吩噁嗪類化合物及其藥物組合物和其醫藥應用的製作方法

2023-06-02 06:57:21 1

專利名稱：吩噁嗪類化合物及其藥物組合物和其醫藥應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類吩噁嗪類化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，含有它們的藥物組合物，它們在製備用於抑制澱粉樣蛋白凝聚和/或澱粉樣蛋白沉積顯像的方法的藥物中的應用。
背景技術：
澱粉樣蛋白沉積症的病因是患者機體組織內凝聚各種不溶解的纖維蛋白沉積。形成沉積的纖維蛋白叫做澱粉樣蛋白。從沉積內發現的具體蛋白或多肽有各種形式。很多種澱粉樣蛋白都有纖維型和大量β片狀二級結構(β-sheet secondary structure)。凝聚的澱粉樣蛋白再加上澱粉樣蛋白或澱粉樣蛋白繼續凝聚形成澱粉樣蛋白沉積。
很多種疾病都有澱粉樣蛋白沉積，每種疾病都由其具體的蛋白，如地中海熱、默-韋綜合症(Muckle-Wells syndrome)、特發性骨髓瘤、澱粉樣蛋白多發性神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身衰老澱粉樣變性症、遺傳性腦出血澱粉樣變性症、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、唐氏綜合症(Down’s syndrome)、癢病(Scrapie)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、庫魯病(Kuru)、格-施-沙綜合症(Gerstmann-Straussler-Scheinkersyndrome)、甲狀腺髓樣瘤、孤立性動脈澱粉樣蛋白、透析患者β2-微球蛋白澱粉樣蛋白、包涵體肌炎、消耗肌肉病β2-澱粉樣蛋白沉積以及胰島II類糖尿病胰島瘤。
阿爾茨海默病(老年性痴呆症)是一種變性型大腦疾病，其臨床症狀為逐漸失去記憶、認識能力、推理能力、判斷能力以及情緒穩定性，逐漸導致精神惡化、最終死亡。由於阿爾茨海默病和有關的變性型大腦疾病對於不斷老齡化的社會是一個主要的醫療問題，所以需要尋找治療和診斷腦紊亂的新方法。
在急切的盼望中，已經研究出一種簡單的非侵害性的探測和定量分析患者澱粉樣蛋白沉積的方法。當前，探測澱粉樣蛋白沉積的方法包括活組織切除試樣或屍體解剖試樣的顯微組織分析。這兩種方法都有大缺點。例如，屍體解剖只能用於死後診斷。
對活肌體直接進行澱粉樣蛋白沉積的顯象是困難的，原因是沉積的許多物理性能(如密度和水含量)與正常機體組織相同。直接用磁共振顯像(MRI)和計算機輔助X線體層照相術(CAT)對澱粉樣蛋白沉積進行顯像的工作很令人失望，只有在某些順利的條件下才能探測到澱粉樣蛋白沉澱。另外，用抗菌素、血清澱粉狀P蛋白或其它探測分子標記澱粉樣蛋白沉積給機體組織周邊提供了一定的分辨性，但對機體組織內部的顯像卻很差。
因此，研究出一種對患者澱粉樣蛋白沉積進行顯像定量分析的非侵害性技術是很有用的。另外，研究出化學藥劑防治澱粉樣蛋白凝聚生成澱粉樣蛋白沉積也是很有用的。

發明內容
本發明人經潛心研究，發現了一類吩噁嗪類化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，它們具有抑制澱粉樣蛋白凝聚的潛在功效，可用於防治與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病，並可用於澱粉樣蛋白沉積顯像的方法之中。更具體地說，本發明人發現如下通式I的化合物 或其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中R為氫或C1-C6烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C6烷氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C6烷基或C1-C6烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基和/或滷代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基和/或滷代C1-C6烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；C1-C6烷氧基、C1-C6烷基，其中的烷基可被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或滷代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R』、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C6烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C6烷基或苯基；四唑、-(CH2)n-四唑、咪唑、-CH＝CH-四唑、-CH＝CH-咪唑或-(CH2)n-咪唑，其中n為0-5。
本發明優選如下通式I的化合物或其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫或C1-C4烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R』、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C4烷基或苯基，n為0-5。
本發明更優選如下通式I的化合物或其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫或C1-C4烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羥基、滷素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基和/或C1-C4烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C4烷基或苯基，n為0-5。
本發明更優選如下通式I的化合物或其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫或C1-C2烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被羥基、滷素和/或苯基取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C2烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C2烷基或苯基，n為0-5。
本發明更優選如下通式I的化合物或其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫；R1為1-2個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、氟、氯和/或溴的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、氟、氯、溴和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個(如2個)取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-SO2NR』R」，其中R』是氫或C1-C2烷基，而R」是氫或C1-C2烷基。
本發明更優選如下通式I的化合物或其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫；R1為1-2個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；氟；氯；溴；丁氨基；二丁氨基；丁氧基；被羥基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基(如-CH＝CH-(C＝O)-苯基、-(CH2)1-3-苯基、-(CH2)2C(OH)H-苯基、等)，該苯基在3和4位可被2個選自氫、甲基、乙基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；苯並和/或苯基，其可被選自氫、甲基、乙基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；R2選自硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-CF3、-NR』R」、-SO2NR』R」，其中R』是氫、甲基或乙基，而R」是氫、甲基或乙基。
