提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服...的製作方法

2023-06-29 05:04:06 1

專利名稱：提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療或預防心血管疾病的方法。
背景技術：
對於冠心病，特別是動脈粥樣硬化症而言，與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的濃度升高有關的高脂血性疾症是主要的危險因素。另外，大量的研究已證實高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的低血漿濃度對於動脈粥樣硬化症的發展是強大的危險因素。
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)是促進膽固醇酯和甘油三酯在血液中的各種脂蛋白之間運動的一種血漿蛋白。藉助CETP的膽固醇酯從HDL向LDL的運動具有降低HDL膽固醇和增加LDL膽固醇的作用。CETP活性的抑制作用已經顯示出能通過升高血漿HDL膽固醇和降低血漿LDL膽固醇而有效地改變血漿HDL/LDL比率。
已經證明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(thioate)是人(de Grooth等，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayahi等，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；和Okamoto等，Nature，406(13)，203-207(2000))的CETP活性抑制劑。已經證明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯提高人(de Grooth等，上文)和兔(Shinkai等，上文；Kobayashi等，上文，Okamoto等，上文)的血漿HDL膽固醇。此外，已經證明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯降低人(de Grooth等，上文)和兔(Okamoto等，上文)的LDL膽固醇。另外，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯抑制兔(Okamoto等，上文)的動脈粥樣硬化症發展。S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯以及製備和使用該化合物的方法描述於美國專利6,426,365中。
需要提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度，以提高對使用者的治療效果的程度。還需要這樣的方法，例如，一種使用S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治療心血管疾病的方法，該方法已經提高了其活性形式的生物利用度，因而改善了對患者口服給藥後的療效。本發明提供這樣的方法以及一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和藥用載體，其中藥方信息包括提供給患者的關於給藥藥物以提高生物利用度的建議。從本發明在其中提供的說明書，本發明的這些和其它益處，以及另外的發明特徵將是明顯的。

發明內容
本發明提供一種對接受S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治療的患者提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法，其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯包含於藥物組合物中，該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥治療有效量的藥物。由活性形式的最大血漿濃度的提高表明活性形式生物利用度的提高。
本發明還提供一種提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式吸收度的方法，所述的吸收度是通過在接受口服劑型的藥物的患者中隨著時間的流逝在血流中獲得的活性形式的濃度測量得到的。該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
本發明還提供一種降低患者的膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性的方法。該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
本發明另外提供一種治療或預防患者的心血管疾病的方法。該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
此外，本發明提供一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和藥用載體。所述的藥方信息包括提供給患者的關於在有食物的條件下，給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的建議。


