥芽糖或者直鏈狀或環狀糊精，只不過在銷售含有片劑質量的68.1％的l－鳥氨酸鹽酸鹽的片劑(協和發酵生化株式會社制「協和発酵バイオオルニチン(協和發酵生化鳥氨酸)」)。

此外報導了如下技術：使作為造粒用粘結劑的纖維素衍生物羥丙基纖維素均勻附著在功能性物質上，製造適合於壓片的粉末(專利文獻2和3)。但是，並沒有公開通過使用甘油脂肪酸酯作為潤滑劑來提高片劑中的功能性物質的含有率。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本專利第5014115號

專利文獻2：日本特公平05－087487號公報

專利文獻3：日本特開2010－285381號公報

技術實現要素：

發明所要解決的問題

本發明的目的在於，提供一種以高含量含有功能性物質的片劑及其製造方法。

用於解決問題的方法

本發明人們為了製成以高含量含有功能性物質的片劑，著眼於在使用粘結劑對功能性物質進行造粒後混合潤滑劑並進行壓縮成型。但是發現如下問題：當在上述方法中使用通常已知的硬脂酸鈣或蔗糖脂肪酸酯作為潤滑劑時，製造時會產生壓片障礙(粘衝、頂裂)。

本發明人們進行了深入研究，結果發現，通過使用甘油脂肪酸酯來作為造粒後所混合的潤滑劑，可得到能夠含有高含量的功能性物質、並且製造時不產生壓片障礙的片劑，從而完成了本發明。

本發明涉及以下的(1)～(9)。

(1)一種片劑，其包含：含有功能性物質和粘結劑的造粒物、以及甘油脂肪酸酯，所述片劑以高含量含有功能性物質。

(2)根據上述(1)所述的片劑，其中，功能性物質為胺基酸或其鹽。

(3)根據上述(2)所述的片劑，其中，胺基酸或其鹽為鳥氨酸或其鹽。

(4)根據上述(1)～(3)中任一項所述的片劑，其中，粘結劑為選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和普魯蘭多糖組成的組中的1種或2種以上。

(5)根據上述(1)～(4)中任一項所述的片劑，其中，粘結劑均勻地附著在功能性物質上。

(6)根據上述(1)～(5)中任一項所述的片劑，其中，進一步含有助流劑。

(7)根據上述(1)～(6)中任一項所述的片劑，其中，片劑硬度為30～150n。

(8)根據上述(1)～(7)中任一項所述的片劑，其中，麥芽糖、直鏈狀糊精和環狀糊精的含量小於1質量％。

(9)一種片劑的製造方法，其包含：用粘結劑對功能性物質進行造粒的工序，以及，將得到的造粒物和甘油脂肪酸酯混合併壓縮成型的工序。

發明效果

根據本發明，可以提供以高含量含有功能性物質、並且製造時不產生壓片障礙的片劑。

此外，根據本發明，可以提供具有充分的片劑硬度的以高含量含有功能性物質的片劑。

具體實施方式

在本發明中，「功能性物質」是指藥物組合物或營養補充劑的有效成分。

作為功能性物質，只要是藥物組合物或營養補充劑的有效成分則不受限定，可以列舉例如：選自由胺基酸、核酸相關物質、糖相關物質、肽、維生素、類胡蘿蔔素、輔酶q10和膠原蛋白組成的組中的功能性物質，可以優選列舉胺基酸。

作為胺基酸，可以列舉選自由丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、穀氨醯胺、穀氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、羥脯氨酸、γ－氨基丁酸、和gaba組成的組中的胺基酸，可以優選列舉選自由鳥氨酸、瓜氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、和色氨酸組成的組中的胺基酸，可以進一步優選列舉選自由鳥氨酸、瓜氨酸、和精氨酸組成的組中的胺基酸，可以最優選列舉鳥氨酸。

