一種供注射用甲硫氨酸維生素b1藥物組合物的製作方法

2023-06-02 13:06:56

專利名稱：：一種供注射用甲硫氨酸維生素b1藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種注射用甲硫氨酸維生素Bl藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
：甲硫氨酸維生素Bl複方注射液是一種已經使用的用於改善肝臟機能的藥物。據統計，脂肪肝發病率佔平均人口的10°/。，肥胖和糖尿病患者佔50%，嗜酒者佔57.5%，且無論是酒精性還是非酒精性脂肪肝，肝纖維化發生率高達25%,約1.5%-8.0%患者可發展為肝硬化，甚至肝細胞功能衰竭。因此，脂肪肝防治對阻止慢性肝病進展和改善預後十分重要。S-腺苷甲硫氨酸是存在於人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，主要由肝臟S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作為甲基供體和巰基化合物的前體參與體內許多重要生化反應，其中穀胱苷肽在維持肝細胞線粒體結構和功能完整性方面起關鍵作用，而線粒體功能障礙與脂肪肝的發生發展密切相關。對於酒精性肝病患者，S-腺苷甲硫氨酸能提高患者生存率和降低肝移植的需求。臨床上S-腺苷甲硫氨酸用於酒精性脂肪肝患者後，血中ALT、穀氨酸脫氫酶含量明顯下降，提示對肝細胞及線粒體受損有保護作用，副作用僅偶見血氨升高和過敏反應。維生素B族在體內參與肝臟脂肪代謝，對肝細胞有一定的保護作用。在人類脂肪肝患者，特別是酒精性脂肪肝患者，機體可因脂肪組織堆積合併飲食中維生素缺乏，以及肝臟對維生素攝取障礙和消耗增多，導致肝臟內維生素缺乏。因此，補充維生素B有助於防治脂肪肝。S-腺苷甲硫氨酸具有肝保護和抗氧化特性，而維生素B對肝細胞也有一定的保護作用，二者協同治療肝臟疾病療效確切，安全可靠，是肝臟疾病患者的首選藥物。現有複方甲硫氨酸維生素B1注射液，因甲硫氨酸、維生素B1均溶於水，故多採用直接溶解在注射用水中製備，加入大輸液中直接輸注。但根據市場跟蹤，我們發現現有注射液放置時間長時，顏色會略微發黃，經過測定，是維生素B1中含有的微量重金屬，及其降解產物維生素B3和核黃素增加所致。為改進產品質量，克服主料降解的問題，我們進行了大量的技術方案的設計和研究，最終成功優化出一套新的技術方案，解決了上述技術缺陷。
發明內容本發明提供一種注射用甲硫氨憤維生素Sl藥物組合物，其特徵在於，所述組合物各組分的組成及配比為甲硫氨酸100mg，維生素B110mg，穀胱甘肽5mg，叔丁基對羥基茴香醚2mg，丙二醇25mg,注射用水加至5ml。以上組合物作為注射用製劑，所述劑量是一支注射劑的用量。使用時可根據病人的狀況，確定用法用量。本發明還包括本發明的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟將70。/。的注射用水加熱至9(TC，加入甲硫氨酸攪拌至完全溶解，降溫至50。C，加入穀胱甘肽，攪拌至溶解完全，備用；8)將叔丁基對羥基茴香醚加入丙二醇中加熱至溶解，備用；9)將2)與1)製得的備用溶液混合攪拌，降溫至30'C，加入維生素B1，攪拌至溶解完全，混勻，備用；10)向3)製得的備用溶液中加入O.1%藥用炭，攪拌均勻後放置30分鐘；11)過濾，調節pH值至3.0-5.0;12)精濾，灌封；13)滅菌，即得。以下通過試驗數據說明本發明的有益效果。