圖1是在有食物或沒有食物的條件下，口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中，36小時內S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的幾何平均血漿濃度(μg/mL)的線性圖。
圖2是在有食物或沒有食物的條件下，口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中，36小時內S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的幾何平均血漿濃度(μg/mL)的半對數圖。
圖3是在有食物或沒有食物的條件下，口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中，24小時內CETP活性從基準線(給藥前)的平均改變。
圖4是在有食物的條件下，在口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯後，高加索男性患者中24小時內的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均CETP活性和平均血漿濃度的曲線圖。
圖5是在沒有食物的條件下，在口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯後，高加索男性患者中24小時內的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均CETP活性和平均血漿濃度的曲線圖。
本發明涉及提高給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(此處稱作化合物I)的效率的方法和/或治療或預防某些心血管疾病的方法。這些疾病包括但不限於心血管病、冠心病、冠狀動脈病、α低脂蛋白血症(低水平的HDL膽固醇)、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化症。可以由本發明方法治療或預防的另外的疾病包括但不限於高脂血症、高血壓、高甘油三酯血症和高脂蛋白血症。
化合物I的結構式如下 早先未進行藥代動力學研究以評估食物對化合物I活性形式的藥代動力學的作用。一般而言，食物對活性藥劑的生物利用度具有可變的作用。藥物-食物的相互作用可以導致系統性藥物利用度的降低、延遲或提高。例如參見Welling，Clin.Pharmacokinet.，9(5)，404-34(1984)。
已經發現以提高化合物I對這類患者的治療效率的服用方法，可以對患者給藥化合物I。有利的是，在有食物的條件下，口服給藥時，化合物I顯示在患者中化合物I活性形式的增加的生物利用度。
因而，本發明提供一種提高患者中化合物I活性形式的生物利用度的方法，該方法包含在有食物的條件下，對患者給藥治療有效量的化合物I。
如此處所用的，術語「生物利用度」通常是指吸收自藥物產物的活性組分或其活性形式並且在作用部位成為可獲得的速度和程度。參見U.S.Code of Federal Regulations，Title 21，Part 320.1(2001版)。對於口服劑型，生物利用度涉及這樣的過程，通過該過程，由口服劑型例如片劑釋放活性組分，轉化成活性形式(如果活性組分還不是活性形式)，並且移動至作用部位，例如吸收入體循環中。
雖然不希望受到任何特殊理論的束縛，但是假定在患者的體內，化合物I在血漿、肝和/或小腸中水解，生成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]硫醇(此處稱作化合物II)。已知低分子量的硫醇組分(即，R-SH)如半胱氨酸和穀胱甘肽，和高分子量的硫醇組分(即，Prot-SH)如肽和蛋白(例如，酶和細胞膜)，作為混合的二硫化物存在於體內，所述的二硫化物在分子之間或分子中含有氧化的二硫鍵(S-S鍵)(例如參見，Shimade等，J.Chromatogr.B，659，227(1994))。因而，假設在患者的體內，化合物II與低或高分子量的硫醇共軛，得到混合的二硫化物或得到化合物II的二聚體。由於這些形式是通過化合物II而彼此處於氧化-還原平衡，因此，所有的這些形式以及化合物II，共同地但不是排它地，在以下認為和稱作是化合物I的活性形式。下面的路線描述的是上面所述的假設。

雖然給藥化合物I是本發明特別優選的實施方案，但是本發明也關注給藥將產生化合物I的活性形式的其它化合物，即化合物I活性形式的其它前體藥物。例如，這種前體藥物可以是含有不同疏基保護基的化合物，但是其仍然導致在患者體內(即，體內)形成化合物I的活性形式(例如，化合物II)。術語「疏基保護基」是指通常使用的疏基保護基(例如，如Wolman，The Chemistry of the Thiol Group，D.Patai，編輯.，Wiley-Interscience，NewYork，1974所述)。可以沒有特別限制地使用可以在體內解離的有機殘基。特別適宜的疏基保護基的實例描述於美國專利6,426,365中。本發明還關注化合物I』(其中R』表示除異丙基外的有機殘基)的給藥，以得到化合物I的活性形式。
