在治療中有用的醯胺化合物的製作方法

2023-06-28 22:26:51

專利名稱：在治療中有用的醯胺化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及在治療中有用的新穎的醯胺化合物和它們的衍生物、以及它們的製備方法。本發明也涉及在這種化合物和衍生物的製備中使用的中間體。本發明也涉及含有這種化合物的組合物和它們的應用，例如它們在醫藥中的應用。所述化合物的優選應用是治療通過使用孕酮受體調節劑、優選孕酮受體拮抗劑減輕的病症。優選地，所述化合物可用於治療避孕、子宮內膜異位症(endometriosis)、子宮肌瘤(uterine fibroids)和相關病症， 和治療乳腺癌、卵巢癌或子宮內膜癌。
背景技術：
子宮內膜異位症是一種常見的婦科疾病，其影響10-20%的育齡婦女，且在子宮腔外的位置存在功能性異位子宮內膜腺體和間質時表現出其本身{Prentice，Α. (2001). Bmj 323,93-95. }。具有子宮內膜異位症的患者可能存在許多不同的症狀和嚴重性。最常見的是痛經，但是慢性骨盆痛、交媾困難、大便困難、月經過多、下腹或背痛、不育、胃氣脹和排尿疼痛也是子宮內膜異位症的徵候群的一部分。Von Rokitansky 在 1860 年最初描述{Von Rokitansky, C. (1860). Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37，577-581. }，子宮內膜異位症的確切發病機制不明{ffitz, C. Α. (1999). Clinical Obstetrics &Gynaecology 42,566-585. ；ffitz, C. A. (2002). Gynaecologic & Obstetric Investigation 53，52-62. }，但是最廣泛地接受的理論是植入或 Sampson 理論{Sampson, J. Α. (1927). American Journal of Obstetrics &Gynaecology 14，422-429. }。Sampson理論提出，子宮內膜異位症的發展是在月經期間子宮內膜組織向腹腔中逆行散播和植入的結果。在附著後，子宮內膜的碎片募集維管聯結，並在局部和系統性激素控制下經歷增殖和脫落周期。在具有開放的(patent)輸卵管的婦女中，逆行月經似乎是普遍現象{Liu，D. T. (Hitchcock,A.). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93，859-862. }。該疾病經常將其自身顯示為直腸陰道子宮內膜異位症或子宮腺肌病(adenomyosis)、卵巢囊性子宮內膜瘤和最常見的腹膜子宮內膜異位症。在骨盆內附著和損傷生長的主要部位是卵巢、寬且圓的韌帶、輸卵管、宮頸、陰道、腹膜和道格拉斯氏陷凹。在它的最嚴重的情況下，子宮內膜異位症可以造成對腹腔的深度結構修飾，包括多器官粘連和纖維化。可以內科地和外科地控制具有症狀的子宮內膜異位症，其中目的是去除異位的病變組織。外科手術可以是保守的(目的是保留患者的生育潛力)，或對於嚴重疾病是相當激進的，包括泌尿道、腸和直腸陰道隔的剝離、或經腹全子宮切除術和兩側輸卵管卵巢切除術。內科藥理學治療諸如雄激素治療、達那唑和孕三烯酮、&iRH激動劑群 (constellation)、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林、GnRH拮抗劑、西曲瑞克和阿巴瑞克、以及孕激素(包括醋酸甲羥孕酮)，通過抑制雌激素的產生，會誘導病變萎縮。這些方案不是沒有不需要的副作用；對於達那唑和孕三烯酮，這些副作用包括體重增長、多毛症、痤瘡、情緒變化和代謝對心血管系統的影響。已經發現，&iRH激動劑和拮抗劑的組會造成雌激素的深遠抑制，導致血管舒縮效應(熱潮紅)和骨礦物質密度的消耗，這使它們的應用限於僅治療6個月。包括醋酸甲羥孕酮在內的孕激素的組會抑制促性腺素，但是不會象&1RH類似物一樣程度地下調卵巢雌激素生產。副作用包括不規則出血、胃氣脹、 體重增長和代謝對心血管系統的影響。子宮平滑肌瘤(uterine leiomyomas) {Flake,G. P.，等人(2003)。Environmental Health Perspectives 111, 1037-1054. ；Walker, C. L. (2002). Recent Progress in Hormone Research 57,277-294. }或纖維瘤(fibroids)是在婦女中發現的最常見的良性腫瘤，且在大多數婦女達到絕經的時間之前發生。儘管在美國子宮肌瘤是子宮切除術的最常見適應症，與子宮內膜異位症一樣，關於該疾病的根本病理生理學知之甚少。與子宮內膜異位病變一樣，擴大的子宮肌瘤的存在與異常子宮出血、痛經、骨盆痛和不育有關。除了外科處理之外，經常被用於子宮內膜異位症的內科治療，諸如&iRH類似物或達那唑，已經被證實會通過誘導可逆的低雌激素狀態來抑制纖維瘤生長{Chrisp，P.，和Goa，K. L. (1990). Drugs 39,523-551. ； Chrisp, P.，禾口 Goa，K. L. (1991). Drugs 41，254-288. ；De Leo, V.，等 A (2002). Drug Safety 25,759-779. ；Ishihara，H.，等人 Q003) · Fertility & Sterility 79,735-742.}。但是，子宮肌瘤和子宮內膜異位症的將來疾病處理依賴於比目前可利用的那些更有效的、良好耐受的且更安全的藥劑的開發。留體孕激素(即，孕酮受體激動劑)通常用於婦女的健康中，諸如避孕和激素治療，以及用於治療婦科障礙。在婦女和在非人靈長類動物中的新近研究也表明，孕酮受體拮抗劑可能在避孕和生殖障礙的治療中具有潛在應用，所述生殖障礙諸如纖維瘤和子宮內膜異位症以及功能失調性子宮出血和乳腺癌和卵巢癌{Spitz, I. Μ. (2007)，Expert Review of Obstetrics和Gynecology 2 (2), 227-242} 0目前，所有臨床上可得到的孕酮受體激動劑和拮抗劑都是留體化合物。由於它們與其它留類受體的功能性相互作用，或因為與它們的留體代謝物有關的效應，它們經常造成不同的副作用{Wirmeker，Richard C.等人； Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Women ' s Health Research Institute, Collegeville, PA, USA. Seminars in Reproductive Medicine (2005),23 (1), 46-57}。