可生物降解的脯氨酸基聚合物的製作方法

2023-06-28 09:41:31

專利名稱：可生物降解的脯氨酸基聚合物的製作方法
技術領域：
當植入或注射生物材料時，面臨發炎和免疫學的重大挑戰，所以過去人們致力於識別永久生物惰性的聚合物。但是，在很多應用(例如治療性藥物和生物製劑的遞送)中， 期望完全可再吸收的聚合物。在過去30年中，已清楚表徵的聚酯(例如聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物)已成為可降解聚合物的最高標準，但是近年來利用酶催化可降解的、類蛋白質的聚合物的設計和開發的新方法已大有可為。
背景技術：
聚酯醯胺(PEAs)是合成的、胺基酸基共聚物，其中胺基酸殘基被來自二酸和二醇的雙官能烴間隔基分開。這些富胺基酸聚合物具有類天然蛋白質的特性，導致聚合物鏈之間、聚合物和負載的治療性藥物之間或者聚合物和水之間的氫鍵鍵合能力很高。所述聚合物主鏈內的三官能的胺基酸(例如賴氨酸、酪氨酸或天冬氨酸)的側面結合為隨後綴合治療性化合物或結合提供所期望的結構特性或功能特性的其他基團提供了游離羧酸片段。此外，烴間隔基賦予PEAs理想的溶解性特性、機械性能和可加工性。
通過與不同長度和柔性的二元醇或二元酸單元的適當結合可以得到機械性能和熱性能的範圍非常廣的 PEAs (Z. Gomurashvili 等 Polymer for Biomedical Application, A. Mahapatro ^,Eds. ,American Chemical Society,Washington,D. C. (2008)，pp. 10—26)。 這些性能使PEA共聚物能夠被製成彈性塗層，例如用作藥物洗脫支架，還能夠被製成微米顆粒和納米顆粒用於遞送各種基質化的治療性藥物(包括親油性藥物和生物大分子)。例如，通過在抗原的游離氨基和常規PEA共聚物的羧酸綴合點之間形成醯胺鍵，可以將意圖引起保護性免疫反應的蛋白質或肽綴合到共聚物上。
通常，常規的PEA聚合物可以通過如下製備二醯氯(或活性二酯)和選定的二醇與兩個胺基酸縮合產生的單體間的界面縮聚或溶液活性縮聚。但是，眾所周知因為需要考慮大量因素，界面縮聚可能難以控制和優化。此外，產品的放大和純化需要精確控制來實現特定目標(例如線性和高分子量聚合物的最佳產率)。
減小胺基酸殘基的主鏈氫鍵鍵合的潛力是一項建立完善的技術常見的例子是羰基氧的可逆醇封閉、合適的離去基團(例如Hmb)對醯胺氮的可逆封閉或通過甲基進行的醯胺氮的不可逆的保護(稱之為「N-甲基化」)。通過這樣的封閉或保護方案，使得仲胺變成叔胺，因此使仲胺無反應性。
在20種常見的天然胺基酸中，只有脯氨酸的氨基是處於游離的胺基酸中的二級氨基，因此作為聚合的胺基酸殘基變成三級的。因此，與其他19種常見的天然胺基酸相比， 脯氨酸已內在地減小了氫鍵鍵合的潛力。不需要游離的脯氨酸或脯氨酸殘基的衍生化便實現該效果。
但是，已證明將脯氨酸用作胺基酸結合到使用上述方法合成的PEA聚合物的骨架中很難，因為與亮氨酸、甘氨酸之類的胺基酸的伯胺相比，脯氨酸中仲胺的反應性降低。
因此，本領域需要新的並且更好的方法使含有仲胺的胺基酸(具體是脯氨酸)結合到PEA聚合物的製備中，並且需要這樣的聚合物，其中脯氨酸的環狀結構在製備過程中未被破壞。此外，本領域需要新的並且更好的可生物降解的聚合物，所述聚合物螯合金屬離子並且因此可以可以用於與生物製劑絡合而用於聚合物遞送組合物。

發明內容
本發明提供了基於L-脯氨酸或D-脯氨酸的聚酯醯胺(PEA)聚合物以及含有其他疏水性α-胺基酸的PEA共聚物。與傳統的聚(α-胺基酸)相比，本發明的聚合物具有有利的水性溶液行為和匹配限定的端基，這為其他螯合劑基團或大分子提供了結合位點。
相應地，在一個實施方式中，本發明提供了可生物降解的聚合物組合物，其包含具有結構通式(I )所描述的化學式的PEA聚合物，
,OO-O-R2-O-
O
式① 其中η的範圍為約30到約170 ；R1獨立地選自(C4-C2tl)亞烷基、(C4-C2tl)亞烯基或其組合；R2獨立地選自由(C2-C2tl)亞烷基、(C2-C2tl)亞烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亞烷基及其組合組成的組；其中聚合物的兩個端基都是羥基；
或者其包含具有結構通式(II )所描述的化學式的PEA共聚物
JCO-CH-NH-C-R1-C-NH-CH-C-O-R2-O
O
、 ,CO-O-R2-O-MCO-CH-NH-C-R1-C-NH-CH-C-
-nTrYC^ H 「3 ° °
式σι) 其中η的範圍為約30到約170，m的範圍為約0. 1到0. 9，ρ的範圍為約0. 9到
0. 1 ；R1獨立地選自(C4-C12)亞烷基、(C4-C12)亞烯基或其組合；每一個R2都獨立地選自由 (C2-C12)亞烷基、(C2-C12)亞烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亞烷基及其組合組成的組；m個單體的各個中的R3獨立地選自由氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-Cltl)芳基(C「C6)烷基組成的組；其中共聚物的兩個端基都是羥基。
發明詳述 本發明是基於下列發現使用兩步熱聚酯化方法可以克服在線性聚合物中獲得足夠鏈長的限制以及純化含有仲胺的二胺單體的困難。具體地，雙(L-脯氨酸)_α，ω-二醇二酯的二-對甲苯磺酸鹽可以用於合成脯氨酸基的PEAs。該過程可以用下面的示意