本發明更優選如下通式I的化合物或其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中該化合物是3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧基-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-羥基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氨基-7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺醯基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺醯基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩惡嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，和8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸。
當用於澱粉樣蛋白沉積顯像時，使用的本發明化合物是一種通式I的標記化合物。在本發明中，除非另有說明，通式I化合物包括其標記的化合物。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，含有本發明式I化合物和/或其可藥用的鹽、酯、醯胺和/或前體藥物和藥物載體，可用於防治與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病，和/或用於澱粉樣蛋白沉積顯像，進而診斷與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病。
本發明的另一方面還提供一種防治與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病的方法，以及通過使澱粉樣蛋白沉積顯像進而診斷與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病的方法，包括給需要防治或診斷的患者給藥本發明式I化合物或其藥物組合物。
本發明還提供了本發明式I化合物在製備用於防治與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病和/或用於澱粉樣蛋白沉積顯像進而診斷與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病的藥物中的應用。
上述與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病包括例如地中海熱、默-韋綜合症(Muckle-Wells syndrome)、特發性骨髓瘤、澱粉樣蛋白多發性神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身衰老澱粉樣變性症、遺傳性腦出血澱粉樣變性症、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏綜合症(Down’s syndrome)、癢病(Scrapie)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、庫魯病(Kuru)、格-施-沙綜合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲狀腺髓樣瘤、孤立性動脈澱粉樣蛋白、透析患者β2-微球蛋白澱粉樣蛋白、包涵體肌炎、消耗肌肉病β2-澱粉樣蛋白沉積以及胰島II類糖尿病胰島瘤。尤其是阿爾茨海默病(老年性痴呆症)。
「C1-C6烷基」是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括C1-C4烷基和C1-C2烷基。其代表性實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基等等。
「C1-C6烷氧基」是指C1-C6烷基通過氧原子相連形成的基團，包括C1-C4烷氧基和C1-C2烷氧基。其代表性實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基等等。
「滷素」包括氯、氟、溴和碘。
「取代」是指分子內的一個或多個氫原子被另外一個原子或原子基團代替。例如，取代基包括滷素、-OH、-CF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，-CN、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基等等。
「取代苯基」是指苯環上的一個或多個氫原子被取代基獨立取代，常見的取代基見上述列表。
符號「-」表示共價鍵。
此處「可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物」，指發明的化合物中，依據可靠的醫學判斷，適合應用，與患者的組織接觸後不產生過度的毒性、刺激性、過敏反應等副作用，有合理的利益/風險比，能有效達到治療目的的鹽、酯、醯胺以及可能的兩性離子形態和前體藥物。其中「可藥用的鹽」包括酸加成鹽和鹼加成鹽。酸加成鹽是化合物中的鹼性基團，例如含氮鹼性基團與有機酸或無機酸或胺基酸加成的鹽，它們可以在化合物的最終分離和純化過程中原位製備，也可以單獨用適當的有機酸或無機酸與純化得到的游離的處於基本形態的化合物進行反應和分離而得到。代表性的酸加成鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，軟脂酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖醛酸鹽，和硫酸月桂酸鹽等。鹼加成鹽是化合物中的酸性基團，例如羧基，與鹼加成的鹽，它們可以在化合物的最終分離和純化過程中原位製備，也可以單獨用適當的鹼與純化得到的游離的處於基本形態的化合物進行反應和分離而得到。代表性的鹼加成鹽包括鹼和鹼土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、無毒銨、四價銨(並且銨陽離子不止限於銨，還包括四甲銨、四乙銨、甲銨、二甲銨、三甲銨、三乙銨、乙銨等)的鹽。可成鹽的鹼可參考Berge S.M.，et al.，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.，661-19(1977)，這篇文獻併入本文作為參考文獻。
可藥用的酯類包括烷基基團為直鏈或支鏈的C1-C6烷基酯類，還包括C5-C7環烷基酯類。可藥用的醯胺包括由氨衍生而來的醯胺，C1-C6烷基初級醯胺，次級醯胺可以是5個或6個原子構成的含一個氮原子的雜環。以上醯胺中，以衍生於氨的醯胺，C1-C3烷基初級醯胺和C1-C2二烷基次級醯胺最常見。本發明的醯胺可用常規方法製備。「前體藥物」是指在體內能迅速轉化為在體內發生功效的化合物的前體。如在血液中水解轉化。詳細討論見T.Higuchi and V.Stella.Pro-druys as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Svmposium Series.Fo Bioveversible Carriers in Drug Desin修訂版Edword B.Roche.美國製藥協會和Pergamon Press.1987。這兩篇文獻併入本文作為參考文獻。
本發明化合物及其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物可以未溶解狀態存在，也可溶於藥用溶劑如水、乙醇等。一般來說，溶液狀態與非溶解狀態的用途是等價的。
根據各個非對稱中心，該化合物可有各種異構體。目前認為各種異構體、異構體的混合物，包括消旋物的混合物，都包括在本發明中。
本發明化合物及其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物可用於防治與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病，也可用於澱粉樣蛋白沉積顯像的方法之中。
「與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病」是指很多種疾病，其中疾病發生和/或發展都伴隨澱粉樣蛋白沉積，或與澱粉樣蛋白凝聚有關，每種疾病可能涉及其具體的蛋白。「與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病」包括例如地中海熱、默-韋綜合症(Muckle-Wells syndrome)、特發性骨髓瘤、澱粉樣蛋白多發性神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身衰老澱粉樣變性症、遺傳性腦出血澱粉樣變性症、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏綜合症(Down’s syndrome)、癢病(Scrapie)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacobdisease)、庫魯病(Kuru)、格-施-沙綜合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲狀腺髓樣瘤、孤立性動脈澱粉樣蛋白、透析患者β2-微球蛋白澱粉樣蛋白、包涵體肌炎、消耗肌肉病β2-澱粉樣蛋白沉積以及胰島II類糖尿病胰島瘤。尤其是阿爾茨海默病(老年性痴呆症)。