胺基酸可以為d體或l體中的任一種，優選l體。

作為核酸相關物質，可以列舉選自由三磷酸腺苷二鈉、胞磷膽鹼、和黃素腺嘌呤二核苷酸鈉組成的組中的核酸。

作為糖相關物質，可以列舉選自由葡糖胺、唾液酸、和寡糖組成的組中的糖相關物質。

作為肽，可以列舉選自丙氨醯穀氨醯胺和丙氨醯酪氨酸等二肽、以及穀胱甘肽等三肽組成的組中的肽。

作為維生素，可以列舉選自由維生素a、維生素d、維生素e、維生素k、維生素k2、維生素b族、煙酸、泛酸、葉酸、生物素、和維生素c組成的組中的維生素。

作為類胡蘿蔔素，可以列舉選自由番茄紅素和葉黃素組成的組中的類胡蘿蔔素。

功能性物質還可以以功能性物質的鹽的形式來使用。作為功能性物質的鹽，可以列舉選自由例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、和酒石酸鹽組成的組中的功能性物質的鹽。特別是，在功能性物質為胺基酸的情況下，優選鹽酸鹽。

此外，還可以將2種以上功能性物質混合使用。

在使用鳥氨酸或其鹽作為功能性物質的情況下，可以使用鳥氨酸鹽酸鹽、特別是l－鳥氨酸鹽酸鹽。本發明中的l－鳥氨酸鹽酸鹽優選為晶體或結晶性粉末，純度優選為98％以上，乾燥失重優選為0.2％以下。對l－鳥氨酸鹽酸鹽的製造方法沒有特別限制，可以通過包括發酵法、合成法、純化法等在內的製造法來製造。對l－鳥氨酸鹽酸鹽的粒度分布沒有特別限制。鳥氨酸鹽酸鹽可以由協和發酵生化株式會社購買(產品名：l－鳥氨酸鹽酸鹽)。

本發明的片劑的特徵在於，以高含量含有功能性物質。

本發明的片劑中的功能性物質的含量例如為70質量％以上、優選為80質量％以上、更優選為85質量％以上、進一步優選為90質量％以上、最優選為94質量％以上。本發明的片劑中的功能性物質的含量為例如98質量％以下。

本發明的片劑的特徵在於，包含含有功能性物質和粘結劑的造粒物。

作為粘結劑，只要是可以用於食品等的粘結劑則沒有特別限制，可以列舉例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多糖等，優選羥丙基纖維素，可以列舉例如celnyssl(日本曹達公司制)等。粘結劑可以使用1種或將2種以上組合使用。

本發明中使用的羥丙基纖維素的平均分子量優選為約140,000以下，粘度(mpa·s20℃/2％水溶液)優選為約10以下。

「含有功能性物質和粘結劑的造粒物」中的「粘結劑」的含量相對於片劑質量例如為10質量％以下、優選為6質量％以下、進一步優選為4質量％以下。「含有功能性物質和粘結劑的造粒物」中的「粘結劑」的含量相對於片劑質量例如為1質量％以上。

在此，本發明的片劑可以在「含有功能性物質和粘結劑的造粒物」以外的部分(即，作為與造粒物混合併供於壓縮成型的成分)含有粘結劑。

在本發明中，作為「含有功能性物質和粘結劑的造粒物」以外的部分所含有的粘結劑，可以列舉上述所例示的粘結劑，優選為中值徑20μm左右的羥丙基纖維素，可以列舉例如celnysslsfp(日本曹達公司制)等。

「含有功能性物質和粘結劑的造粒物」以外的部分所含有的「粘結劑」的含量相對於片劑質量例如為6質量％以下、優選為4質量％以下、進一步優選為2質量％以下、最優選為1質量％以下。

