聚合物支載硼氫陰離子還原劑合成阿奇黴素中間體的方法
2023-06-02 11:54:16
專利名稱：聚合物支載硼氫陰離子還原劑合成阿奇黴素中間體的方法
技術領域：
本發明涉及聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，屬藥物中間體合成技術領域。
背景技術：
阿奇黴素(Azithromycin)CAS :83905-01-5 化學名稱(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, IOR,I IR, 12S, 13S, 14R) -13- [ (2, 6- _■脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核-已批喃糖基)氧]~2~ 乙基-3，4, 10- 二輕基-3，5, 6, 8, 10, 12, 14b 甲基 _11_ [ [3, 4, 6- 二脫氧-3- (_■甲氨基)-β -D-木-已吡喃糖基]氧]-I-氧雜-6-氮雜環十五烷-15酮，為第二代大環內酯類抗菌藥，通過阻礙細菌轉肽過程，抑制細菌蛋白質合成而殺滅細菌。對革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、螺旋體、衣原體均有較強抗菌作用，對呼吸道感染療效顯 著。阿奇黴素生物利用度高、體內抗菌活性強、組織滲透性強、效顯著、安全性及耐受性好，人體藥物動力學表明阿奇黴素生物半衰期非常長，具有很好的臨床使用價值。阿奇黴素合成過程中的一個關鍵中間體為9-脫氧-α -氮雜-9a_類紅黴素A，該中間體是由紅黴素A6，9亞胺醚和紅黴素A9，11亞胺醚經還原加氫製得。目前使用的還原方法主要有兩種，方法(I)催化加氫，方法(2)硼氫化鉀化學還原。方法(I)需要高溫、高壓且使用貴金屬催化劑，設備投資大，生產成本高且易破壞分子結構；方法(2)反應條件較溫和，但是還原產物主要為目標產物的硼酸酯，需要在酸性條件下水解後得到目標產物，水解過程中目標產物發生降解；且水解操作前後需要將硼酸酯在水相和有機相間萃取轉移，導致藥物損失。本發明參考國內外聚合物支載硼氫陰離子交換樹脂的研究成果，創造性地將該方法用於紅黴素A亞胺醚的還原。通過離子交換先將硼氫陰離子接枝在聚合物上，使得還原劑只提供活潑氫與亞胺醚反應而不與還原物結合生成硼酸酯，在合適的操作條件下一步還原即得到目標產物避免了水解引發的酸性降解和萃取引起的藥物損失。本方法簡化了還原反應的操作步驟，縮短了產品加工時間，離子交換樹脂可循環利用，可上柱反應易於工業化。
發明內容
本發明的目的是避免紅黴素A亞胺醚在化學還原反應過程中生成硼酸酯，簡化主反應操作步驟、減少藥物損失、提高收率。本發明的目的可通過如下技術措施來實現
本發明提供了一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑合成紅黴素中間體的方法
(O聚合物還原劑的製備取強鹼性陰離子交換樹脂加入6mol/L氫氧化鈉溶液中浸泡24小時；濾出樹脂，用去離子水衝洗至PH=8 ;加入lmol/L硼氫化鉀溶液中攪拌下交換10小時，濾出樹脂並用去離子水衝洗，然後依次用乙醇、二氯甲烷衝洗樹脂，衝洗完成得聚合物硼氫硼氫陰離子還原劑備用。
(2)紅黴素A亞胺醚還原將紅黴素A亞胺醚二氯甲烷溶液降溫至0-10°C，攪拌下投入處理後的離子交換樹脂，保溫反應12小時；濾出樹脂，(或將離子交互樹脂裝柱，將低溫二氯甲烷溶液泵入反應柱，打循環12小時)並用二氯甲烷衝洗，衝洗液與濾液合併，得到目標產物二氯甲烷溶液可直接進行下一步合成。(下一步反應需要在無水滷代烷溶液中進行)
(3)離子交換樹脂的再生濾出的離子交換樹脂先用乙醇衝洗，然後用去離子水衝洗後重新投入6mol/L氫氧化溶液浸泡24小時即可用於支載硼氫陰離子。本發明中的離子交換樹脂優選為強鹼性季銨型陰離子交換樹脂如711#、717#(中國牌號)。本發明中氫氧化鈉溶液濃度優選為3_8mol/L。
本發明中離子交換樹脂用氫氧化鈉處理時間優選為12-36小時。本發明中硼氫化鉀溶液的濃度優選為O. 3-2 mol/L。本發明中離子交換樹脂用硼氫化鉀溶液離子交換的時間優選為8-15小時
本發明中紅黴素A亞胺醚的溶液溶劑優選為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮 本發明中紅黴素A亞胺醚溶液濃度優選為O. 1-0. 5mol/L。本發明中交換樹脂的用量優選為與紅黴素A亞胺醚重量比I. 2-2. 5 (以樹脂乾重計)
本發明中還原時溫度控制優選為0_20°C。本發明中還原操作時間優選為5-18小時。本發明合成的中間體無硼酸酯雜質、無酸解產物，中間體含量高，反應操作簡便，反應產物容易分離宜於工業化生產。本發明的優點在於提高了產品轉化率、避免了硼酸酯及酸解產物的生成，主反應操作時間短避免了水解及萃取轉相操作減少了藥物損耗，離子交換樹脂可循環利用。
具體實施例方式 實施實例I.