孕酮受體拮抗劑[抗-孕激素(AP)]，包括種類米非司酮(RU-486 ；Roussel UCLAF，Romainville，法國)、奧那司酮(ZK 98299 ；Schering AG)、ZK 137 316 和 ZK-230 211的已經發現的成員，是結合孕酮受體(PR)並預防孕酮-誘導的基因表達的化合物 {Spitz, I. M. (2003). Steroids 68，981-993. }。通過作用於雌激素引發的子宮內膜，孕酮在子宮內膜組織的分化和導管形態發生中起重要作用，但是也參與抑制子宮肌層收縮性和白細胞Thl/Th2應答的極化，所述應答對於胚胎植入和妊娠的維持而言是關鍵性的。許多研究已經調查了抗-孕激素對下述病症的體徵和症狀的潛在有益作用子宮內膜異位症{Grow， D. R.，等人(1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81，1933-1939.； Kettel, L. Μ.,等人(1996) · Fertility & Merility 65,23-28. ；Kettel, L. Μ·，等人 (1998). American Journal of Obstetrics &Gynaecology 178，1151-1156. }和子宮肌瘤{Eisinger，S. H.，等人(2003) · Obstetrics & Gynaecology 101，243-250. ；Murphy, A. A.,禾口 Castellano, P. Ζ· (1994). Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269-278. ；Murphy, A. A.，等人(1995). Fertility & Sterility 63,761-766. ；Steinauer,J.，Pritts,等人(2004). Obstetrics & Gynaecology 103，1331-1336. ；Yang, Y.,等人 (1996). Chinese. Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih[Chinese Journal of Obstetrics & GynaeC0l0gy]31，6M-6^. }。不同於GnRH類似物和其它常規的藥理學方案，抗-孕激素、 尤其是米非司酮似乎能減少病變或纖維瘤體積，同時維持卵巢雌二醇分泌的增強(tonic) 水平。這樣的抗-孕激素會誘導閉經和子宮內膜緊密，且也似乎充分地防範快速的雌二醇-依賴性的骨丟失{Grow，D. R.，等人(1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81，1933-1939. }。相反，GnRH類似物造成骨礦物質密度的快速丟失，這是將它們的治療持續時間限於6個月的臨床特徵。同時米非司酮是有效的抗-孕激素，它也具有等效的抗-糖皮質激素活性。除了庫興氏症的皮質醇增多症的姑息(palliative)治療以外{Chu, J. W.，等人(2001). J Clin Endocrinol Metab 86，3568-3573. ； Sartor, 0.， 和 Cutler, G.B.，Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39，506-510. ；Spitz, I. Μ. (2003). Steroids 68,981-993. ；Van Look, P. F.,禾口 von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1，19-34. }，抗-糖皮質激素活性是米非司酮和可能許多留體類抗_孕激素的不希望的特徵。還已經描述了另一類甾體和非甾體化合物，稱作孕酮受體調節劑(PRM或中孕酮)，包括阿索立尼(J867，苯甲醛，4-[(11β，17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11-基]-，1-月虧 Jenpharm, TAP)、J912、J956、J1042。除了它們在激素替代中和作為避孕藥的潛在效用以外，認為這些類別的化合物在子宮內膜異位症和子宮平滑肌瘤的治療中具有效用{Chwalisz, K.，等人(2004). Semin Reprod Med22，113-119.； Chwalisz, K.,等人(2002) · Annals of the New York Academy of Sciences 955,373-388; discussion 389—393. ；DeManno，D.，等人(2003) · Steroids 68，1019-1032· }。阿索立尼和結構上有關的PRM在動物模型中不同於抗-孕激素和孕激素，例如，在兔子宮內膜 (McPhail 氏實驗{McPhail, Μ. K. (1934). Journal of physiology 83，145-156. })和豚鼠陰道中表現出部分的促黃體素活性。在靈長類動物中使用阿索立尼的臨床前試驗已經證實，PRM會抑制子宮內膜生長，且不同於孕激素的作用，子宮內膜ER和冊表達未受到抑制 {Chwalisz, K.，等人(2000). Steroids 65，741-751. ；DeManno, D.，等人(2003). Steroids 68，1019-1032. ；Elger，W·，等人(2000). Steroids 65，713-723. }。在致癌作用過程中，兩種ra亞型在生殖組織中的表達被改變。例如，已經證實，PR-B的過度表達與更攻擊性的子宮內膜和卵巢癌有關{Fujimoto等人(1995)Tumour Biology 16，2M-60}。在乳腺癌保護或激素-依賴性的乳腺癌的治療領域，已經存在將 RU486、奧那司酮和⑶B-4124用於DMBA-誘導的大鼠乳腺癌中的臨床前數據{Wiehle等人2007 Oncology Reports 18，167-174}。在這些研究中，兩種藥劑減少了腫瘤體積，並增加了細胞凋亡。在具有晚期轉移乳腺癌的婦女中的3個小臨床實驗已經證實，奧那司酮和 RU486 具有一些效能{Klijn等人 1989 Cancer Research 49，2851-6 ;Romieu等人 1987Bull Cancer 74,455-61 ;Robertson 等人 1999European Journal of Cancer 35,214-8}。在耐受順鉬和紫杉醇的卵巢癌患者的II期試驗中，26. 5%的患者具有對RU486(200mg/天)的臨床應答{Rocereto 等人 2000 Gynecological Oncology 77,429-32}。具有在乳腺癌易患基因BRCAl中的突變的婦女易患乳腺癌和卵巢癌。未經產的 Brcal/p53-缺陷型小鼠的乳腺在6個月齡內形成可觸及的腫瘤。用RU486治療Brcal/P53-缺陷型小鼠可預防乳腺腫瘤形成，增加抗-孕酮治療在具有BRCAl突變的個體中有效預防乳腺癌的可能性{Aleksandra 等人 2006 Science 314，1467-1470}。通過劑量限制副作用，可以更少地影響選擇性的孕酮受體拮抗劑，其缺乏抗-糖皮質激素活性，並證實可有效地治療子宮內膜癌、卵巢癌和乳腺癌。