化合物I』此外，化合物III、IV和V(其中R表示有機殘基且Prot表示肽或蛋白)，被認為是與化合物II在體內處於平衡狀態，類似地可以直接給藥於患者。
如此處所用的，術語「在有食物的條件下」通常被限定為表示在從給藥化合物I之前的約1小時至給藥化合物I之後的約2小時之間的期間進食食物的條件。優選地，食物是固體食物，其體積足夠大且脂肪含量足夠多，使得其在胃中不被快速地溶解和吸收。更優選地，食物是膳食，如早餐、午餐或晚餐。
有利的是，化合物I在有食物的條件下在一天的任何時間給藥。在從給藥化合物I之前的約1小時至給藥化合物I之後的約2小時之間的期間，可以在任何時間進食食物。例如，食物可以在給藥化合物I之前的約1小時、約45分鐘、約30分鐘、約15分鐘、約10分鐘或約5分鐘的期限內進食。類似地，食物可以在給藥化合物I之後的約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約1.25小時、約1.5小時、約1.75小時或約2小時的期限內進食。更優選地，對患者給藥化合物I是在進食食物之後立即(即，進食食物之後約1分鐘之內)至最多進食食物之後約1小時進行。理想的是，在與進食食物基本上同時給藥化合物I。術語「沒有食物的條件下」或「禁食的」被限定為表示在從給藥化合物I之前的約1小時至給藥化合物I之後的約2小時之間的期間沒有進食食物的條件。
術語「患者」是指「人類患者」。
本發明的方法涉及給藥治療有效量的化合物I或化合物I活性形式的前體藥物，如化合物II的前體藥物。通常，對患者給藥治療有效量的化合物I的適宜劑量為約100mg至約1800mg/天。適宜的劑量優選為約300mg至約900mg/天。優選的劑量為約600mg/天如果需要，有效日劑量的化合物I可以在一天中以適宜的間隔作為二份、三份、四份、五份、六份或更多份亞劑量，任選以單位劑量的形式分別給藥。每一個亞劑量含有治療有效量的化合物I。根據本發明的方法，可以在有食物的條件下，一天多次給藥化合物I，或備選地，一天一次。當一天多次給藥時，每個單一的劑量含有治療有效量的化合物I。在本發明一個優選的實施方案中，化合物I在有食物的條件下一天一次給藥。如此處所用的，術語「單位劑型」被限定為表示其中對患者給藥化合物I的形式。具體地，單位劑型可以是例如丸劑、膠囊或片劑。優選地，單位劑型是片劑。可以用於本發明的單位劑型中的化合物I的典型量為約100mg至約1800mg，優選為約100mg至約900mg(例如，約100mg至約300mg)。在本發明一個優選的實施方案中，單位劑型包含約300mg的化合物I並且是片劑形式。優選地，每天給患者給藥兩顆或三顆片劑，每顆片劑包含約300mg化合物I(即，每天的總劑量分別為約600mg或約900mg)。
可以由任何適宜的方式證明化合物I活性形式對接受化合物I治療的患者生物利用度的提高。理想地，與在沒有食物的條件下給藥化合物I相比，在有食物的條件下，口服給藥化合物I導致化合物I活性形式生物利用度的提高，如由化合物I活性形式的最大血漿濃度的增加所證明的。
理想的是，將化合物I在容器中與藥方信息一起提供給患者，所述藥方信息告知患者在有食物的條件下，口服給藥化合物I，且還理想的是，解釋這樣做將提高化合物I活性形式的生物利用度。優選地，將化合物I在容器中與藥方信息一起提供給患者，所述藥方信息告知患者與在禁食條件下給藥所述的藥物相比，在有食物的條件下，給藥在藥物組合物中的化合物I的劑量導致化合物I活性形式吸收度的提高，如由化合物I活性形式的最大血漿濃度所反映的。
本發明還提供一種提高化合物I活性形式吸收度的方法，所述的吸收度是通過在需要其治療效果的患者中隨著時間的流逝在血流中獲得的活性形式的濃度測量得到的。該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的化合物I。血流中活性形式的濃度是作為化合物I活性形式的血漿濃度(μg/mL)測量得到的。在確定血漿濃度中涉及的藥代動力學參數包括觀察到的最大血漿濃度(Cmax)，從零時間的血漿濃度時間曲線(AUC)至最後可定量的濃度(AUC0-tz)下的面積，和零時間至無窮大的AUC(AUC0-∞)。在與在禁食條件下給藥該藥物相比時，在有食物的條件下，對患者給藥化合物I提高活性形式的生物利用度，如由一個或多個(且理想地，全部)上面所述的藥代動力學參數增加值所測量得到的。
本發明還提供一種降低患者的膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性的方法，該方法包含在有食物的條件下，對患者口服給藥治療有效量的化合物I。與在禁食條件下相比，在有食物的條件下，給藥化合物I之後CETP活性的降低更大。
另外，本發明提供一種治療或預防患者的心血管疾病的方法，該方法包含對患者給藥化合物I，包含在有食物的條件下，對患者口服給藥治療有效量的化合物I。這些疾病包括但不限於心血管病、冠心病、冠狀動脈病、α低脂蛋白血症(低水平的HDL膽固醇)、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化症。可以由本發明方法治療或預防的另外的疾病包括但不限於高脂血症、高血壓、高甘油三酯血症和高脂蛋白血症。