澱粉樣蛋白沉積顯像的方法對於檢查和診斷「與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病」非常有用。
造影的第一步，是將本發明通式I的標記化合物導入組織或患者體內，用量要足以被檢測得到。導入組織或患者體內對專業人員來說是容易的。
本發明化合物及其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物可以直接給藥，也可以藥物組合物(即配方)的形式給藥。可以各種方式給藥，例如口服給藥，直腸給藥，腸外給藥，靜脈給藥，肌注或皮下給藥，腦池內給藥，陰道給藥，腹膜內給藥，膀胱內給藥，局部給藥(粉劑、膏劑、或滴劑)，頰部或鼻腔噴霧等。
適合非腸道注射的組分包括生理上可接受的滅菌的不溶液或非水溶液，懸濁流、乳濁液，分散體素和滅菌的粉劑，後者可以恢復成滅菌的注射用溶液或分散體合適的水和非水載體，稀釋劑，溶劑或媒介物，包括水、乙醇、聚醇，丙烯乙二醇，聚乙二醇，甘油等，其適當的混合物，植物油(如橄欖油)，注射用有機酯類如油酸乙酯。還需要保持適當的流動性，如，用卵磷脂包被，在分散體系中保持顆粒大小符合需要，使用表面活性劑等。
配方中可含有佐劑，如防腐劑，保溼劑，乳化劑，配藥劑。可以用各種抗生素或抗真菌藥防止微生物的作用，如對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸等。還可以加入等張劑，如糖，氯化鈉等。要延長注射用藥物的吸收，可使用延遲吸收劑，如單硬脂酸鋁和明膠。
供口服的固態劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑，顆粒劑，在這些固態劑型中，活性成分至少要與一種惰性賦形劑(或載體)混合，如枸椽酸鈉，磷酸二鈣，或者(a)填充劑或增容劑，如澱粉，乳糖、蔗糖，葡萄糖，甘露醇，矽酸；(b)粘合劑，如羧蒼甲蒼纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡酮，蔗糖，阿拉伯膠；(c)致溼劑，如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，土豆澱粉或木薯澱粉，藻酸，某些複雜矽酸鹽，碳酸鈉；(e)溶解抑制劑，如石蠟；(f)吸收加速劑，如四價胺化合物；(g)溼潤劑，如十六醇，單硬脂酸甘油；(h)吸收劑，如白陶土和皂粘土；(i)潤滑劑，如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，硫酸月桂酸鈉，或它們的混合物。在膠囊，片劑，丸劑等劑型中，還可含有緩衝劑。
類似的固體成份可做為充填物用於軟填充或硬填充明膠膠囊。這樣的賦形劑有乳糖，高分子量聚乙二醇等。
固態劑型，如片劑，糖衣片，膠囊，丸劑，顆粒劑可以用腸溶包衣或外殼。它們可以含有不透明的成分，也可含有使活性化合物在腸道的某些部分延遲釋放的成分。
包埋劑可採用多聚物和蠟。活性成分可用上述賦形劑製成包裹微囊。
口服的液態劑型包括藥用乳劑，溶液，懸液，糖漿，和酏劑。除活性成份外，液態劑型可含有惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲富馬酸，油，特別是棉籽油，花生油，玉米油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氫呋喃甲醇，聚乙二醇，山梨聚糖的脂肪酸酯，或者是上述物質的混合物。
除這些惰性稀釋劑之外，成份中可以含有佐劑，如溼潤劑，遮光劑，懸浮劑，加甜劑，調味劑，芳香劑。
懸浮液中除活性成份外，可含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂酸醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纖維素，間羥鋁，皂粘土，瓊脂和黃耆膠，或上述物質的混合物。
直腸給藥最好是栓劑。可以將各種化合物與無激惹的賦形劑或載體混合，如可可脂，聚乙二醇，栓劑蠟。栓劑蠟在常溫下為固態，體溫下為液態，在直腸或陰道內熔化並釋放出活性物質。
局部給藥劑型包括軟膏，粉劑，噴霧劑和吸入劑。根據需要，活性成份在無菌條件下與生理可接受的載體和任何防腐劑，緩衝劑，推進劑混合。這些組分同樣適用於眼藥，眼膏，粉劑，眼液。
當用於澱粉樣蛋白沉積顯像時，這一發明的常見用法，是將標記的化合物以一種可檢測的量導入患者體內，足夠的時間之後，化合物與澱粉樣蛋白沉積結合，患者體內標記的化合物可用非侵入的方法檢測到。
這項發明的另外一個用法是，將本發明通式I的標記化合物導入患者體內，經過足夠的時間之後，化合物與澱粉樣沉積結合，從患者體內取出組織樣本，將組織內標記的化合物做離體檢測。
這項發明的第三個用法是，從患者體內取出組織樣品，將標記的本發明通式I化合物導入組織樣本中。足夠的時間之後，化合物與澱粉樣沉積結合，檢測該化合物。
標記化合物的給藥方法，可以全身給藥，也可以局部給藥。例如標記化合物可以給予患者，使藥物通過體內，同樣標記化合物也可以施於某一器官或組織。例如如果希望定位和量化腦中的澱粉樣蛋白沉積，以診斷或追蹤阿爾茨海默病的病情進展。
「組織」指人體的一部分。如腦、心、肝、血管、動脈等。「可測的量」指標記化合物的量足以被所用的檢測方法檢測得到。為了供檢測而導入患者體內的標記化合物的量可以由專業人員來決定。例如可以用逐漸增大劑量的方法使標記化合物在患者體內達到可以被所有檢測方法檢測得到的程度。引入到化合物上的標記是來檢測這種化合物。
「患者」指人和其它動物，有經驗的熟悉多長時間足以使一種化合物結合到澱粉樣蛋白沉積上。必要時間的長短可以很容易地確定下來，將可檢測量的通式I的標記化合物導入患者體內，給藥後在不同的檢測此標記化合物即可。
「關聯」指標記化合物與澱粉樣蛋白沉積之間的化學性相互作用。包括共價鍵，離子鍵；親水一親水相互作用，疏水-疏水相互作用，以及絡合等。
專業人員熟知檢測標記化合物的各種方法。例如磁共振成像(MRI)，正電子發射斷層成像(PET)，單光子發射計算機，斷層成像(SPECT)都可以用於檢測放射性標記的化合物。引入到化合物上的標記依賴於希望使用的檢測方法。例如如果用PET檢測，化合物必須含有發射正電子的原子，如11C或18F。
可用於本發明通式I化合物的另一種標記是用磁共振(MRI)可檢測的原子。如13C，15N或19F。磁共振有時也稱為核磁共振(NMR)。另外，標記的本發明通式I化合物在用磁共振檢測時可使用順磁性增強劑。
檢測的另一種方法是電子順磁共振(EPR)。這種情況下可使用大家熟悉的EPR探針，如一氧化氮。
澱粉樣蛋白沉積的影像可以量化，這樣就可以確定澱粉樣蛋白的量。
這項發明也提供了一種抑制澱粉樣蛋白聚積，以抑制澱粉蛋白沉積形成的方法。這需要給予患者能產生澱粉樣蛋白抑制作用量的本發明通式I化合物，以抑制澱粉樣蛋白的聚集。專業人員很容易就能決定澱粉樣蛋白的抑制量，只需給予患者逐漸增加的量的本發明通式I化合物直到澱粉樣沉積的增長減少或停止。澱粉樣沉積的增長可用影像學方法測定，或者從患者體內取組織樣本測定其澱粉樣蛋白的沉積。
需要抑制澱粉樣蛋白的沉積的患者是得病的患者或有澱粉樣蛋白沉積的患者。這些病包括地中海熱、默-韋綜合症(Muckle-Wellssyndrome)、特發性骨髓瘤、澱粉樣蛋白多發性神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身衰老澱粉樣變性症、遺傳性腦出血澱粉樣變性症、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏綜合症(Down’s syndrome)、癢病(Scrapie)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacobdisease)、庫魯病(Kuru)、格-施-沙綜合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲狀腺髓樣瘤、孤立性動脈澱粉樣蛋白、透析患者β2-微球蛋白澱粉樣蛋白、包涵體肌炎、消耗肌肉病β2-澱粉樣蛋白沉積以及胰島II類糖尿病胰島瘤。
這項發明還可以提供一個或多個原子被放射性同位素取代的通式I化合物。放射性同位素可以是任意的。但常用的是3H，123I，125I，131I，11C，18F。專業人員知道如何把放射性同位素導入化合物。
這種化合物的給藥劑量範圍是每日0.1mg到每日1000mg。體重為70kg的正常成人，每日每千克體重0.01到100mg就足夠了。然而，具體到每個人劑量差別很大。如，劑量依賴於很多因素，包括患者的要求，疾病的嚴重程度，以及所用化合物的藥理學活性。專業人員會對特定患者找出最優劑量。