用本發明實施例1的產品和現有技術實施例2的產品進行比較穩定性試驗，結果如下表1恆溫加速穩定性試驗結果tableseeoriginaldocumentpage4表2室溫留^lf穩定性試驗結柴時間有關物質(％)含量(％)批號pH值外觀，色澤(月)甲硫氯酸雜質維Bl雜質甲硫氨酸維B103.6無色澄明液體0.290,5199.8100.13.6無色澄明液體0.30闊99.8100.0實施例163.6無色澄明液體0.310,7699.699.993.6無色澄明液體0.310.8799.799.7123.7無色澄明液體0.420.9799.699.804.0無色澄明液體0,311.21100.299.0"無色澄明液體0.31,51纖298.5實施例264.2無色澄明液體0-43161100.198.694.2無色澄明液體0.442.1099.998.1124.3無色澄明液體0.562.3499.797.8上表顯示，本發明實施例1的樣品比實施例2的樣品更加穩定，其中維生素B1的有關物質沒有增加。本發明的優點在於，克服了現有技術中維生素Bl降解造成的變色問題。使產品能夠保持長期穩定。本發明的配方是經過篩選獲得的，篩選方法和結果如下穀胱甘肽具有還原性，用作水溶性藥物的抗氧劑。用十維生素C注射液中，穀胱甘肽用量為0.2%。丁基羥基茴香醚是一種抗氧劑，可顯著提高油脂抗氧化性比使用人工合成抗氧化劑高出36倍，具有安全高效、低成本等優勢。丙二醇色素的優良溶劑。在醫藥工業中常ffl作製造各類軟膏、油膏的溶劑、軟化劑和賦形劑等。本發明在解決變色問題時，考慮到使用抗氧劑，鰲合劑等藥用添加劑，穀胱甘肽因其具有鰲合和抗氧化雙重作用而被優先考慮，使用丁基羥基茴香醚是因其抗氧化周期長，加入丙二醇意在使可能形成的重金屬絡合物溶解。為此本發明選擇了穀胱甘肽，叔丁基對羥基茴香醚和丙二醇作為添加劑，加入到甲硫氨酸維生素B1注射液中，成功的解決了變色問題。以下篩選試驗用於說明本發明篩選過程中分別將不加及加入不同鰲合劑、抗氧化劑的製劑的pH值調至3.5-6.5,比較其滅菌前、後外觀、pH值、有關物質的變化，結果見表5處方1234甲硫氨酸100g100g働g鶴g維生素B110g10g10g10g穀胱甘肽2g5g叔丁基對羥基茴香醚2g丙二醇25g25g25g注射用水加至2L加至2L加至2L加至2L處方號處方l處方2處方3處方4滅菌前無色澄明液體無色澄明液體無色澄明液體無色澄明液體性狀滅菌後黃色澄明液體無色澄明液體無色澄明液體無色澄明液體滅菌前3.93.93.93.9pH值滅菌後4.33.93.93.9可見異物合格合格合格合格有滅菌前0.13%0.17%0.17%0.14%甲硫氨酸關滅菌後0.42%0.39%0.40%0.33%物滅菌前0.45%0.43%0.45%0.42%維生素Bl質滅菌後2.15%1.50%0.91%0.66%以上試驗結果表明滅菌後的處方l、處方2、處方3、處方4的可見異物均合格；處方1滅菌後的外觀、pH值和有關物質明顯變化；不符合規定；處方2、處方3雖然的滅菌前後的外觀、pH值合格，但維生素Bl的有關物質滅菌後均明顯增高，所以我們取處方4的兩個不同pH值，即處方5(pH=3.5)和處方6(pH=6.5)在4500LX土500LX光照條件及60°C士2。C高溫的恆溫箱中放置10天，於0、5、IO天取樣檢測。(二)影響因素試驗我們取處方5(pH=3.5)和處方6(pH=6.5)在4500LX土500LX光照條件及60。C土2'C高溫的恆溫箱中放置10天，於0、5、IO天取樣檢測。6處方號處分5處方6nJ-見異物合格合格o天性狀無色澄明液體無色澄明液體pH值3.56-5甲硫氨酸(％)0.130,13維生素Bl(%)0.640.845天性狀無色澄明液體無色澄明液體pH值6.4甲硫氨酸(％)0.390.41維生素Bl(%)0.840.9110天性狀無色澄明液體無色澄明液體pH值3.56.4甲硫氨酸(％)0.430,43維生素Bl(外)1.011,12處方號處方5處方6可見異物合格合格o天外觀、色澤無色澄明液體無色澄明液體pH值3.56.5甲硫氨酸(％)0.130.13維生素B1(W0.640,845天外觀、色澤無色澄明液體無色澄明液體pH值3.56,4^硫氨酸(％)0.410.43維生素BI(a/。)0.930.9910天外觀、色澤無色澄明液體無色澄明液體pH值3.46.3甲硫氨酸(V。)