為了提高鳥氨酸鹽酸鹽的含量，本發明的片劑中的粘結劑的含量優選為6質量％以下，更優選為4質量％以下。

在本發明中，含有功能性物質和粘結劑的造粒物可以使用製劑領域公知的方法來製造，例如，可以通過後述製造方法來製造。

含有功能性物質和粘結劑的造粒物的平均粒徑例如為1～1000μm、優選為10～500μm、最優選為20～200μm。平均粒徑例如可以使用雷射衍射型粒度分布測定裝置(heros&rodos、日本電子公司制)來測定。

在本發明中，在含有功能性物質和粘結劑的造粒物中，粘結劑均勻地附著在功能性物質上這一點從提高壓片時的結合力、防止壓片障礙的理由出發是優選的。

在本發明中，「粘結劑均勻地附著在功能性物質上」是指：在造粒時，使粘結劑均勻地附著到功能性物質上。

粘結劑均勻地附著在功能性物質上的造粒物例如可以通過後述製造方法來製造。

本發明的片劑的特徵在於，含有甘油脂肪酸酯。

作為本發明中使用的甘油脂肪酸酯，只要是可以用於食品等的甘油脂肪酸酯則沒有特別限制，包括甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯。作為構成甘油脂肪酸酯的脂肪酸，可以列舉例如碳數10～24的飽和或不飽和脂肪酸。即，本發明中使用的甘油脂肪酸酯中包括甘油與碳數10～24的飽和或不飽和脂肪酸的酯。

此外，本發明中使用的甘油脂肪酸酯中包括以甘油的二聚物～十聚物為主要成分的聚甘油與碳數10～24的飽和或不飽和脂肪酸的酯。作為這樣的例子，可以列舉：3個甘油分子鍵合而成的三甘油與碳數18～22的飽和或不飽和脂肪酸的酯、即三甘油脂肪酸酯。

甘油脂肪酸酯也可以使用市售品，可以列舉例如：poemtr－fb(理研維他命公司制)。

在本發明中，甘油脂肪酸酯作為潤滑劑來使用，從而發揮本發明的上述效果。即，在本發明中，通過將甘油脂肪酸酯與上述的含有功能性物質和粘結劑的造粒物混合併進行壓縮成型，從而可以提供含有高含量的功能性物質、並且製造時不產生壓片障礙的片劑。

本發明的片劑中的甘油脂肪酸酯的含量例如為0.1～5質量％、優選為0.5～4質量％、更優選為1～3質量％。

本發明的片劑可以進一步含有助流劑。

作為助流劑，只要是可以用於食品等的助流劑則沒有特別限制，可以列舉例如：磷酸三鈣、磷酸氫鈣、微粒二氧化矽等，優選磷酸三鈣。助流劑可以使用1種或將2種以上組合使用。

本發明的片劑中的助流劑的含量例如為0.1～2質量％。為了提高功能性物質的含有率，本發明的片劑中的助流劑的含量優選為2質量％以下，更優選為1質量％以下。

本發明的片劑優選實質上不含麥芽糖、直鏈狀糊精和環狀糊精。實質上不含是指：例如麥芽糖、直鏈狀糊精和環狀糊精的含量小於1質量％的情況。在本發明中，即使不含麥芽糖、直鏈狀糊精和環狀糊精，也可以提供具有上述本發明的效果的片劑。

本發明的片劑可以根據期望含有糖類、甜味劑、酸味料、抗氧化劑、著色劑、香料、崩解劑等添加劑。此外，本發明的片劑也可以含有除甘油脂肪酸酯以外的潤滑劑。

作為糖類，只要是可以用於食品等的糖類則沒有特別限制，可以列舉例如：單糖類、二糖類、糖醇、寡糖等，可以優選列舉糖醇。

作為單糖類，可以列舉例如：葡萄糖、木糖、半乳糖、果糖等。作為二糖類，可以列舉例如：海藻糖、蔗糖、乳糖、帕拉金糖等。作為糖醇，可以列舉例如：麥芽糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、木糖醇等。作為寡糖，可以列舉例如：棉子糖、菊粉寡糖(菊苣寡糖)、帕拉金糖寡糖等。