本發明通式I所示的化合物可由反應路線3或反應路線4所示途徑合成。反應路線1和反應路線2顯示獲得起始物質羥胺(VII)、(XII)、(XV)和(XVI)的合成途徑。這些化合物一般以它們的游離酸或藥用鹽的形式分離得到。
氨基、羥基、羧基的保護基團的作用是增加目的反應，減少非目的反應，用法有詳細說明。去除保護基團的實驗條件見於標準的教科書中，如Greene，T and Wuts，P.G.M，Protective Groups in OrganicSynthesis.John Wiley Sous，Inc，New York，NY，1991.該文獻併入本文作為參考文獻。
中間產物(VII)可按反應路線1所示方法合成，取代醇(II)和溴化物(III)為文獻所知，可購買得到，或用文獻所述製備類似物的方法製備，也可用反應路線1所示方法製備。在0℃到25℃條件下，在合適的溶劑中，如甲醇和乙醇，使用1到2當量的NaBH4，取代醛(I)被還原成醇(II)。在反應終了，抽真空除去所有有機物。在二氯甲烷或四氫呋喃中，化合物(II)被PB3等溴化。溴化苄(III)可直接購買使用。在室溫下，化合物(III)與PPh3的甲苯溶液反應，攪拌12到24小時生成磷鹽(IV)。過濾出固態的磷鹽(IV)，用甲苯洗滌得到純淨物。在-78℃到-40℃，磷鹽(IV)在六甲基乙矽烷鈉(Sodium hexamethyldisilane)的四氫呋喃溶液中，滴入醛(V)得到苯乙稀(VI)。苯乙稀(VI)用常規的方法氫化，如用蘭尼鎳在四氫呋喃，甲醇或乙醇中，得到羥基胺(VII)。進行反應和純化產物的方法是人所共知的。純化過程包括結晶，正相或反相層析。
反應路線2說明胺(XV)的合成，這其中包括一條三亞甲基鏈和相關的中間產物如(XII)和(XVI)。醛(VIII)和羥基硝基酮(IX)在氫氧化鈉的甲醇溶液中縮合生成β-羥基酮(X)。β-羥基酮(X)在標準的氫化條件下(蘭尼鎳)，得到胺(XII)。β-羥基酮(X)用氫氧化鈉脫氫，再用H2SO4處理，生成α、β-不飽和酮(XI)，再用Et3SiH/TFA還原為化合物(XIII)和化合物(XIV)的混合物，這兩種化合物可用正相層析分離。化合物(XIII)和(XIV)用蘭尼鎳氫化後，產生目的羥胺(XV)和(XVI)。
反應路線3顯示一種獲取本發明通式化合物的途徑。化合物(XVII)和(XVIII)可購買，也可用文獻所述的製備類似物的方法製備，或者根據前面表中所述的方法製得。取代的2-羥基苯胺(XVII)和取代的2-氯-3-硝基苯(XVIII)在合適的溶劑如NaOA2的水溶液中加熱回流，再加入NaOH水溶液，繼續回流得到R為H的通式I吩噁嗪。通常情況下，中間產物(XIX)通過沉澱分離，用乙醇重結晶來純化。R不為H的通式I化合物可按常規的製備類似化合物的文獻方法製備，例如，用NaH處理R為H的通式I化合物，然後加入R-Br。
反應路線4顯示通式I化合物的另外一種合成方法。在鹼性條件下(如NaOH)，取代的1-氟-2-硝基苯(XX)和取代的3-羥-2-氯-苯甲酸(XXI)生成硝基醚中間產物(XXII)。中間產物的硝基可用Fe/ACOH還原為胺(XXIII)，胺(XXIII)經過甲酸處理後，通過甲酸化反應生成中間產物(XXIV)，這樣，活化的N-H用碳酸鉀脫去質子。在DMF中和K2CO3/Cu存在條件下，中間產物(XXIV)在加熱條件下通過分子內取代得到R為H的通式I的吩噁嗪。R不為H的通式I化合物可按常規的製備類似化合物的文獻方法製備，例如，用NaH處理R為H的通式I化合物，然後加入R-Br。標記的通式I化合物可通過使用標記的相應原料，按本發明公開的方法而製備得到。
反應路線1
反應路線2
反應路線3 通式I化合物反應路線4 通式I化合物以下舉的例子是為了說明本發明化合物的製備和應用，而不是要縮小本發明所涉及的範圍，包括各項要求的範圍。
具體實施例方式
實施例13-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A2-3-羥基-萘-2-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸的製備3-氨基-萘-2-酚(4.65克，0.029摩爾)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(7.20克，0.029摩爾)、水(30毫升)和2N乙酸鈉(15毫升)的混合物在回流條件下進行攪動和加熱15分鐘。在所得稠粘液內加入2N氫氧化鈉(15毫升)，再對混合物攪動加熱15分鐘。用冷鹽水衝洗所得的紫黑色鈉鹽。再用稀鹽酸對過濾沉澱的水溶液進行酸化。游離酸生成黑色沉澱物。把沉澱物在10％MeOH-H2O的沸騰液中進行研磨，再過濾，用10％MeOH-H2O的冷液衝洗，在真空爐內室溫下乾燥一夜，得到所需產品為棕色固體9.00克(0.024摩爾，84％)，熔點154～156℃。元素分析C17H11N3O70.75H2O計算值碳，53.34；氫，3.29；氮，10.89；實測值碳，53.00；氫，2.94；氮，10.58。步驟B3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸的製備2-(3-羥基-萘-2-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸(8.5克，0.023摩爾)、水(30毫升)和2N氫氧化鈉(20毫升)的混合物在回流條件下進行攪動和加熱。用冷鹽水衝洗所得的紫黑色鈉鹽。再用稀鹽酸對過濾沉澱的水溶液進行酸化。游離酸生成黑色沉澱物。把沉澱物在MeOH-H2O(1∶5)的沸騰液中進行研磨，然後過濾，用MeOH-H2O(1∶5)的冷液衝洗，在真空爐內室溫下乾燥一夜，得到所需產品為棕色固體0.68克(0.002摩爾，7％)，熔點＞230℃。元素分析C17H10N2O50.29H2O計算值碳，62.35；氫，3.26；氮，8.55；實測值碳，61.96；氫，2.95；氮，8.96。
實施例23-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A2-(4-羥基-聯苯-3-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸的製備標題所說的化合物是用3-氨基-聯苯-4-酚(5.59克，0.03摩爾)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(7.45克，0.03摩爾)、水(30毫升)、2N乙酸鈉(15毫升)和2N-氫氧化鈉(15毫升)通過實施例1步驟A的方法製備的。得到所需產品為紅色固體9.37克(0.023摩爾，78％)，熔點為215～217℃。元素分析C19H13N3O71.13H2O計算值碳，54.90；氫，3.70；氮，10.11；實測值碳，54.51；氫，3.57；氮，9.84。步驟B3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備標題所說的化合物是用2-(4-羥基-聯苯-3-基氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸(8.82克，0.022摩爾)、水(50毫升)、10N-氫氧化鈉(10毫升)通過實施例1步驟B的方法製備的，得到所需產品為棕色固體5.75克(0.017摩爾，75％)，熔點＞250℃。元素分析C19H12N2O50.1H2O計算值碳，65.18；氫，3.51；氮，8.00；實測值碳，64.79；氫，3.30；氮，8.18。
實施例33-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A2-(4-羥基苯-3-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸的製備標題所說的化合物是用3-氨基苯-4-酚(3.27克，0.03摩爾)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(7.45克，0.03摩爾)、水(30毫升)、2N乙酸鈉(15毫升)和2N氫氧化鈉(15毫升)通過實施例1步驟A的方法製備的。得到所需產品為紅色固體9.37克(0.023摩爾，78％)，熔點為210～212℃。元素分析C13H9N3O7計算值碳，48.91；氫，2.84；氮，13.16；氧，35.08；實測值碳，48.71；氫，3.02；氮，13.22。步驟B3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備標題所說的化合物是用2-(4-羥基苯-3-基氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸(5.98克，0.022摩爾)、水(50毫升)、10N氫氧化鈉(10毫升)通過實施例1步驟B的方法製備的，得到所需產品為棕色固體5.75克(0.017摩爾，75％)，熔點＞250℃。元素分析C13H8N2O5計算值碳，57.36；氫，2.96；氮，10.29；氧，29.39；實測值碳，57.45；氫，3.00；氮，10.15。