發明內容
已經發現，本發明的化合物具有潛在有用的藥物性質。它們可以用於治療病症，諸如子宮內膜異位症、子宮肌瘤(平滑肌瘤(Ieiomyomata))和月經過多、子宮腺肌病、原發性和繼發性痛經(包括交媾困難、大便困難和慢性骨盆痛的症狀)、慢性骨盆痛症候群、早熟青春期、宮頸成熟、避孕(緊急)、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、肺癌、睪丸癌、胃癌、腦膜瘤、焦慮、經前期症候群、月經前焦慮障礙、酒精濫用和獎賞或夏-馬-圖三氏病。特別感興趣的是下述疾病或障礙的治療子宮內膜異位症、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經過多、 子宮腺肌病、原發性和繼發性痛經(包括交媾困難、大便困難和慢性骨盆痛的症狀)、慢性骨盆痛症候群和乳腺癌、卵巢癌或子宮內膜癌。更特別感興趣的是與子宮內膜異位症和/或子宮肌瘤有關的一種或多種疼痛和/ 或其它症狀的治療或預防。這些症狀可以包括痛經；慢性非月經的骨盆痛；交媾困難 』大便困難；月經過多；下腹或背痛；不育和低生育力；排尿困難；胃氣脹和排尿疼痛；噁心、嘔吐和/或腹瀉。這種治療可以包括潛在病症或所述病症的一種或多種症狀(例如，疼痛) 的治癒性、預防性或姑息性治療。具體地，本發明的化合物和衍生物表現出作為孕酮受體調節劑的活性，且可以用於其中指示孕酮受體調節的治療。更具體地，本發明的化合物和衍生物可以用於治療子宮內膜異位症和/或子宮肌瘤(平滑肌瘤)，包括它們的疼痛症狀，和用於治療乳腺癌、卵巢癌或子宮內膜癌。根據本發明的一個方面，提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中，R1和R2各自獨立地表示H、滷素、CF3、CV3烷基或C"烷氧基； R3表示CV6烷基、C3_6環烷基、苯基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Ra)或Het (其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自0H、氧代或烷基)；Ra表示滷素、CF3或CN ；Het表示5或6元飽和的、部分飽和的或芳族的雜環，其包含(a) 1-4個氮原子，或(b) 1 或2個氮原子和1個氧原子或1個硫原子，或(c) 1個氧原子或1個硫原子； R4表示H或CV3烷基；R5表示Cp6烷基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Rb)、C3_6 環烷基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自氧代或OH)或Het2(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Rd)；其中 Rb表示0H、滷素、C3_6環烷基、OC1^4烷基、CORe、NRd2或Het1 ；其中 Rc獨立地表示-NH2、-NHCV4烷基、"N(C1^4烷基)2、-OCV4烷基或-CV4烷基； Rd獨立地表示H或CV4烷基；且Het1獨立地表示5或6元飽和的、部分飽和的或芳族的雜環，其包含(a) 1-4個氮原子， 或(b) 1或2個氮原子和1個氧原子或1個硫原子，或(c) 1個氧原子或1個硫原子(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自0H、氧代或Cy烷基)；Het2表示4-6元飽和的、部分飽和的或芳族的單環雜環，或7-12元飽和的、部分飽和的或芳族的雙環雜環，其包含(a) 1-4個氮原子，或(b) 1或2個氮原子和1個氧原子或1個硫原子，或(c) 1個氧原子或1個硫原子；且Rd表示CV4烷基、氧代、OH、COCh烷基、COOCV4烷基、SO2CV4烷基、NH2、CONHC1^4烷基或 CON ((V4 烷基)2 ；且R6表示Cu烷基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Rf)、C3_5 環烷基(其任選地被一個或多個滷素取代)、CN或滷素；其中 Rf表示滷素或苯基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1表示H或Ch烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1表示H或甲基。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中R2表示H。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R3表示Cp6烷基、C3_6環烷基或Het。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R3是異丙基、丁-2-基、環丙基、環丁基或3-四氫呋喃基。
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中R3是異丙基、環丁基或丁-2-基。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中R4是H或甲基。
9.根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中R4是H。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中R5是任選地被羥基、氟、甲氧基、Cy烷醯基、C1^4烷基氨基羰基、氨基、CV4烷氧基羰基、C3_6環烷基或Het1取代的Ch6烷基；Het2 ； 或任選地被羥基取代的C3_6環烷基，且優選地是任選地被羥基取代的Cp6烷基。