對糖類的形狀沒有特別限制，優選為微晶或微粒的形態，其平均粒徑例如為1～100μm、優選為5～80μm、更優選為10～60μm、特別優選為30～50μm。糖類在本發明的片劑中所佔的比例只要在製劑中通常使用的量的範圍內，則沒有特別限制。

作為除甘油脂肪酸酯以外的潤滑劑，只要是可以用於食品等的潤滑劑則沒有特別限制，可以列舉例如：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等硬脂酸或其金屬鹽；蔗糖脂肪酸酯；氫化油脂；二氧化矽；磷酸鈣等。潤滑劑可以僅位於片劑的表面也可以分散在片劑內部。除甘油脂肪酸酯以外的潤滑劑在本發明的片劑中所佔的比例優選為0.1～10質量％，更優選為0.5～8質量％。

作為甜味劑，只要是可以用於食品等的甜味劑則沒有特別限制，可以列舉例如：糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜等。甜味劑在本發明的片劑中所佔的比例只要在製劑中通常使用的量的範圍內，則沒有特別限制。

作為酸味料，只要是可以用於食品等的酸味料則沒有特別限制，可以列舉例如：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。酸味料在本發明的片劑中所佔的比例只要在製劑中通常使用的量的範圍內，則沒有特別限制。

作為抗氧化劑，只要是可以用於食品等的抗氧化劑則沒有特別限制，可以列舉例如：生育酚、抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、l－抗壞血酸硬脂酸酯等。抗氧化劑在本發明的片劑中所佔的比例只要在製劑中通常使用的量的範圍內，則沒有特別限制。

作為著色劑，只要是可以用於食品等的著色劑則沒有特別限制，可以列舉例如：食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號、類胡蘿蔔素色素、番茄色素等。著色劑在本發明的片劑中所佔的比例只要在製劑中通常使用的量的範圍內，則沒有特別限制。

作為香料，只要是可以用於食品等的香料則沒有特別限制，可以列舉例如：檸檬香料、檸檬-酸橙香料、葡萄柚香料、蘋果香料等。香料在本發明的片劑中所佔的比例只要在製劑中通常使用的量的範圍內，則沒有特別限制。

作為崩解劑，只要是可以用於食品等的崩解劑則沒有特別限制，可以列舉例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等。崩解劑在本發明的片劑中所佔的比例只要在製劑中通常使用的量的範圍內，則沒有特別限制。

本發明的片劑優選具有例如不產生缺損、破碎等的硬度。片劑的硬度通常用片劑硬度計以片劑的直徑方向的破壞強度形式來測定，其值優選為20～200n，更優選為30～150n，特別優選為40～100n。片劑的硬度可以利用市售的片劑破壞強度測定機、例如hardnesstesterkht－20n(藤原製作所制)等來測定。

對本發明的片劑的形狀沒有特別限制，優選例如圓形片、三角形片、炮彈形片等。對本發明的片劑的大小沒有特別限制，例如，以質量計優選為0.1～2g，以直徑計優選為0.3～2.0cm。

本發明的片劑可以包含下述工序而製造，所述工序為：使用粘結劑(例如羥丙基纖維素(celnyssl(日本曹達公司制))等)對功能性物質(例如鳥氨酸鹽酸鹽)進行造粒的工序；以及，將得到的造粒物、甘油脂肪酸酯和可以任選含有的添加劑(例如羥丙基纖維素(celnysslsfp(日本曹達公司制))等粘結劑)混合併壓縮成型的工序。

在上述造粒工序中，可以使用粘結劑對功能性物質和添加劑、優選例如磷酸三鈣等助流劑進行造粒。

作為用粘結劑對功能性物質進行造粒的工序中的造粒方法，優選使用純化水、乙醇等溶劑或分散介質的溼式造粒法。具體而言，例如，一邊使功能性物質流動混合一邊噴霧溶解或分散於溶劑或分散介質的粘結劑而造粒，乾燥，從而可以得到造粒物。