實施例43-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A2-(4-羥苯基-3-基-氨基)-5-苄氧基-3-硝基-苯甲酸的製備標題所說的化合物是用3-氨基-苯-4-酚(3.27克，0.03摩爾)、2-氯-5-苄氧基-3-硝基-苯甲酸(8.20克，0.03摩爾)、水(30毫升)、2N乙酸鈉(15毫升)和2N氫氧化鈉(15毫升)通過實施例1步驟A的方法製備的。得到所需產品為紅色固體9.37克(0.023摩爾，78％)，熔點為220～223℃。元素分析C20H16N2O6計算值碳，63.16；氫，4.24；氮，7.37；氧，25.24；實測值碳，63.09；氫，4.20；氮，7.40。步驟B3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備標題所說的化合物是用2-(4-羥苯基-3-基-氨基)-5-苄氧基-3-硝基-苯甲酸(8.37克，0.022摩爾)、水(50毫升)、10N氫氧化鈉(10毫升)通過實施例1步驟B的方法製備的，得到所需產品為棕色固體5.75克(0.017摩爾，75％)，熔點＞250℃。元素分析C20H15N1O4計算值碳，72.06；氫，4.54；氮，4.20；氧，19.20；實測值碳，71.98；氫，4.65；氮，4.40。
實施例57-[2-(3，4二氯苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A溴代[(3，4-二氯苯基)-甲基]-三苯基磷的製備4-溴甲基-1，2-二氯苯(2.40克，0.01摩爾)、三苯基磷(5.24克，0.02摩爾)、甲苯(30毫升)在室溫下攪拌16小時，過濾並用甲苯洗滌，在真空爐內乾燥，得到所需的白色固體3.95克(0.0078摩爾，78％)，1H NMR( ppm)7.89-7.61(m，15H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝2.3Hz，1H)，6.97(dt，J＝8.3Hz，2.3Hz，1H)，5.20(d，J＝15.9 Hz，2H)步驟B5-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-2-硝基苯酚的製備溴代[(3，4-二氯苯基)-甲基]-三苯基磷(11.54克，22.98摩爾)的四氫呋喃(250毫升)溶液，冷卻到-78℃，保持在-78℃滴加NaHDMS(1.0M/THF，50.33毫升，50.33摩爾)，繼續攪拌20分鐘，滴加3-羥基-4-硝基-苯甲醛(4.22克，25.28毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液。在3小時內將產物升至室溫。加入飽和的氯化氨溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用0.1N鹽酸，水，鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾得到淺棕色油狀液體。色譜提純(矽膠，15％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產品4.29克(13.8毫摩爾，60％)。熔點為105～106℃。元素分析C14H9N1O3Cl20.08EtOAc計算值碳，54.23；氫，3.06；氮，4.42；實測值碳，54.33；氫，3.04；氮，4.02。步驟C2-氨基-5-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基]苯酚的製備5-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-2-硝基-苯酚(4.17克，13.45毫摩爾)的四氫呋喃(100毫升)溶液。在22～29℃(ΔP＝4.3psi)用蘭尼鎳還原。把反應液過濾，濾液在減壓下濃縮，得到所需的棕色產物3.5克(12.4毫摩爾，92％)。熔點為147～149℃。元素分析C14H13N1O1Cl2計算值碳，59.59；氫，4.64；氮，4.96；實測值碳，59.68；氫，4.60；氮，4.71。步驟D7-[2-(3，4二氯苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備2-氨基-5-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基]-苯酚(0.73克，2.59毫摩爾)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(0.68克，2.59毫摩爾)、水(3毫升)和2N-乙酸鈉(1.3毫升)的混合物在回流條件下進行攪動和加熱5小時。在所得稠粘液內加入2N-氫氧化鈉(15毫升)，再對混合物攪動加熱3小時。再用稀鹽酸對反應產物進行酸化。得到黑色沉澱，過濾並用水洗滌。最後用色譜分離(矽膠，甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸30∶5∶1)，得到所需產物0.21克(0.47毫摩爾，18％)，熔點＞250℃元素分析C21H14N2O5Cl20.3甲苯0.25 H2O計算值碳，58.12；氫，3.57；氮，5.87；實測值碳，57.77；氫，3.29；氮，5.52。
實施例67-[3-(3，4二氯苯基)-3-氧代-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-3-(3-羥基-4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮的製備氫氧化鈉(4.88克，0.122摩爾)溶解在水(80毫升)和95％乙醇(80毫升)中，用冰水浴冷卻至0℃，加入1-(3，4-二氯苯基)-乙酮(23.10克，0.122摩爾。然後加熱到15℃，在攪拌下加入3-羥基-4-硝基-苯甲醛(20.42克，0.122摩爾)，攪拌5分鐘，用95％乙醇(300毫升)稀釋。在室溫下攪拌過夜。用3N鹽酸酸化並攪拌30分鐘。得到黃色產物過濾，用水，5％甲醇/二氯甲烷洗滌，在真空爐內(40℃)乾燥，得到黃色固體25.00克(0.074摩爾，61％)，熔點163～166℃。元素分析C15H9Cl2NO5計算值碳，50.59；氫，3.11；氮，3.93；實測值碳，50.61；氫，2.81；氮，3.81。步驟B2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-丙基]-苯酚的製備標題所說的化合物是用1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-3-(3-羥基-4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(6.5克，18.25毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)溶液中。在25℃(P＝6.3psi)用蘭尼鎳還原。通過實施例5步驟C的方法製備的。產物在真空下濃縮並在真空爐內(30℃)乾燥，得到所需產品為棕色固體5.9克(18.08毫摩爾，99％)。MS326.0(M+)1H NMR( ppm)9.87(s，1H)，8.08(d，J＝2Hz，1H)，7.87(dd，J＝28.3Hz，1.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.53(d，j＝8.1Hz，1H)，6.48(d，j＝8.0Hz，1H)，5.08(d，j＝4.2Hz，1H)，4.82(ddd，j＝4.2，8.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.32(dd，j＝8.8，16.6Hz，1H)，3.02(dd，j＝4.4，15.4Hz，1H).步驟C7-[3-(3，4二氯苯基)-3-氧代-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備標題所說的化合物是用2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-丙基]-苯酚(2.00克，6.13毫摩爾)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(1.51克，6.13毫摩爾)、水(5毫升)、2N-乙酸鈉(3毫升)和2N-氫氧化鈉(3毫升)通過實施例5步驟D的方法製備的。得到所需產品為深色固體0.5克(1.06毫摩爾，17％)，熔點為＞200℃。元素分析C22H12N2O6Cl20.05H2O計算值碳，55.96；氫，2.58；氮，5.93；實測值碳，55.57；氫，3.85；氮，6.07。