0.440.45維生素B1("/》1,24以上試驗結果表明處方5、處方6在4500LX士500LX光照條件下及60T:土2r高溫條件下放置10天,其性狀、pH值均合格，有關物質略有升高；應注意避光低溫保存。因此，我們選擇處方4在pH範圍在3.5-6.5內進行針用活性炭用量篩選。(三)針用活性炭用量篩選活性炭具有脫色、吸附細菌、熱原及雜質等特點；在注射液的生產中多用其吸附熱原、細菌，而且在保證注射液澄明度上也具有獨特功用。活性炭的一般用量為0.1-0.3。/。，用量過大時會使藥物的含量降低，需根據產品不同進行應用量的篩選。本品採用0.1%、0.2%、0.3%(W/V)三種濃度針用活性炭吸附熱原及雜質，測定主藥的含量及檢査澄明度、熱原。處方號炭濃度甲硫氨酸含量維生素Bl含量可見異物熱原(%)(%)(%)處方70.198.698.3合格合格處方80-293.694.8合格合格處方90.390.291.2合格合格以上試驗結果表明處方7的活性炭用量對甲硫氨酸和維生素Bl基本無吸附，澄明度、熱原均合格；處方8及處方9雖然澄明度及熱原合格但吸附維生素B1，使其含量下降較多；故選擇處方7的藥用炭濃度。按照上述確定處方及工藝進行試製樣品並考察其在臨床應用中的穩定性。(四)臨床應用中的穩定性1在0.9%氯化鈉注射液中的穩定性試驗〔1)甲硫氨酸在0.9%氯化鈉注射液中的穩定性試驗取甲硫氨酸維Bl注射液兩支溶於0.9%氯化鈉注射液250ml中，精密量取5ml置於10ml量瓶中，加入0.5mol/L碳酸氫鈉溶液lml與衍生試劑(1°/。2、4-二硝基氟苯的乙腈溶液)0.3ml，搖勻，在60'C水浴中加熱60分鐘，放冷，加磷酸鹽緩衝液(取磷酸二氫鉀1.7g，加O.lmol/L氫氧化鈉73ml，用水稀釋至250ml)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，在0、1、2、4、8、12小時取20uL注入色譜儀中，記錄色譜圖時間總峰面積主峰面積雜質峰面積雜質量o小時15765661550663259030.97小時157595415簡7272071.062小時15561841529375268091.154小時15328891506691261981.148小時156U841534490266941.2412小時15512661524848264181.23平均值"5900715324692653SU3甲硫氨酸維Bl注射液在0.9%氯化鈉注射液250ml中12小時甲硫氨酸的雜質量的平均值為0.41%,維生素B1雜質量的平均值為1.13%,雜質量沒有太大變化，較為穩定。試驗結果表明，甲硫氨酸維Bl注射液在0.9n/。氯化鈉注射液中比較穩定。2.在5%葡萄糖注射液中的穩定性試驗(1)甲硫氨酸在5%葡萄糖注射液中的穩定性試驗取甲硫氨酸維Bl注射液兩支溶於5%葡萄糖注射液250ml中，精密量取5ml置於10ml量瓶中，加入0.5mol/L碳酸氫鈉溶液lml與衍生試劑(1%2、4-二硝基氟苯的乙腈溶液)0.3ml，搖勻，在60'C水浴中加熱60分鐘，放冷，加磷酸鹽緩衝液(取磷酸二氫鉀1.7g,加0.1mol/L氫氧化鈉73ml，用水稀釋至250ml)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，在0、1、2、4、8、12小時取20yL注入色譜儀中，記錄色譜圖.-時間總峰面積主峰面積雜質峰面積雜質量(％)o小時54769905467307柳30.181小時5則2353S263094930.182小時5442508543340591030.174小時5392715538262400910.198小時542647254腿397290.1812小時538579753745410.21平均值5419434340954298920.18(2)維生素Bl在5%葡萄糖注射液中的穩定性試驗取甲硫氨酸維Bl注射液兩支溶於5°/。