三氮唑亞磺醯丙二酸類化合物、其製備方法及用途

2023-06-29 00:18:01 3

三氮唑亞磺醯丙二酸類化合物、其製備方法及用途
【專利摘要】本發明涉及與高尿酸血症和痛風相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類含三氮唑亞磺醯丙二酸結構的尿酸轉運體1抑制劑、其製備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在製備糖尿病藥物中的應用。其中，R選自H，C1-C8的烷基、C3-C6環烷基。
【專利說明】三氮唑亞磺醯丙二酸類化合物、其製備方法及用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及治療高尿酸血症和痛風相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對 高尿酸血症和痛風有治療作用的一類含三氮唑亞磺醯丙二酸結構的尿酸轉運體Kurate transporter 1，URAT1)抑制劑、製備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫藥上的用途。

【背景技術】
[0002] 痛風是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血症和尿酸單鈉鹽（MSU)沉積在關節等部 位而引起的痛疼為主要特徵，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排洩障礙。據估計，目前 全球痛風患者有2000多萬。目前用於治療痛風的藥物包括用於緩解疼痛的抗炎藥物（如 秋水仙鹼等）、抑制尿酸生成藥物（以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑）、 粗尿酸排洩藥物（以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排洩藥物）和尿酸 酶（以pegloticase為代表）。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆 發性肝炎的危險，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態反應等不良反應，等等。
[0003] Lesinurad(RDEA 594)是一種由Ardea公司研製的可以抑制腎臟中尿酸轉運體 (urate transporter 1，URAT1)而通過尿液的途徑來排出血液中尿酸的口服藥物，目前處 於III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發的抗病毒藥物RDEA806發展而來。 現在Lesinurad的所有權目前由於Ardea公司被收購而屬於Astra Zeneca。
[0004]

【權利要求】
1. 具有通式I結構的化合物，
其中，R選自^C1-C8的烷基、C3-C6環烷基。
2. 權利要求1所定義的具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的前藥酯， 其中，R選自^C1-C4的烷基、C3-C4環烷基。
3. 權利要求2所定義的通式I化合物，選自下列化合物，
4. 合成權利要求1-3任一所定義的屬於通式I的化合物的方法：
化合物II與α -溴代丙二酸二甲酯在鹼存在下反應，得到化合物IV ;化合物IV在溴 仿中與亞硝酸鈉和二氯乙酸反應得到化合物V ;化合物V在鹼性條件下水解得到化合物VI ; 化合物VI與1當量氧化劑氧化得到化合物I。
5.權利要求1-3之一所定義的通式I化合物在製備治療高尿酸血症和痛風藥物方面的 用途。
【文檔編號】A61P19/06GK104370841SQ201410582686
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月27日 優先權日:2014年10月27日
【發明者】不公告發明人 申請人:張遠強