實施例77-[3-(3，4二氯苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基-4-硝基-苯基)-丙酮的製備1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-3-(3-羥基-4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(15.0克，42.12毫摩爾)，15％氫氧化鈉(100毫升)，乙醇(200毫升)，在加熱條件下回流30分鐘。冷卻至室溫並在室溫下攪拌過夜，用10％硫酸酸化並攪拌30分鐘，產物用水，95％乙醇洗滌，在真空爐內(40℃)乾燥，得到紅色固體13.7克(40.51毫摩爾，96％)，熔點178～180℃。元素分析C15H9NO4Cl20.4H2O計算值碳，52.17；氫，2.86；氮，4.06；實測值碳，51.78；氫，2.62；氮，3.68。步驟B5-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-2-硝基-苯酚和5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-丙基]-2-硝基-苯酚的製備1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基-4-硝基-苯基)-丙酮(5.97克，17.65毫摩爾)，三乙基矽烷(8.2克，70.62毫摩爾)的TFA(70毫升)溶液，在室溫下攪拌十天，將反應液蒸乾，溶解在水(100毫升)中，用乙酸乙酯翠取，有機相用硫酸鎂乾燥，濃縮得到棕色的油，用色譜分離(矽膠，1％甲醇/二氯甲烷)，得到5-[3-(3，4--二氯苯基)-丙基]-2-硝基-苯酚3.8克(11.65毫摩爾，66％)，MS321.9(M+)，得到5-[3-(3，4--二氯苯基)-3-羥基-丙基]-2-硝基-苯酚2.0克(5.8毫摩爾，33％)，熔點90～93℃。元素分析C15H15NO4Cl2計算值碳，58.34；氫，4.39；氮，4.07；實測值碳，52.38；氫，3.97；氮，3.91。步驟C2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-苯酚的製備標題所說的化合物是用5-[3-(3，4--二氯苯基)-丙基]-2-硝基-苯酚(7.0克，21.46毫摩爾)、蘭尼鎳(3.0克)的四氫呋喃(100毫升)溶液，在24-28℃(ΔP＝38.1psi)，通過實施例5步驟C的方法製備的。，用色譜分離(矽膠，20％，50％。80％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體1.16克(3.92毫摩爾，18％)，熔點為79-82℃。HRMS分析C15H15NOCl2計算值碳，296.0609；實測值碳，296.0621；(Δ＝4.05ppm)步驟D7-[3-(3，4二氯苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備標題所說的化合物是用2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-苯酚(1.11克，3.75毫摩爾)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(0.93克，3.75毫摩爾)、水(3毫升)、2N-乙酸鈉(2毫升)和2N-氫氧化鈉(2毫升)通過實施例5步驟D的方法製備的。得到所需產品為深色固體1.5克(3.27毫摩爾，87％)，熔點為215-217℃。元素分析C22H16N2O5Cl20.45H2O.0.05C7H3N2O6Cl(2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸)，計算值碳，55.96；氫，3.58；氮，6.13；實測值碳，55.60；氫，3.20；氮，5.88。
實施例87-[3-(3，4二氯苯基)-3-羥基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備步驟A2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-丙基]-苯酚的製備標題所說的化合物是用5-[3-(3，4--二氯苯基)-3-羥基-丙基]-2-硝基-苯酚(2.0克，5.86毫摩爾)、蘭尼鎳(0.5克)的四氫呋喃(50毫升)溶液，在24-25℃(ΔP＝38.3psi)，通過實施例5步驟C的方法製備的。得到橙色固體1.43克(4.58毫摩爾，79％)，熔點為121-123℃。元素分析C15H15NO2Cl2計算值碳，57.71；氫，4.84；氮，4.49；實測值碳，57.40；氫，4.71；氮，4.35。步驟B7-[3-(3，4二氯苯基)-3-羥基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備標題所說的化合物是用2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羥基-丙基]-苯酚(2.39克，7.66毫摩爾)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(1.89克，7.66毫摩爾)、水(6毫升)、2N-乙酸鈉(4毫升)和2N-氫氧化鈉(4毫升)通過實施例5步驟D的方法製備的。得到所需產品為深色固體3.40克(7.15毫摩爾，93％)，熔點為218-220℃。元素分析C22H16N2O6Cl20.75H2O0.05C7H3N2O6Cl(2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸)，計算值碳，53.57；氫，3.55；氮，5.87；實測值碳，35.20；氫，3.25；氮，5.85。
實施例93-氨基-7-[3-(3，4二氯苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸的製備標題所說的化合物是用7-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩惡嗪-1-羧酸(0.86克，1.87毫摩爾)、蘭尼鎳(0.2克)的四氫呋喃(50毫升)溶液，在24-26℃(ΔP＝13.3psi)，通過實施例5步驟C的方法製備的。得到深色固體0.13克(0.3毫摩爾，16％)，熔點為213-216℃。元素分析C22H18N2O3Cl20.55H2O計算值碳，60.16；氫，4.38；氮，6.38；實測值碳，59.77；氫，4.20；氮，6.03。
本發明其它具體化合物和標記化合物可以使用上述類似的方法製備，只是標記化合物的製備需要使用相應標記的中間體原料。
生物學實例澱粉樣蛋白測定BAI(β-澱粉樣蛋白自體接种放射測定)自體接種澱粉樣纖維生長抑制劑的測定材料貯備液測定緩衝液--50mM磷酸鈉，PH7.5，100mM NaCl，0.02％NaN3，1M尿素(過濾，4℃保存)。可溶性Aβ(1-40)肽(Bachem，Torramcl.CA)--2.2mg/ml，溶於去離子水(分成等份，-20℃保存，融化後置於冰上)，保存一周後自體接種。典型情況下，溶液應當保存至測定時無延遲相。
125I標記的Aβ(1-40)--150K-350Kcpm/ul溶於100％乙腈-0.1％三氟乙酸(TFA)-1％β-巰基乙醇(分成等份，保存於-20℃)。125I標記的Aβ(1-40)製備方法參照H.Levine，III in Neurobiol.Aging，16775(1995)，見參考文獻。這種試劑也可以從Amersham，Arlington Heighis，Illinois購買。
最終測定條件溶於測定緩衝液中去離子中水的可溶性Aβ(1-40)30um，20-50k cpm125I標記的Aβ(1-40)。欲測定的化合物溶於二甲亞碸(DMSO)，一般為50-50mM，這樣二甲亞碸的終濃度＜1％v/v。
測定可做50次測定的反應混合物(置於冰上)，每份由0.1-0.2ul125I標記的Aβ(1-40)，1ul可溶性Aβ(1-40)，13.5ul測定緩衝液組成。做50次測定總共要用去5-10ul125I標記的Aβ(1-40)(乾燥後使用)，675ul緩衝液，50ul可溶性Aβ(1-40)。測定方法(1)製備上述反應混合物，冰上保存。
(2)將聚丙烯U形底96孔微量滴定板置於冰上，進行測定反應的50個孔內每孔加入14.5ul反應混合物。
(3)測定孔每8個一排，每個孔中加入稀釋的化合物1.7ul，包括溶劑對照。按照3倍比例用測定緩衝液-尿素順次稀釋溶液，從1mM到100uM，每一樣品有7種不同的稀釋濃度，另外一個孔空置。這樣總共可以容納11個樣本和一個剛果紅對照(以每次兩倍稀釋，0.039-5uM)(4)將平板用鋁箔封存(Beckman 538619)在冰上孵育10分鐘。
(5)升溫至37℃，孵育3-5小時(根據肽的批號而定)。