圖1來示意性地表示。

權利要求
1. 一種組合物，其包含至少一種具有結構通式(I )所描述的化學式的可生物降解的聚酯醯胺(PEA)，
式(I)其中η的範圍為約30到約170 ；R1獨立地選自(C4-C2tl)亞烷基、(C4-C20)亞烯基或其組合；R2獨立地選自由(C2-C2tl)亞烷基、(C2-C2tl)亞烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亞烷基以及其組合組成的組；其中聚合物的兩個端基都是羥基；或者其包含具有結構通式(II )所描述的化學式的PEA共聚物
式(II)其中η的範圍為約30到約170，m的範圍為約0. 1到0. 9，ρ的範圍為約0. 9到0. 1 ；R1 獨立地選自(C4-C12)亞烷基、(C4-C12)亞烯基或其組合；每一個R2都獨立地選自由(C2-C12) 亞烷基、(C2-C12)亞烯基、(C2-C4)烷氧基(C2-C4)亞烷基及其組合組成的組；m個單體的各個中的R3獨立地選自由氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C6-Cltl)芳基(C1-C6)烷基組成的組； 其中共聚物的兩個端基都是羥基。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述R1獨立地選自(C6-C8)亞烷基。
3.如權利要求1所述的組合物，其中PEA聚合物的重均分子量(Mw)在約14000Da到約 77000Da的範圍內。
4.如權利要求1所述的組合物，其中PEA聚合物在緩衝溶液中絡合Si2+和Ca2+。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物被製成納米顆粒。
6.如權利要求1所述的組合物，其進一步包含疏水性藥物，並且該組合物在水性溶液中微沉澱為包封所述疏水性藥物的納米顆粒。
7.如權利要求1所述的組合物，其中所述PEA聚合物是其中R1為(08亞烷基，R2為 (C)6亞烷基，η = 110-150的式(I )所描述的。
8.如權利要求1所述的組合物，其中納米顆粒在緩衝溶液中包封Si2+和Ca2+。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所述聚合物的所述端基已與乙二胺四乙酸反應來封端聚合物。
10.如權利要求9所述的組合物，其中所述經封端的聚合物又與聚乙二醇聚合物反應形成金屬螯合ABA-三嵌段聚合物。
11.如權利要求6所述的組合物，其中所述疏水性藥物為佔納米顆粒30-40重量％的多烯紫杉醇或佔納米顆粒20-30重量％的雷帕黴素。
12.—種向對象施予疏水性藥物的方法，所述方法包括在權利要求6所述的PEA聚合物的納米顆粒中包封所述疏水性藥物，並將所述納米顆粒施予對象。
13.一種合成至少一種如權利要求1所述的PEA聚合物的方法，所述方法包括使α，ω -C2至C2tl 二醯氯或其活性二酯與得自一個C4-C2tl 二醇和兩個脯氨酸分子的熱縮合反應的單體在水性溶液中於適合酯交換反應的條件下接觸，以及將所述酯交換反應形成的所述PEA聚合物從所述水性溶液中分離。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述的酯交換反應的條件包括真空、約220°C到約240°C範圍內的溫度。
15.如權利要求13所述的方法，其中所述的二醇是HO(CH2) 6_80H。
16.如權利要求13所述的方法，其中所形成的PEA聚合物的重均分子量(Mw)處於約 14000Da至約77000Da的範圍內。
全文摘要
本發明提供了衍生自脯氨酸的順序聚酯醯胺，該聚酯醯胺通過兩步法合成，其包括最終的熱縮聚反應。通過該方法製備的聚合物的分子量為14000Da到約77000Da。本發明的脯氨酸基PEAs的熱特徵在於其玻璃化轉變溫度低於基於聚酯醯胺的其他α-胺基酸(因為缺少內部氫鍵)。這些脯氨酸基PEAs在水性溶液中聚集成納米顆粒，並與多種陽離子和生物製劑(包括疏水性小分子藥物和生物製劑)形成絡合物。因此本發明的脯氨酸基PEAs可用於需要具有分子量範圍為14000Da到約77000Da的聚合物的藥物遞送應用，以及可用於遞送疏水性藥物的納米顆粒的製備。
文檔編號A61L15/16GK102186507SQ200980141160
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月13日 優先權日2008年10月15日
發明者威廉·G·圖勒爾, 扎扎·D·高姆拉什維利, 傑弗裡·尼爾·安德魯 申請人:梅迪沃什有限公司