可以以任何常規的方法給藥化合物I，以治療患者。雖然可以將化合物I作為粗化學品給藥，但是優選作為藥物組合物給藥。這種藥物組合物包含化合物I與一種或多種藥用載體或賦形劑，以及任選的其它治療藥劑和/或組分。載體或賦形劑必須在與其它組分相容和不對其受體有害的意義上是可接受的。用於口服給藥的載體或賦形劑的實例包括玉米澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、微晶纖維素、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣、羥基乙酸澱粉鈉、羥丙基纖維素(例如，低取代的羥丙基纖維素)、羥丙基甲基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素2910)和十二烷基硫酸鈉。
藥物組合物可以由任何適宜的方法製備，如在藥劑學領域周知的那些方法，例如在Gennaro等，Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th版..MackPublishing Co.，1990)，特別是部分8Pharmaceutical Preparations and theirManufacture中所描述的那些方法。這樣的方法包括使化合物I與載體或賦形劑，以及任選的一種或多種輔助成分結合的步驟。這種輔助成分包括在本領域中常用的那些，如，填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、增香劑和溼潤劑。
可以在預定的期限內，提供受控的、緩釋或持續釋放化合物I的藥物組合物。該受控的、緩釋或持續釋放的治療化合物可以提供比常規製劑更長時間保持在患者血流中的化合物I活性形式的濃度。這種藥物組合物包括包衣片劑、丸劑和膠囊，以及治療化合物在介質中的分散體，所述的介質不溶於生理流體，或其中治療化合物的釋放是在藥物組合物由機械、化學或酶活性而分解後。
在本發明上下文中的藥物組合物可以例如是丸劑、膠囊或片劑的形式，每一種含有預定量的化合物I，並且優選是包衣的，以使吞咽容易，其形式為粉劑或顆粒，或其形式為溶液或混懸液。優選地，藥物組合物為片劑形式，所述的片劑包含化合物I(或化合物I活性形式的前體藥物)和在此處的實施例中利用和描述的片劑組分。對於口服給藥，細粉或顆粒可以包含稀釋劑、分散劑和/或表面活性劑，並且可以以例如水或糖漿、膠囊或乾燥狀態的小藥囊，或其中可以包含懸浮劑的非水性溶液或混懸液形式存在。藥物組合物中還可以存在組分，如甜味劑、增香劑、防腐劑(例如，抗菌防腐劑)、緩衝劑、溶劑和它們的混合物。製劑的一種組分可以起多於一種的功能。例如，適宜的緩衝劑也可以作為增香劑以及作為甜味劑。
適宜的甜味劑包括例如糖精鈉、蔗糖和甘露醇。可以任選使用兩種或多種甜味劑的混合物。甜味劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.001重量％至約70重量％。適宜的增香劑可以存在於藥物組合物中，以提供櫻味、棉花糖味或其它適宜的風味，使藥物組合物對於患者攝取更容易。增香劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.0001重量％至約5重量％。
適宜的防腐劑包括例如羥苯甲酯、羥苯丙酯、苯甲酸鈉和苯扎氯銨。可以任選使用兩種或多種防腐劑的混合物。防腐劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.0001重量％至約2重量％。
適宜的緩衝劑包括例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鉀和各種其它酸和鹽。可以任選使用兩種或多種緩衝劑的混合物。緩衝劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.001重量％至約4重量％。
用於液體溶液或混懸液的適宜溶劑包括例如山梨糖醇(sorbital)、甘油、丙二醇和水。可以任選使用兩種或多種溶劑的混合物。溶劑或溶劑體系的典型存在量為全部組合物的約1重量％至約90重量％。
口服遞送方法通常受到由身體施加的化學和物理障礙的限制，如在腸胃道中變化的pH、與酶接觸、和腸胃膜的不滲透性。藥物組合物的口服給藥可以還包括輔劑的共同給藥。例如，非離子表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚可以與藥物組合物一起給藥或者結合其中給藥，以人工地提高腸壁的滲透性。可以將酶抑制劑與藥物組合物一起給藥或者結合其中給藥。
此外，本發明提供一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的化合物I和藥用載體。所述的藥方信息可以是依照本發明的方法和/或如此處所另外討論的藥方信息。所述的藥方信息優選包括提供給患者的關於在有食物的條件下，給藥化合物I的建議，特別是改善化合物I活性形式的生物利用度。
下面的實施例進一步舉例說明本發明，但是，當然不應當認為是以任何方式對本發明範圍的限制。
實施例1在設計的研究中，鑑別食物對患者的化合物I吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，對高加索男性志願者口服給藥900mg化合物I的生物利用度。