(6)去掉鋁箔，每孔加入200ul冰冷的含尿素的測定緩衝液，將96孔板上的反應物通過真空過濾器上孔徑為0.2um的GVMP濾膜，(Millipore MAGV N22，Bedford，MA)以收集放射性標記的纖維。用標準方法檢測濾膜的放射活性。BAII(β-澱粉樣蛋白自體接種，硫磺素T)測定自體接種的澱粉樣蛋白纖維生長抑制劑。方法貯備液測定緩衝液--50mM磷酸鈉，PH7.5，100mM Nacl，0.02％NaN3，1M尿素(過濾，4℃保存)可溶性Aβ(1-40)-2.2mg/ml，溶於去離子水(分成等分，-20℃保存，融化後置於冰上)，儲存一周後發生自體接種。溶液應當儲存至測定時無延遲相。
最終測定條件可溶性Aβ(1-40)用去離子水溶解後溶於測定緩衝液，濃度30uM，待測定的化合物溶於二甲亞碸，儲存濃度為5-50mM，二甲亞碸的終濃度＜1％v/v。
測定取50份反應混合物(置於冰上)，每份含1ul可溶性Aβ(1-40)和13.5ul測定緩衝液。以下為50個測定孔內總共所需的反應混合物的量50ul可溶性Aβ(1-40)，675ul測定緩衝液。測定方法(1)製備上述反應混合物，冰上保存。
(2)在聚苯乙烯U形底96孔微量滴定板(Corning 25881-96)的50個孔內，每孔加入14.5ul反應混合液。平板置於冰上。
(3)測定孔每8個一排，每個孔中加入稀釋的化合物1.7ul，包括溶劑對照。按照3倍比例用測定緩衝液-尿素順次稀釋溶液，從1mM到100uM，每一樣品有7種不同的稀釋濃度，另外一個孔空置。這樣總共可以容納11個樣本和一個剛果紅對照(以每次兩倍稀釋，0.039-5uM)(4)用鋁箔封存平板，在冰上孵育10分鐘。
(5)升溫至37℃，孵育3-5小時(根據肽的批號而定)。
(6)去掉鋁箔，每孔加入250ul濃度為5um的硫磺素T(ThT)(T-3516，Sigma-Aldrich)，硫磺素T溶於50mm的甘氨酸-NaOH(PH8.5)溶液。用平板螢光計在5分鐘內讀數(ex＝440nm/20nm；em＝485nm/20nm)。BAIII(β-澱粉樣肽聚積)這種方法用於檢測化合物對β澱粉樣肽聚積行為的抑制能力。
旨在提供一種大量測定β澱粉樣肽聚積的方法，這種方法利用了基於過濾的終末點測定。六氟異丙醇(HFIP)的作用是將原來的β-澱粉樣肽降解為單體，用33mM濃度為了足以使β澱粉樣肽的聚集在pH6.0的條件下在數小時內發生。方法β澱粉樣肽聚積，PH6.0(BAIII)在96孔板上(Costar 3794)，每孔加入25ul 50mm磷酸緩衝液，PH6.0，10ul 0.5mg/ml Aβ(1-40)肽(溶於20％HFIP)，0.1ul放射性碘標記的125I Aβ(1-40)，1ul待測化合物，其濃度從50mM開始，二甲亞碸的濃度低於1％。然後，在室溫下孵育2-4小時。各加入200ul的50mM磷酸緩衝液(PH6.0)中止反應。用孔徑為0.2um的96孔過濾板過濾-(Millipore MAGU N22)。用100ul的同樣的磷酸緩衝液衝洗該過濾板。用Microbeta計數器檢測聚集的量，檢測前用Meltilex(1450-441)充滿過濾器，結果用背景讀數校正。BAIV測定法方法所需Aβ(1-40)(California Peptide)由六氟異丙醇(HFIP)貯存溶液乾燥製得。Aβ(1-42)溶於二甲亞碸(DMSO)，然後與磷酸緩衝液(PBS)(PH7.4)混合。混合後的Aβ(1-42)溶液通過孔徑為0.22um的GVWP注射型過濾器(Millipore，Bedford，MA)。將溶解在二甲亞碸的待測化合物(50倍濃度)加入96孔板的孔中，每孔0.5ul。再將Aβ(1-42)溶液加入孔中，每孔25ul。將96孔板1000g離心5分鐘，37℃孵育1天，(Aβ1-42的終濃度為100uM)。
孵育結束後，將溶於甘氨酸-NaOH緩衝液的(PH8.5，50mM)硫磺素T溶液(30uM)加入孔中，每孔250ul。用平板螢光測定儀測定螢光強度(ex，440/20nm；em.485/20nm)。根據下列公式計算出螢光強度降低的程度，即為抑制活性。
抑制(％)＝{F(Aβ)-F(Aβ+化合物)}/{F(Aβ)-F(溶劑-化合物)}×100用下列公式進行曲線擬合，計算出IC50。數據來源於三個相同的實驗中的另外兩個。F(x)＝100-100/{1+(IC50/10X)n}X＝所測定化合物的濃度(M)，IC50＝(M)，n＝Hill係數。
本發明示例性化合物的測定結果見下表。
權利要求
1.一種下列通式I的化合物 和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中R為氫或C1-C6烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C6烷氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C6烷基或C1-C6烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基和/或滷代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基和/或滷代C1-C6烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；C1-C6烷氧基、C1-C6烷基，其中的烷基可被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或滷代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R』、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C6烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C6烷基或苯基；四唑、-(CH2)n-四唑、咪唑、-CH＝CH-四唑、-CH＝CH-咪唑或-(CH2)n-咪唑，其中n為0-5。
2.權利要求1的通式I化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫或C1-C4烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R』、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C4烷基或苯基，n為0-5。
3.權利要求1的通式I化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫或C1-C4烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或滷代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羥基、滷素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C4烷基和/或C1-C4烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C4烷基或苯基，n為0-5。
4.權利要求1的通式I化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫或C1-C2烷基；R1為1-4個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代、滷素和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、滷素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氰基；滷素；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被羥基、滷素和/或苯基取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、滷素、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-S(O)2-R』、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-(CH2)nCOOR』、-SO2NR』R」、-(CH2)nCOOH，其中R』是氫、C1-C2烷基、CF3或苯基，而R」是氫、C1-C2烷基或苯基，n為0-5。