對造粒中使用的機器沒有特別限定，可以使用例如流化床造粒機、轉動攪拌造粒機、擠出造粒機等。

對壓縮成型中使用的機器沒有特別限定，可以使用例如旋轉壓縮成型機、油壓機等壓縮機。

進而，為了提高防溼性、保存穩定性等，本發明的片劑例如可以為用糖、糖醇等包衣的糖衣片、或者包衣片。

本發明的片劑可以作為食品、藥物等來攝取。攝取量可以根據功能性物質的種類基於公知的有效量來設定，例如，在以日常營養攝取為目的、以片劑食品的形態來攝取鳥氨酸鹽酸鹽時，以鳥氨酸鹽酸鹽計的攝取量優選為每天100mg～2g。本發明的片劑在片劑中含有70質量％以上、優選為80質量％以上、更優選為85質量％以上、進一步優選為90質量％以上、最優選為94質量％以上的鳥氨酸鹽酸鹽，從而能夠減少服用的片劑數。優選使1天服用的片劑個數為1～15個。

以下，通過實施例更加具體地說明本發明，但本發明不受以下實施例限定。

實施例、比較例、和參考例中使用以下物質。

l－鳥氨酸鹽酸鹽：產品名l－鳥氨酸鹽酸鹽(協和發酵生化公司制)

磷酸三鈣：產品名磷酸三鈣(太平化學產業公司制)

羥丙基纖維素(1)：產品名celnyssl(日本曹達公司制)

羥丙基纖維素(2)：產品名celnysslsfp(日本曹達公司制)

甘油脂肪酸酯：產品名poemtr－fb(理研維他命公司制)

薑黃提取物：產品名薑黃素c3複合物(薩賓莎日本公司制)

普魯蘭多糖：產品名普魯蘭多糖(林原公司制)

實施例1

將l－鳥氨酸鹽酸鹽4730g、磷酸三鈣20g加入到流化床造粒機(フロイント產業制：flo－5a型)中，一邊使其流動混合一邊噴霧將羥丙基纖維素(表1中記載為羥丙基纖維素(1))150g溶解於水而成的1500g液體。然後進行乾燥，在所得到的造粒物3920g中混合甘油脂肪酸酯80g，用旋轉式壓片機(畑鐵工所制：ht－ap15ss－u、以下相同)在壓縮成型壓力10kn下進行壓縮成型，得到直徑8mm、270mg的片劑。本片劑在未發生壓片障礙的情況下製成。此外，任意選擇10個片劑測定片劑硬度，結果片劑硬度的平均值為100n。

實施例2

將l－鳥氨酸鹽酸鹽1419g、磷酸三鈣13.5g加入到流化床造粒機(フロイント產業制：flo－2a型)中，一邊使其流動混合一邊噴霧將羥丙基纖維素(表1中記載為羥丙基纖維素(1))30g溶解於水而成的375g液體。然後進行乾燥，在所得到的造粒物975g中混合羥丙基纖維素(表1中記載為羥丙基纖維素(2))5g、甘油脂肪酸酯20g，用旋轉式壓片機在壓縮成型壓力10kn下進行壓縮成型，得到直徑8mm、270mg的片劑。本片劑在未發生壓片障礙的情況下製成。此外，任意選擇10個片劑測定片劑硬度，結果片劑硬度的平均值為90n。

實施例3

將l－鳥氨酸鹽酸鹽1419g、磷酸三鈣4.5g加入到流化床造粒機(フロイント產業制：flo－2a型)中，一邊使其流動混合一邊噴霧將羥丙基纖維素(表1中記載為羥丙基纖維素(1))49.5g溶解於水而成的495g液體。然後進行乾燥，在所得到的造粒物982g中混合甘油脂肪酸酯18g，用旋轉式壓片機在壓縮成型壓力10kn下進行壓縮成型，得到直徑8mm、270mg的片劑。本片劑在未發生壓片障礙的情況下製成。此外，任意選擇10個片劑測定片劑硬度，結果片劑硬度的平均值為100n。