對此研究，在每次兩個治療期中，每6個受試者在900mg的劑量水平下接受化合物I，一次在有食物的條件下(標準早餐後)且一次在禁食狀態，每個治療期之間最少7天。治療之間的7天間隔被認為對於消除任何受試者內的攜帶效果是適宜的。
受試者通過給藥3片每片300mg的片劑而接受900mg的化合物I。使用標準的製造片劑的程序來製備未包衣的白色片劑。片劑包含300mg的化合物I、18mg的羥丙基甲基纖維素2910作為粘合劑、18mg的滑石和1.2mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑、和119.8mg交聯聚乙烯吡咯烷酮和90mg低取代的羥丙基纖維素作為崩解劑。
在站立的同時，用150mL水口服給藥進行治療。在劑量給藥後，不允許受試劑抑臥2小時，除非是研究的程序。
在每次治療期間，對每位受試劑，以類似的時間給藥劑量。劑量給藥開始於約08:30。在從劑量給藥前的一天22:00(第-1天)直到第1天的早餐(對於在進食狀態下(即，有食物的條件下)接受化合物I的受試者而言)或第一天的午餐(對于禁食狀態下的受試者化合物I而言)，以及在後研究調查之前的晚上直到在後一天進行了實驗室安全評估期間，禁止所有的受試者進食食物和流體(水除外)。在研究期間可以在任何時間飲用水，只是當不允許進食流體時，在定量給藥後2小時內不可以喝水。
在進食狀態下對受試者給藥化合物I時，他們在劑量給藥前約45分鐘接受標準的早餐。在15分鐘期限內，以穩定的速度進餐，以在劑量給藥前30分鐘完成進餐。標準早餐由以下組成200mL橙汁兩小包穀類食物(約60g)兩片全麥烤麵包片10g低脂肪塗沫物(一小包)
20g果醬(一包)242mL全脂牛奶(約250g)總能量含量711Kcal總脂肪含量15.72g(19.9％的總卡路裡)總蛋白20.82g(11.7％的總卡路裡)在即將給藥前和給藥後的如下時間給藥後1，2，4，6，7，10，12，24，以及36小時，立即採集藥代動力學分析用的血液樣品。
對於兩個方面(進食物和禁食條件)，評估下面的藥代動力學參數tmax最大觀測血漿濃度的時間；Cmax最大觀測血漿濃度；t1/2化合物I活性形式血漿濃度的半衰期；AUC0-tz從零時間到最後可定量濃度(AUC(0-tz))的血漿濃度-時間曲線(AUC)下的面積；和AUC0-∞零時間至無窮大的AUC通過分析，將藥代動力學參數進行對數變換，並使用衍生自受試者、治療和周期三途徑變量分析(ANOVA)擬合效果的SASLeast SquareMeans進行評估。治療比較是通過計算對於相應治療的參數之間的對數SASLeast Square Means的差值與該差值的95％置信區間(CIs)而進行的。將差異和差異CIs轉變成原來形式用於報告。
化合物I活性形式的血漿濃度是通過如下試驗測定的。從用化合物I治療的患者身上分離出血漿樣品。將血漿樣品用氫氧化鈉(Wako PureChemical Industries，Ltd.)處理，使血漿中的化合物I活性形式轉化成硫醇形式(即化合物II)。接著將血漿樣品用二硫蘇糖醇(DTT)(Wako PureChemical Industries，Ltd.)處理，以防止硫醇基的氧化(即將硫醇基保持在還原狀態)。加入N-乙基馬來醯亞胺(NEM)(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)以穩定硫醇形式(即化合物II)，據信NEM是通過衍生到NEM-加成物而封閉游離巰基的。然後用高效液相色譜(HPLC)分析樣品。最後，將血漿樣品的HPLC分析結果和已知標準進行對比，以確定化合物I活性形式的血漿濃度。已知濃度的標準是基本上如上所述製備的，不同之處在於從沒有用化合物I處理的人身上分離人血漿。將這些「空白血漿」樣品和已知數量的化合物I結合。
化合物I活性形式的血漿藥代動力學參數，AUC0-∞(μg·h/mL)，AUC0-tz(μg·h/mL)，Cmax(μg/mL)，t1/2(h)和tmax(h)平均試驗結果總結於表1中。
表1[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的血漿藥代動力學參數

*＝幾何平均(變量％幾何係數)+＝中值(最小-最大)NA＝不適用＝調和平均值(最小-最大)化合物I活性形式的吸收相對慢，其中最大觀測血漿濃度的時間發生在化合物I給藥後的4至5小時之間。如從表1明顯的是，在有食物和沒有食物的條件下，給藥化合物I後，最大觀測血漿濃度的時間相似。另外，在有食物和沒有食物的條件下，在藥物給藥後確定化合物I活性形式的半衰期是類似的。
但是，幾個藥代動力學參數受到在有食物的條件下給藥化合物I的影響。這些包括AUC0-tz、AUC0-∞和Cmax，當與禁食狀態下給藥化合物I相比較時，有食物條件下給藥化合物I時分別高65％、57％和126％。當將化合物I活性形式的幾何平均血漿濃度以線性形式繪製在圖1中和以半對數形式繪製在圖2中時，這些提高是引人注目地明顯的。
當與在禁食條件下給藥藥物相比時，當在有食物的條件下給藥化合物I時藥代動力學參數觀察到的提高表明藥物活性形式的生物利用度的提高。
實施例2在設計的研究中，鑑別食物對在高加索男性患者中的化合物I活性形式吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，口服給藥900mg化合物I之後的CETP活性。
給藥，劑量和取樣日程基本上類似於實施例1中所述的那些。
