一種伊曲康唑藥物組合物及其製備方法
2023-06-29 00:29:11 2
專利名稱：一種伊曲康唑藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種在水中有低溶解度的藥物伊曲康唑固體製劑的組合物及其製備方法，屬於藥物製備領域。
背景技術：
伊曲康唑即(士)_順式-4-[44禮4-[[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3Η-1，2，4-三唑-3-酮，是一種口服、非腸道及局部用藥的廣譜抗真菌化合物，可用於治療系統性真菌感染包括麴黴病、念珠菌病、隱球菌性腦膜炎、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、副球孢子菌病、著色真菌病、芽生菌病，婦科外陰陰道念珠菌病，皮膚科/ 眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病及由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。但是口服給藥伊曲康唑的生物利用度低，因其水中溶解度不到lug/ml，pKa值為3. 7，因此在胃液中仍保持未解離狀態。其口服生物利用度個體內和個體間有很大差異， 而且還取決於攝入的食物等其他因素。為改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，從而提高其口服生物利用度，已經有多篇專利公開。W094/05263公開了一種包衣小丸，用的是流化床造粒生產工藝，該方法是在流化床造粒機內置600-700 μ m的糖丸，預熱後先用伊曲康唑和羥丙基甲基纖維素(1 1. 5)混合物的二氯甲烷和無水乙醇溶液噴霧上藥，真空乾燥後再用聚乙二醇20000的二氯甲烷溶液包衣，最後將包衣小丸裝入硬膠囊。這是比利時楊森公司的斯皮仁諾的生產工藝。該工藝參數複雜，生產周期長，而且個體差異較大。W095/08993, CN1086579C公開了一種用羥丙基- β -環糊精做增溶劑配製的伊曲康唑口服液。這是比利時楊森公司斯皮仁諾口服液的處方工藝，該工藝採用大量的羥丙基-β -環糊精，生產成本昂貴，且溶液要求的PH值極低，穩定性不容易控制。W097/44014公開了一種用熔體擠出法製得的伊曲康唑和羥丙基甲基纖維素固體分散體，該方法要在高溫條件下用特殊設備熔融-擠出製得。只是楊森公司斯皮仁諾片劑的生產工藝，但是該法需高溫會影響藥物的穩定性，而且工藝參數複雜，需特殊的生產設備。W098/57967, CN1262682A公開了一種用噴霧乾燥法製備的工藝，但是溶出不好。
發明內容
本發明目的是提供一種包含伊曲康唑、酒石酸、羥丙基甲基纖維素用於口服的藥物組合物。本發明提供一種用於口服給藥的組合物，其包含1份重量的伊曲康唑，0. 1-1重量份的酒石酸和0. 5-2. 0重量份的羥丙基甲基纖維素。當本發明中的酒石酸小於0. 1時和羥丙基甲基纖維素小於0.5時的重量，其伊曲康唑的溶解性沒有令人滿意的增加，而且穩定性不能保持。當本發明的組合物中伊曲康唑為1重量份，酒石酸為0.5重量份，羥丙基甲基纖維素為1. 5重量份時，溶解度、溶出速率和穩定性都十分優良，表示它是最佳的條件。按照本發明的固體分散體可以通過如下噴霧乾燥的方法進行製備。首先，將伊曲康唑、酒石酸和羥丙基甲基纖維素溶於有機溶劑中製備一種溶液。將溶液利用噴霧乾燥設備乾燥，製備成固體分散體。有機溶劑優選二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，優選比例為3 2的二氯甲烷和無水乙醇的混合溶劑。將噴霧乾燥的固體分散體通過與藥學等級的稀釋劑、增溶劑、崩解劑、潤滑劑等混合可以將本發明的固體分散體製成口服劑型。稀釋劑優選澱粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預膠化澱粉等。增溶劑優選泊洛沙姆、吐溫80、聚氧乙烯00)酯、十二烷基硫酸鈉等。崩解劑優選交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、澱粉等。選擇二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂等為本發明的潤滑劑。禾Ij用常規的方法可以將本發明的固體分散體製成各種口服劑型，如片劑、膠囊齊U、 顆粒劑等。本發明的組合物的重量包含IOOmg的伊曲康唑，本發明可以提供一種方便給藥的劑型，在給藥過程中利於患者吞咽。