[比較例1]

將l－鳥氨酸鹽酸鹽1419g、磷酸三鈣4.5g加入到流化床造粒機(フロイント產業制：flo－2a型)中，一邊使其流動混合一邊噴霧將羥丙基纖維素(表1中記載為羥丙基纖維素(1))49.5g溶解於水而成的495g液體。然後進行乾燥，在所得到的造粒物982g中混合羥丙基纖維素(表1中記載為羥丙基纖維素(2))8g、硬脂酸鈣10g(產品名：硬脂酸鈣(太平化學產業公司制))，用旋轉式壓片機在壓縮成型壓力10kn下進行壓縮成型，得到直徑8mm、270mg的片劑。但是，得到的片劑與壓片機下杵的杵分離性差，觀察到粘衝。此外，對於得到的片劑在適當的容器中進行振搖時，觀察到了頂裂。

[比較例2]

將l－鳥氨酸鹽酸鹽1419g、磷酸三鈣6g加入到流化床造粒機(フロイント產業制：flo－2a型)中，一邊使其流動混合一邊噴霧將羥丙基纖維素(表1中記載為羥丙基纖維素(1))45g溶解於水而成的450g液體。然後進行乾燥，在所得到的造粒物980g中混合蔗糖脂肪酸酯20g(產品名：ryotosugaresters－370fu(三菱化學食品公司制))，用旋轉式壓片機在壓縮成型壓力10kn下進行壓縮成型，得到直徑8mm、270mg的片劑。但是，得到的片劑與壓片機下杵的杵分離性差，觀察到粘衝。

[參考例1]

對於通過專利文獻1記載的方法能否提高鳥氨酸鹽酸鹽的含有率，進行了如下嘗試。

將l－鳥氨酸鹽酸鹽83.4g、β環糊精(產品名：セルデックスb－100(日本食品化工公司制))13g、薑黃提取物0.3g加入到流化床造粒機(フロイント產業制：fl-mini)中，一邊使其流動混合一邊噴霧將普魯蘭多糖0.8g溶解於水而成的16g液體。然後進行乾燥，在所得到的造粒物78g中混合蔗糖脂肪酸酯(產品名：dkesterf-20w(第一工業製藥公司制))2g，使用單衝壓片機(菊水製作所制：6b-2m、以下相同)在壓縮成型壓力15kn下進行壓縮成型，得到直徑8mm、255mg的片劑。但是，得到的片劑中觀察到了頂裂和腰裂。

[參考例2]

將l－鳥氨酸鹽酸鹽83.4g、結晶纖維素13g(產品名：ceolusfd101(旭化成化學公司制))、薑黃提取物0.3g加入到流化床造粒機(フロイント產業制：fl-mini)中，一邊使其流動混合一邊噴霧將普魯蘭多糖0.8g溶解於水而成的16g液體。然後進行乾燥，在所得到的造粒物78g中混合蔗糖脂肪酸酯(產品名：dkesterf-20w(第一工業製藥公司制))2g，使用單衝壓片機在壓縮成型壓力15kn下進行壓縮成型，得到直徑8mm、255mg的片劑。但是，得到的片劑觀察到頂裂。

根據參考例1和2，專利文獻1記載的方法不能提高鳥氨酸鹽酸鹽的含有率。

將實施例、比較例、和參考例的各成分的含有率、壓片障礙的有無、壓片圧力、片劑硬度記載於表1。

[表1]

產業上的可利用性

通過本發明，可以提供以高含量含有功能性物質的片劑及其製造方法。

本申請以在日本提出的日本特願2015－017628為基礎，其內容全部包含在本說明書中。