確定CETP活性的程序基本上類似於在Tollefson等，Methods Enzymol.，129，797-816(1986)和Kato等，J.Biol.Chem.，264，4082-4087(1989)中所述的程序。
測量CETP活性及從基準線(給藥前)的變化，並且將測量結果作為從基準線的變化百分比總結於表2中。將CETP活性隨著時間的從基準線(給藥前)的平均變化陳列於圖3的曲線圖中。
表2-CETP活性中從基準線(給藥前)的平均(S.D.)變化

當在有或沒有食物的條件下給藥化合物I時，觀察到CETP活性的明顯差別。與禁食治療草案相比，在進食治療草案中，CETP活性的抑制更加顯著。例如，在給藥後4至24小時之間，與禁食狀態相比，進食條件下的CETP活性有顯著的降低。這種CETP活性的降低表明當與沒有食物的條件下給藥藥物相比時，在有食物條件下給藥時藥物活性形式的生物利用度得到提高。
在進食和禁食狀態下化合物I活性形式的血漿濃度和CETP活性抑制之間的關係分別由圖4和5的曲線示。隨著化合物I活性形式的血漿濃度增加，對CETP的抑制效果也增加(即，CETP活性降低)。
實施例3在與實施例2所述的類似研究中，在設計的研究中，鑑別食物對在日本男性患者中的化合物I活性形式吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，口服給藥600mg化合物I之後的相對CETP活性。
給藥，劑量和取樣日程與實施例1和2中所述的那些相當。但是，在有和沒有食物的情況下，對患者給藥600mg(而不是900mg)化合物I。對患者給藥兩片片劑，每片300mg。根據實施例1所述製備片劑。
測量相對CETP活性(計算為基準CETP活性的百分比)和標準偏差(SD)，並且得到的數據總結於表3中。
表3-相對CETP活性

在有和沒有食物的條件下給藥化合物I時，觀察到CETP相對活性的明顯差別，這與實施例2中討論的結果是一致的。與禁食治療草案相比，在進食治療草案中對CETP活性的抑制更加顯著。例如，在給藥後4至24小時之間，相對于禁食狀態，進食條件下的CETP活性顯著下降。具體地，在有食物的條件下，在給藥化合物I之後的CETP活性的抑制在給藥後的6小時達到其峰值，具有相對於基準37.6％的CETP活性。相反，在沒有食物的條件下，在給藥化合物I之後的CETP活性的抑制在給藥後的8小時達到其峰值，具有相對於基準87.8％的CETP活性。這種在有食物的條件下給藥化合物I之後的相對CETP活性的降低表明與沒有食物的條件下給藥藥物相比，在有食物條件下給藥時藥物活性形式生物利用度的提高。
實施例4在與實施例1所述的類似研究中，在設計的研究中，鑑別食物對患者中的化合物I活性形式吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，對日本男性志願者口服給藥600mg化合物I的生物利用度。
給藥，劑量和取樣日程與實施例1中所述的那些相當。但是，在有和沒有食物的情況下，對患者給藥600mg(而不是900mg)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。對患者給藥兩片片劑，每片300mg。根據實施例1所述製備片劑。
如實施例1中所觀察到的，藥代動力學參數，如最大觀測血漿濃度(Cmax)和從零時間至無窮大的血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC0-∞)受到在有食物條件下給藥化合物I的影響。當在有食物條件下給藥時，給藥600mg化合物I之後的Cmax(平均)值為1.029μg/mL，而在沒有食物的條件下給藥時僅為0.316μg/mL。當在有食物條件下給藥時，給藥600mg化合物I之後的AUC0-∞(平均)值為10.458μg h/mL，而在沒有食物的條件下給藥時僅為5.395μg h/mL。因此，與沒有食物的條件下相比，在有食物條件下對患者給藥藥物時，Cmax和AUC0-∞分別為約3倍和2倍高。
當在有食物的條件下給藥化合物I時觀察到的藥代動力學參數的提高表明在有食物的條件下給藥時，如在進餐後給藥時，藥物活性形式更容易被吸收。因而，當與在禁食條件下給藥藥物相比，在有食物的條件下給藥化合物I導致該藥物活性形式的生物利用度的提高。
其中引用的所有的參考文獻，包括出版物、專利申請和專利，通過引用而結合在此，達到如同每一篇參考文獻單獨和具體地通過引用而結合在此並且如同其全文列出的相同程度。
在描述本發明的上下文(特別是在後附的權利要求書的內容中)，使用術語「一個」、「一種」和「所述的」以及類似的表述意欲包括單數和複數，除非其中另有說明或由內容清楚地表示相反的意義。術語「包含」、「具有」、「包括」和「含有」意欲表示為開放式的術語(即，表示「包括但不限於」)，除非其中另有說明。其中數值範圍的引用僅僅想要用作單獨地涉及在該範圍內的每個單獨數值的簡寫法，除非其中另有說明，並且每一個單獨的數值結合在說明書中，如同在其中單獨引用一樣。其中所述的方法可以以任何適宜的順序進行，除非其中另有說明，或由內容清楚地表示相反的意義。其中提供的任何和所有實施例，或示例性的語言(例如，「如」)僅僅想要更好地舉例說明本發明並且不對本發明的範圍施加限制，除非另有主張。在說明書的語言不應當被認為是作為對本發明實踐的本質的任何非要求的要素。