11.根據權利要求1-10中任一項的化合物，其中R5是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、2- 丁基、2，2_ 二甲基丙-1-基、2-甲基-2-羥基丙-1-基、2-羥基丙-1-基、3-羥基-2-甲基丙-2-基、2，2，2_三氟乙基、3-甲氧基丙-1-基、2-甲氧基乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、乙醯基甲基、甲氨基羰基甲基、乙氨基羰基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基羰基丙-2-基、環丙基甲基、2-環丙基乙基、四氫呋喃-2-基甲基、 1- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)乙基、嘧啶-4-基甲基、1- (1H-吡唑-1-基)丙-2-基、 3_ (2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-基、(1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、1-叔丁氧基羰基氮雜環丁烷3-基、吡咯烷-3-基、氮雜環丁烷-3-基、1-異丙基羰基吡咯烷-3-基、1-乙基羰基吡咯烷-3-基、1-甲磺醯基吡咯烷-3-基、1-異丙基羰基氮雜環丁烷-3-基、1-乙基羰基氮雜環丁烷-3-基、1-甲磺醯基氮雜環丁烷-3-基、 1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基、2-氧代四氫呋喃-3-基、6，7_ 二氫-5H-吡咯並[l，2_a]咪唑-6-基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、1-甲基-6-氧代哌啶_3_基、5-氧代吡咯烷-3-基、四氫呋喃-3-基、1，1- 二氧代四氫-3-噻吩基、環戊基、環丁基、3-羥基環丁基或3-羥基環戊基。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其中R5是2-甲基-2-羥基丙-1-基、2-羥基丙-1-基或甲氨基羰基甲基。
13.根據權利要求1-12中任一項的化合物，其中R6表示Ch烷基(其任選地被一個或多個苯基取代基取代)、C3_5環烷基(其任選地被一個或多個滷素取代)、CN或滷素。
14.根據權利要求1-13中任一項的化合物，其中R6是甲基、乙基、環丙基、3，3-二氟環丁基、苄基、氰基或氯。
15.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中R6是甲基、環丙基、氰基或氯。
16.在權利要求1中要求保護的式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物RlMeN。Pffi(Ia)其中R1、R2和R5如在權利要求1中所定義。
17.在權利要求16中要求保護的式(Ia)化合物，其中R1和R2都是H。
18.選自下述的化合物3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- [ (2S) -2-羥丙基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- [ (2R) -2-羥丙基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯 ； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N，1- 二異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； (3R) -3- ({[3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-基]羰基}氨基) 吡咯烷-ι-甲酸叔丁酯；(3S) -3- ({[3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-基]羰基}氨基) 吡咯烷-ι-甲酸叔丁酯；3- ({[3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-基]羰基}氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- [ (3R)-吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- [ (3S)-吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；N-氮雜環丁烷-3-基-3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- [ (3R)-1-異丁醯基吡咯烷-3-基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-[ (3S)-1-丙醯基吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[(3R)-l-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- [ (3S)-1-異丁醯基吡咯烷-3-基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-[ (3S)-1-丙醯基吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- (1-異丁醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-(l-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[l-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；N-(l-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-3-(4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- (3-甲氧基丙基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- (3,3,3-三氟丙基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-(嘧啶-4-基甲基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-[(3S)-2-氧代四氫呋喃_3_基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- [3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；N- {[3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-基]羰基} _2_甲基丙氨酸甲酯；N- (2-氨基乙基)-3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；N- (2-氨基-2-甲基丙基)-3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- [ (1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- [ (1R，3S) -3-羥基環戊基]異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N-(順式-3-羥基環丁基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[(1S)-1-甲基丙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3_ (4-氰基苯基)-4-環丙基-N-(2，2-二甲基丙基)-1_異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-[ (IR)-I-甲基丙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4_環丙基-N-[(6S)-6，7- 二氫-5H-吡咯並[l，2_a]咪唑-6-基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4_環丙基-N-[(6R)-6，7- 二氫-5H-吡咯並[l，2_a]咪唑-6-基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[l-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-(l-甲基-6-氧代哌啶-3-基)_1Η_吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基苯基)-4_環丙基-Ν-[2-(乙氨基)-2_氧代乙基]-1_異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-(四氫-2Η-吡喃-4-基)-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[l-甲基-2-(1Η-吡唑-1-基)乙基]-IH-吡唑-5-甲醯 胺；-3-(4-氰基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[(3R)-5-氧代吡咯烷_3_基]_1Η_吡唑-5-甲醯胺；-3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N-乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- (2，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N-(環丙基甲基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-N-環丁基-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N-(環丙基甲基)-1-異丙基-N-甲基-IH-吡唑---5-甲醯胺；-3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3_ (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- (2-環丙基乙基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3_ (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- [ (2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3-(4_氰基苯基)-4_環丙基-Ν-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1_異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3-(4-氰基苯基)-4_環丙基-N-(l，1- 二氧代四氫-3-噻吩基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3- (4-氰基苯基)-N, 4- 二環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； N-叔丁基-3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-1-異丙基-N- (2-氧代丙基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-(環丙基甲基)-1_異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羥丙基]-1-異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1-異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3- (4-氰基-3-甲基苯基)-N-乙基-1-異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基-3-甲基苯基)-N，1- 二異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； --3- (4-氰基-3-甲基苯基)-N-環丙基-1-異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4_氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1_異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；-3-(4-氰基苯基)-1-環丁基-N-(環丙基甲基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-1-環丁基-N，4- 二甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-1-環丁基-N-環丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4-氰基苯基)-1-環丁基-N-[(2S)-2-羥丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4-氰基苯基)-1-環丁基-N-[(2R)-2-羥丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-1-環丁基-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-1-環丁基-4-甲基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-N-乙基-4-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3_ (4-氰基苯基)-N-異丙基-4-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-N- [ (2S) -2-羥丙基]-4-甲基-1-(四氫呋喃_3_基)-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-N- [ (2R) -2-羥丙基]-4-甲基-1-(四氫呋喃_3_基)-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-1-環丙基-N，4- 二甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-1-環丙基-N-(環丙基甲基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-1-環丙基-N-乙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-N，1- 二環丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-1-環丙基-N-異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-1-環丙基-N-[(2S)-2-羥丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-1-環丙基-N-[(2R)-2-羥丙基]-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-1-環丙基-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-異丙基-N，4- 二甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N, 1- 二異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-1-異丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-N-(環丙基甲基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-N-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-苄基-3- (4-氰基苯基)-N, 1- 二異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-苄基-3- (4-氰基苯基)-N-環丙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-苄基-3- (4-氰基苯基)-N-乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-N-環丙基-4- (3，3- 二氟環丁基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4-氰基苯基)-4-(3，3-二氟環丁基)-1_異丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4- (3，3- 二氟環丁基)-N-乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；1-仲丁基-3-(4-氰基苯基) -N-(環丙基甲基)-4-乙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-N，4- 二乙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-N-環丙基-4-乙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-IH-吡唑-5-甲醯胺；1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羥丙基]_1Η_吡唑-5-甲醯胺； 1-仲丁基-3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羥丙基]_1Η_吡唑-5-甲醯胺； 1-仲丁基-3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-N-(環丙基甲基)-4-乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-N-環丙基-4-乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-乙基-1-異丙基-N-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基-3-甲基苯基)-1-異丙基-4-甲基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3_ (4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2S)-2-羥丙基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4-氰基苯基)-4-乙基-N-[(2R)-2-羥丙基]-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3-(4-氰基苯基)-N，4-二 乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N，1- 二異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺； 3- (4-氰基苯基)-4-乙基-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3- (4-氰基苯基)-4-乙基-1-異丙基-N- [2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基-3-甲基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-Ν-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；