葡萄糖注射液250ml中，搖勻，作為供試品溶液，在0、1、2、4、8、12小時取20uL注入色譜儀中，記錄色譜圖，9由於維生素B1的濃度較低而且測定波長為^9nm(見質量研究中維生素Bl的有關物質測定),為避免葡萄糖在此波長下有吸收而影響維生素Bl的測定,所以取5%葡萄糖注射液2011L注入色譜儀中，以確定葡萄糖的溶劑峰，在計算維生素Bl的有關物質時,將葡萄糖的峰扣除-時間總峰面積主峰面積葡萄糖的峰面積雜質峰面積雜質量(％)o小時1823985176550136609218751.241小吋1783166172489537016212551.232小時1795491173707636653217621.254小時1813934175510937H92]7061.248小時17589703796621810]■2412小時1789551173057536803221731.2S平均值1804146174535437028217641.25甲硫氨酸維Bl注射液在5。/。葡萄糖注射液250mL中12小時甲硫氨酸的雜質量的平均值為0.18%,維生素B雜質量的平均值為1.25%，雜質量沒有太大變化，較為穩定。試驗結果表明，甲硫氨酸維Bl注射液在5%葡萄糖注射液中比較穩定。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。實施例1複方甲硫氨酸維Bl注射液處方成分重量甲硫氨酸100mg維生素B110mg穀胱甘肽5mg叔丁基對羥基茴香醚2mg丙二醇25mg注射用水加至5ral複方甲硫氨酸維Bl注射液製備工藝1)將70%的注射用水加熱至恥'C，加入處方量的甲硫氨酸攪拌至完全溶解，降溫至5CTC,加入處方量的穀胱甘肽，攪拌至溶解完全，備用；2)將叔丁基對輕基茴香醚加入處方量的丙二醇加熱至溶解，備用；3)將2)與1)混合攪拌，降溫至3CTC,加入處方量的維生素Bl，攪拌至溶10解完全，混勻，備用；4)向3)中加入0.1%藥用炭，攪拌均勻後放置30分鐘。5)過濾，用10%鹽酸溶液或4%氫氧化鈉溶液調節pH值至3.0-5.0。6)精濾至可見異物合格後，灌封。7)滅菌，即得。實施例2(現有技術)複方甲硫氨酸維Bl注射液處方成分重量甲硫氨酸100mg維生素Bl10mg注射用水加至5ml複方甲硫氨酸維Bl注射液製備工藝1)將70y。的注射用水加熱至9CTC，加入處方量的甲硫氨酸攪拌至完全溶解，備用；2)將l)降溫至3(TC，加入處方量的維生素B1，攪拌至溶解完全，混勻，備用；3)向2)中加入0.1%藥用炭，攪拌均勻後放置30分鐘。4)過濾，用10Q/。鹽酸溶液或4。/。氫氧化鈉溶液調節pH值至3.0-5.0。5)精濾至可見異物合格後，灌封。6)滅菌，即得。權利要求1，一種注射用甲硫氨酸維生素B1藥物組合物，其特徵在於，各組分的組成及配比為甲硫氨酸100mg，維生素B110mg，穀胱甘肽5mg，叔丁基對羥基茴香醚2mg，丙二醇25mg，注射用水加至5ml。2,權力要求1的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟1)將70y。的注射用水加熱至9(TC，加入甲硫氨酸攪拌至完全溶解，降溫至5(TC,加入穀胱甘肽，攪拌至溶解完全，備用；2)將叔丁基對羥基茴香醚加入丙二醇中加熱至溶解，備用；3)將2)與1)製得的備用溶液混合攪拌，降溫至3(TC，加入維生素B1，攪拌至溶解完全，混勻，備用；4)向3)製得的備用溶液中加入O.1%藥用炭，攪拌均勻後放置30分鐘；5)過濾，調節pH值至3.0-5.0;6)精濾，灌封；7)滅菌，即得。全文摘要本發明涉及一種供注射用甲硫氨酸維生素B1藥物組合物，其特徵在於，各組分的組成及配比為甲硫氨酸100mg，維生素B110mg，穀胱甘肽5mg，叔丁基對羥基茴香醚2mg，丙二醇25mg，注射用水加至5ml。文檔編號A61P1/16GK101669953SQ20091007077公開日2010年3月17日申請日期2009年10月12日優先權日2009年10月12日發明者潔嚴,欣黃申請人:潔嚴