其中描述了本發明的優選實施方案，包括本發明人已知的實施本發明的最佳方式。本領域的普通技術人員通過閱讀上面的說明，那些優選實施方案的變體可以是顯然的。本發明人預期技術人員適宜時採用這些變體，並且除了其中所具體描述的那些外，本發明人想要本發明要實可行的。因而，本發明包括在此附加的權利要求中所引用的主題的所有變體和等同替換，如由適用法律所允許的。而且，上面所述的要素在其所有可能的變體中的組合也包括在本發明中，除非其中另有說明，或由內容清楚地表示相反的意義。
權利要求
1.一種對接受S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治療的患者提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法，該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
2.權利要求1所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
3.權利要求2所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
4.權利要求1-3任何一項所述的方法，其中對患者給藥發生在進食食物之前約1小時至進食食物之後約2小時。
5.權利要求4所述的方法，其中對患者給藥基本上與進食食物同時進行。
6.權利要求4所述的方法，其中在進食食物之後立即至最多在進食食物之後約1小時，對患者給藥。
7.權利要求1-6任何一項所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
8.權利要求7所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
9.權利要求8所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
10.權利要求1-9任何一項所述的方法，其中與在沒有食物的條件下給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯相比，所述的給藥導致S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式最大血漿濃度的增加。
11.權利要求1-10任何一項所述的方法，其中所述的藥物組合物在容器中與藥方信息一起提供給患者，所述的藥方信息告知患者在有食物的條件下，給藥所述的藥物組合物。
12.權利要求11的方法，其中藥方信息還告知患者與禁食條件下給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯相比，在有食物的條件下，給藥在藥物組合物中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯導致S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的最大血漿濃度的增加。
13.權利要求11或12的方法，其中所述的藥方信息還告知患者在進食食物之前約1小時至進食食物之後約2小時，給藥所述的藥物組合物。
14.權利要求13的方法，所述的藥方信息還告知患者基本上在進食食物的同時，給藥所述的藥物組合物。
15.權利要求13的方法，所述的藥方信息還告知患者在進食食物之後立即至最多在進食食物之後約1小時，給藥所述的藥物組合物。
16.一種提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式吸收度的方法，所述的吸收度是通過在需要其治療效果的患者中隨著時間的流逝在血流中獲得的活性形式的濃度測量得到的，該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
17.權利要求16所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
18.權利要求17所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
19.權利要求16-18任何一項所述的方法，其中對患者給藥發生在進食食物之前約1小時至進食食物之後約2小時。
20.權利要求19所述的方法，其中對患者給藥基本上與進食食物同時進行。
21.權利要求19所述的方法，其中在進食食物之後立即至最多在進食食物之後約1小時，對患者給藥。
22.權利要求16-21任何一項所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
23.權利要求22所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
24.權利要求23所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
25.一種降低患者中的膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性的方法，該方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
26.權利要求25所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