溶出度對比圖
具體實施例方式下述非限定性實施例用於解釋本發明。實施例1將IOg伊曲康唑、Ig酒石酸和5g羥丙基甲基纖維素溶於二氯甲烷與無水乙醇的混合溶劑(3 2重量比)中，將該溶液在噴霧乾燥機中進行噴霧乾燥，形成固體分散體。實施例2將IOg伊曲康唑、2. 5g酒石酸和IOg羥丙基甲基纖維素溶於二氯甲烷與無水乙醇的混合溶劑(3 2重量比)中，將該溶液在噴霧乾燥機中進行噴霧乾燥，形成固體分散體。實施例3將IOg伊曲康唑、5g酒石酸和15g羥丙基甲基纖維素溶於二氯甲烷與無水乙醇的混合溶劑(3 2重量比)中，將該溶液在噴霧乾燥機中進行噴霧乾燥，形成固體分散體。實施例4含伊曲康唑的膠囊的製備(IOOmg伊曲康唑/粒)1、處方伊曲康唑分散體(實施1)17. 5g其他輔料20. 18g_
共制100粒2、工藝175重量份的實施例1中的固體分散體過9號藥典篩與100重量份的乳糖和50重量份的泊洛沙姆以及50重量份的交聯羧甲基纖維素鈉混合在一起，用無水乙醇制軟材，20 目篩制粒，與50°C乾燥並整粒，再加入1. 8重量份的硬脂酸鎂，將該顆粒製成片劑或者裝入膠囊(含伊曲康唑IOOmg)(或者將混合物直接裝入膠囊)中測定溶出度。實施例51、處方 伊曲康唑分散體(實施2)22. 5g其他輔料20. 18g_共制100粒2、工藝將225重量份的實施例2中的固體分散體過9號藥典篩與100重量份的乳糖和50 重量份的泊洛沙姆以及50重量份的交聯羧甲基纖維素鈉混合在一起，用無水乙醇制軟材， 20目篩制粒，與50°C乾燥並整粒，再加入2. 0重量份的硬脂酸鎂，將該顆粒製成片劑或者裝入膠囊(含伊曲康唑IOOmg)(或者將混合物直接裝膠囊)中測定溶出度。實施例61、處方伊曲康唑分散體(實施3)30. Og其他輔料20. 18g_共制100粒2、工藝將300重量份的實施例1中的固體分散體過9號藥典篩與100重量份的乳糖和50 重量份的泊洛沙姆以及50重量份的交聯羧甲基纖維素鈉混合在一起，用無水乙醇制軟材， 20目篩制粒，與50°C乾燥並整粒，再加入2. 0重量份的硬脂酸鎂，將該顆粒製成片劑或者裝入膠囊(含伊曲康唑IOOmg)(或者將混合物直接裝膠囊)中測定溶出度。實施例7溶解度試驗將等同於IOmg的伊曲康唑固體分散體加至IOOml測試液中，測試液為中國藥典伊曲康唑的溶出介質G — 1000)鹽酸溶液。將樣品超聲處20分鐘，放置後取上清液測試，隨後用0. 45um的濾膜過濾的得濾液進行測試。測得伊曲康唑的含量為見下表權利要求
1.一種用於口服給藥的藥物組合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0. 1-0.5重量份的酒石酸和0. 5-2. 0重量份的羥丙基甲基纖維素，0. 05-1重量份的表面活性劑以及其它藥學上可接受的輔料。
2.如權利要求書1中所述的用於口服給藥的組合物，其中所述組合物包含1重量份的伊曲康唑，0. 5重量份的酒石酸和1. 5重量份的羥丙基甲基纖維素，0. 5重量份的表面活性劑。
3.根據任一前述權利要求的用於口服給藥的組合物，其中所述表面活性劑選自泊洛沙姆、吐溫80、聚氧乙烯00)酯、十二烷基硫酸鈉。
4.如權利要求書1所述的用於口服給藥的藥物組合物的製備方法，其包括下列步驟 在有機溶劑中溶解伊曲康唑、酒石酸、羥丙基甲基纖維素；並通過噴霧乾燥製得的固體分散體。
5.如權利要求書1所述的用於口服給藥的藥物組合物的製備方法，其包括下列步驟 按照權利要求3製備的固體分散體首先過9號藥典篩後加入0. 051重量份的表面活性劑製備成口服製劑。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的伊曲康唑1重量份、酒石酸0.1-0.5重量份、羥丙基甲基纖維素0.5-2.0重量份、和其他藥學可接受的輔料，及其製備方法。伊曲康唑溶解度低，通過本發明公開的方法可提高難溶性藥物伊曲康唑的溶出效果。
文檔編號A61K47/12GK102309488SQ20101021578
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月2日 優先權日2010年7月2日
發明者肖瑞娟 申請人:北京京衛燕康藥物研究所有限公司