在500ml燒瓶中加入150ml紅黴素A亞胺醚(18g)二氯甲烷溶液，降溫至0_10°C，攪拌下加入40g (以乾重計)交換後的樹脂，保溫反應12小時，用砂芯漏鬥濾出樹脂並用50ml 二氯甲烷溶液衝洗，50°C真空濃縮得還原物17. 3g。實施實例2.(硼鉀還原-水解法)
在500ml燒瓶中加入150ml紅黴素A亞胺醚二氯甲烷溶液(同實例I同一次製得)，降溫0-10°C，攪拌下緩慢滴加硼氫化鉀溶液(2mol/L)40ml，保溫10小時，用氫氧化鈉溶液調PH至11分去水層；在500ml燒瓶中加入150ml水，攪拌溶解多元醇並降溫0_10°C，加入二氯甲烷層並調節PH值至4. 5攪拌O. 5小時，調節PH值11分去水相，二氯甲烷相50°C真空濃縮得還原物17g。樣品採用中國藥典2010版阿奇黴素相關物質檢測方法測定。各實例樣品分析結果如下表
權利要求
1.一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法包括取強鹼性陰離子交換樹脂加入氫氧化鈉溶液中浸泡；濾出樹脂，用去離子水衝洗至pH=8 ;加入lmol/L硼氫化鉀溶液中攪拌下交換約10小時，濾出樹脂並用去離子水衝洗，然後依次用乙醇、二氯甲烷衝洗樹脂，衝洗完成得聚合物硼氫陰離子還原劑；將紅黴素A亞胺醚溶液降溫至0-10°C，攪拌下投入處理後的離子交換樹脂，保溫反應12小時；濾出樹脂，(或將離子交互樹脂裝柱，將低溫溶液泵入反應柱，打循環12小時)並用溶劑衝洗，衝洗液與濾液合併，得到目標產物溶液；濾出的離子交換樹脂先用乙醇衝洗，然後用去離子水衝洗後重新投入氫氧化鈉溶液浸泡即可再用於支載硼氫陰離子。
2.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於選用的樹脂為強鹼性陰離子交換樹脂。
3.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於所用的氫氧化鈉溶液濃度為3-8mol/L。
4.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於硼氫化鉀溶液的濃度為O. 3-2 mol/L。
5.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於紅黴素A亞胺醚溶液的溶劑為有機溶媒，溶劑包括而不限於二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮。
6.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於紅黴素A亞胺醚溶液濃度範圍為O. 1-0. 5mol/L。
7.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於交換樹脂的用量優選為與紅黴素A亞胺醚重量比I. 2-2. 5 (以樹脂乾重計)。
8.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於還原時溫度控制優選為0-20°C。
9.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於還原操作既可以將樹脂直接投入攪拌器中也可以將樹脂裝柱亞胺醚溶液打循環。
10.根據權利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，其特徵在於還原操作時間為5-18小時。
全文摘要
本發明提供一種利用聚合物支載硼氫陰離子還原劑用於合成阿奇黴素中間體的方法，包括通過離子交換將硼氫陰離子接枝到離子交換樹脂上製備聚合物還原劑，適當處理後用該還原劑處理紅黴素亞胺醚得到阿奇黴素關鍵中間體9-脫氧-α-氮雜-9a-類紅黴素A。本發明製得的中間體不含類紅黴素A的硼化物，減少了操作步驟避免了藥物損失。本發明的優點在於收率高、品質好、操作簡便。
文檔編號C07H17/00GK102952166SQ20111024889
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月28日 優先權日2011年8月28日
發明者李凡華, 王文慧, 孫洋濤, 張允傑, 王興路 申請人:山東方明藥業集團股份有限公司