27.權利要求26所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
28.權利要求25-27任何一項所述的方法，其中對患者給藥發生在進食食物之前約1小時至進食食物之後約2小時。
29.權利要求28所述的方法，其中對患者給藥基本上與進食食物同時進行。
30.權利要求28所述的方法，其中在進食食物之後立即至最多在進食食物之後約1小時，對患者給藥。
31.權利要求25-30任何一項所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
32.權利要求31所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
33.權利要求32所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
34.一種治療或預防患者的心血管疾病的方法，該方法包含對患者給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，所述方法包含在有食物的條件下，對所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
35.權利要求34所述的方法，其中所述心血管疾病選自由心血管病、冠心病、冠狀動脈病、α低脂蛋白血症、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化症組成的組。
36.權利要求34或35所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
37.權利要求36所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
38.權利要求34-37任何一項所述的方法，其中對患者給藥發生在進食食物之前約1小時至進食食物之後約2小時。
39.權利要求38所述的方法，其中對患者給藥基本上與進食食物同時進行。
40.權利要求38所述的方法，其中在進食食物之後立即至最多在進食食物之後約1小時，對患者給藥。
41.權利要求34-40任何一項所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
42.權利要求41所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
43.權利要求42所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
44.一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和藥用載體，其中所述藥方信息包括提供給患者的關於在有食物的條件下，給藥在藥物組合物中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的建議。
45.權利要求44所述的試劑盒，其中所述的藥方信息表明在有食物的條件下，給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯提高生物利用度。
46.權利要求44或45所述的試劑盒，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
47.權利要求46所述的試劑盒，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
48.權利要求44-47任何一項所述的試劑盒，其中對患者給藥發生在進食食物之前約1小時至進食食物之後約2小時。
49.權利要求48所述的試劑盒，其中對患者給藥基本上與進食食物同時進行。
50.權利要求48所述的試劑盒，其中在進食食物之後立即至最多在座進食食物之後約1小時，對患者給藥。
51.權利要求44-50任何一項所述的試劑盒，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
52.權利要求51所述的試劑盒，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
53.權利要求52所述的試劑盒，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
全文摘要
本發明涉及一種提高S－[2－([[1－(2－乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法，其特徵在於，在有食物的條件下，給藥治療有效量的該藥物。本發明還提供一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S－[2－([[1－(2－乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯和藥用載體，其中藥方信息包括提供給患者的關於在有食物的條件下，給藥藥物以提高生物利用度的建議。
文檔編號A61P9/10GK1761463SQ20048000744
公開日2006年4月19日 申請日期2004年3月17日 優先權日2003年3月17日
發明者浦田泰生, 石川智弘 申請人:日本菸草產業株式會社