19.選自下述的化合物3- (4-氰基苯基)-4-環丙基-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3_ (4-氰基-3-甲基苯基)-N-[(2S)-2-羥丙基]-1-異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基-3-甲基苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1_異丙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-氰基-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-1-異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；4-氰基-3- (4-氰基苯基)-N, 1- 二異丙基-IH-吡唑-5-甲醯胺；3-(4_氰基-3-甲基苯基)-4_環丙基-1-異丙基-N-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]-IH-吡唑-5-甲醯胺；
20.藥物組合物，其包含根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、載體或佐劑。
21.根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，用作藥物。
22.根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、或根據權利要求20的組合物，用於治療將從孕酮受體調節受益的障礙。
23.根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、或根據權利要求20的組合物，用於治療子宮內膜異位症、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經過多、子宮腺肌病、原發性和繼發性痛經(包括交媾困難、大便困難和慢性骨盆痛的症狀)和慢性骨盆痛症候群，以及治療乳腺癌、卵巢癌或子宮內膜癌。
24.根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、或根據權利要求20的組合物用於生產藥物的應用，所述藥物用於治療將從孕酮受體調節受益的障礙。
25.根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、或根據權利要求20的組合物用於生產藥物的應用，所述藥物用於治療子宮內膜異位症、子宮肌瘤 (平滑肌瘤)、月經過多、子宮腺肌病、原發性和繼發性痛經(包括交媾困難、大便困難和慢性骨盆痛的症狀)和慢性骨盆痛症候群，以及治療乳腺癌、卵巢癌或子宮內膜癌。
26.治療哺乳動物的將從孕酮受體調節受益的障礙的方法，所述方法包括用有效量的根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、或根據權利要求20的組合物治療所述哺乳動物。
27.治療哺乳動物的子宮內膜異位症、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經過多、子宮腺肌病、 原發性和繼發性痛經(包括交媾困難、大便困難和慢性骨盆痛的症狀)、慢性骨盆痛症候群或乳腺癌、卵巢癌或子宮內膜癌的方法，所述方法包括用有效量的根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、或根據權利要求20的組合物治療所述哺乳動物。
28.根據權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和另外的治療活性實體的組合。
29.式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物
30.如在權利要求29中要求保護的化合物，其中Re是C1,烷基，苯基，其任選地被1-3 個其中每個取代基獨立地選自Cp6烷基、滷素和硝基的取代基取代，或苯甲基，其在苯基環中任選地被1-3個其中每個取代基獨立地選自CV6烷基、商素和硝基的取代基取代。
全文摘要
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中，R1和R2各自獨立地表示H、滷素、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R3表示C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Ra)或Het(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自OH、氧代或C1-4烷基)；R4表示H或C1-3烷基；R5表示C1-6烷基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Rb)、C3-6環烷基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自氧代或OH)或Het2(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Rd)；氧原子或1個硫原子，或1個氧原子或1個硫原子(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自OH、氧代或C1-4烷基)；且R6表示C1-3烷基(其任選地被一個或多個取代基取代，每個取代基獨立地選自Rf)、C3-5環烷基(其任選地被一個或多個滷素取代)、CN或滷素；其中Rf表示滷素或苯基；和組合物、製備方法及其應用，例如用於治療子宮內膜異位症或子宮肌瘤。
文檔編號A61K31/4155GK102159548SQ200980136493
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月16日 優先權日2008年9月18日
發明者F·韋肯哈特, K·R·吉布森, M·P·格林, T·J·安德伍德 申請人:輝瑞有限公司