5.權利要求1的通式I化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫；R1為1-2個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；滷素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羥基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，該苯基可被1-5個選自氫、氟、氯和/或溴的取代基取代或未取代；被1-5個選自氫、羥基、氟、氯、溴和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯並和/或苯基；R2為1-3取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-CO2R』、-CF3、-NR』R」、-SO2NR』R」，其中R』是氫或C1-C2烷基，而R」是氫或C1-C2烷基。
6.權利要求1的通式I化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中，R為氫；R1為1-2個取代基，每個取代基獨立地選自氫；羥基；氟；氯；溴；丁氨基；二丁氨基；丁氧基；被羥基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基(如-CH＝CH-(C＝O)-苯基、-(CH2)1-3-苯基、-(CH2)2C(OH)H-苯基、等)，該苯基在3和4位可被2個選自氫、甲基、乙基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；苯並和/或苯基，其可被選自氫、甲基、乙基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；R2選自硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5個選自氫、羥基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR」、-CF3、-NR』R」、-SO2NR』R」，其中R』是氫、甲基或乙基，而R」是氫、甲基或乙基。
7.權利要求1的通式I化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中化合物是3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧基-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-羥基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氨基-7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羥基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羥基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨磺醯基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-氰基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-羧基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺醯基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺醯基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-甲基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羥基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺醯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，和8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸。
8.權利要求1的通式I化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物，其中化合物是3-硝基-12H-苯並[b]吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧基-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-羥基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，和3-氨基-7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸。
9.一種藥物組合物，含有權利要求1-8中任一權利要求之化合物和/或其可藥用的鹽、酯、醯胺和/或前體藥物，和藥物載體。
10.權利要求9的藥物組合物，用於防治與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病。
11.權利要求9的藥物組合物，用於澱粉樣蛋白沉積顯像進而診斷與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病。
12.權利要求10的藥物組合物，其中與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病包括地中海熱、默-韋綜合症(Muckle-Wells syndrome)、特發性骨髓瘤、澱粉樣蛋白多發性神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身衰老澱粉樣變性症、遺傳性腦出血澱粉樣變性症、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、唐氏綜合症(Down’s syndrome)、癢病(Scrapie)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、庫魯病(Kuru)、格-施-沙綜合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲狀腺髓樣瘤、孤立性動脈澱粉樣蛋白、透析患者β2-微球蛋白澱粉樣蛋白、包涵體肌炎、消耗肌肉病β2-澱粉樣蛋白沉積以及胰島II類糖尿病胰島瘤。
13.權利要求10的藥物組合物，其中與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病是阿爾茨海默病(老年性痴呆症)。
14.權利要求1-8中任一權利要求之化合物和/或其可藥用的鹽、酯、醯胺和/或前體藥物在製備用於抑制與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病和/或澱粉樣蛋白沉積顯像的方法的藥物中的應用。
15.權利要求14的應用，其中與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病包括地中海熱、默-韋綜合症(Muckle-Wells syndrome)、特發性骨髓瘤、澱粉樣蛋白多發性神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身衰老澱粉樣變性症、遺傳性腦出血澱粉樣變性症、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、唐氏綜合症(Down’s syndrome)、癢病(Scrapie)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、庫魯病(Kuru)、格-施-沙綜合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲狀腺髓樣瘤、孤立性動脈澱粉樣蛋白、透析患者β2-微球蛋白澱粉樣蛋白、包涵體肌炎、消耗肌肉病β2-澱粉樣蛋白沉積以及胰島II類糖尿病胰島瘤。
16.權利要求14的應用，其中與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病是阿爾茨海默病(老年性痴呆症)。
17.一種防治與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病的方法，以及通過使澱粉樣蛋白沉積顯像進而診斷與澱粉樣蛋白凝聚有關的疾病的方法，包括給需要防治或診斷的患者給藥權利要求1-8中任一權利要求之式I化合物和/或其可藥用的鹽、酯、醯胺和/或前體藥物和/或權利要求10之藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及一類下列通式I的吩噁嗪類化合物和其可藥用的鹽、酯、醯胺和前體藥物,含有它們的藥物組合物,它們在製備用於抑制澱粉樣蛋白凝聚和/或澱粉樣蛋白沉積顯像的方法的藥物中的應用。式I中R
文檔編號A61K31/536GK1366519SQ01801106
公開日2002年8月28日 申請日期2001年6月13日 優先權日2001年6月13日
發明者陸鑑青 申請人:陸鑑青