製備5－氰基2－苯並[c]呋喃酮的方法
2023-06-29 18:58:21 1
專利名稱：製備5－氰基2－苯並[c]呋喃酮的方法
技術領域：
本發明涉及製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的新方法，5-氰基2-苯並[c]呋喃酮是用來製造眾所周知的抗抑鬱藥西酞普蘭1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃腈的中間體。
背景技術：
西酞普蘭是眾所周知的抗抑鬱藥，目前已在市場上出售了多年，其具有以下結構 式I它是有選擇性的中心活化血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此它具有抗抑鬱藥活性。這種化合物的抗抑鬱藥活性已經在若干出版物中報導，例如J.Hyttel的Prog.Neuro Psychopharmacol.Biol.Psychiat.，1982年，6，277-295頁以及A.Gravem的ActaPsychiatr.Scand.，1987年，75，478-486頁。
通過美國專利4,650,884中描述的方法製備西酞普蘭，根據該方法，5-氰基2-苯並[c]呋喃酮要進行兩個連續的格裡尼亞反應，即分別與4-氟苯基滷化鎂以及N，N-二甲氨基丙基滷化鎂反應，得到具有下式的化合物 式II再通過用濃硫酸脫水使該化合物進行閉環反應。
可以通過美國專利4,943,590中描述的方法製備西酞普蘭的對映體，即將式II的中間體的對映體分離並進行對映體選擇性閉環以得到所希望的對映體。
因此，5-氰基2-苯並[c]呋喃酮是一種製造西酞普蘭的重要中間體，重要的是要以適當的方法以及有成本效益的路線生產出質量足夠好的這種材料。
用於製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的方法以前就已描述在Bull.Soc.Sci.Bretagne，1951年，26，35頁以及Levy和Stephen的J.Chem.Soc.，1931年，867頁中。用這個方法將5-氨基2-苯並[c]呋喃酮重氮酸鹽化，繼之與CuCN反應，將其變為對應的5-氰基2-苯並[c]呋喃酮。通過兩個還原步驟從4-氨基鄰苯二甲醯亞胺獲得5-氨基2-苯並[c]呋喃酮。
從醯基氯合成某些烷基腈和苯基腈的方法描述在TetrahedronLetters，1982年，23，14，1505-1508頁，以及Tetrahedron，1998年，54，9281頁中。
已經發現可以通過一個方便的有成本效益的方法從式IV的2-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)噁唑啉中間體或噻唑啉中間體高產率地製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮。
發明描述因此，本發明提供了一種製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的新方法，該方法包括用脫水劑對式IV化合物的處理， 式IV其中X是O或S；R1-R2各自獨立地選自氫和C1-6烷基，或R1和R2一起形成C2-5亞烷基鏈並因而形成螺環；R3選自氫和C1-6烷基，R4選自氫、C1-6烷基，羧基或其前體，或者R3和R4一起形成C2-5亞烷基鏈並因而形成螺環；或者當X是S時，熱裂解噻唑啉環或用自由基引發劑如過氧化物處理或用光處理，形成具有下式的5-氰基2-苯並[c]呋喃酮 式III所述脫水劑可以是三氯氧磷、亞硫醯氯、五氯化磷、PPA(聚磷酸)和P4O10。可以在存在有機鹼如吡啶或存在催化量的叔醯胺的條件下進行所述反應。
優選，用SOCl2作為脫水劑處理式IV化合物，並且反應在含有催化量N，N-二甲基甲醯胺的甲苯中進行。
另外，脫水劑可以是Vilsmeier試劑，即氯化試劑與叔醯胺反應形成的化合物，其中的氯化試劑優選醯基氯，例如碳醯氯、草醯氯、亞硫醯氯、氯氧磷、五氯化磷、三氯甲基氯甲酸酯(也簡稱為「雙光氣」)或二(三氯甲基)碳酸酯(也簡稱為「三光氣」)，其中叔醯胺的例子是N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二烷基烷醯胺，例如N，N-二甲基乙醯胺。典型的Vilsmeyer試劑是氯化氯亞甲基二甲基亞銨。優選通過將所述氯化劑加入含有式IV的起始噁唑啉或噻唑啉衍生物和所述叔醯胺的混合物而就地製備Vilsmeier試劑。
當X是S並且通過熱轉化將噻唑啉基團轉化為氰基時，優選在無水有機溶劑中進行化合物IV的熱分解，更優選在質子惰性的極性溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或乙腈中進行。將2-噻唑基熱分解轉化為氰基的溫度為60-140℃。通過在適合的溶劑、優選乙腈中回流可以方便地進行所述熱分解。存在氧或氧化劑時可以方便地進行所述熱裂解。X是S並且R4是羧基或羧基前體的式IV化合物也可以通過用自由基引發劑如光或過氧化物處理而轉變為西酞普蘭。
在說明書和權利要求各處，C1-6烷基是指具有1-6個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基，包括如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
因此，利用本發明的方法可以高產率地得到5-氰基2-苯並[c]呋喃酮，並且該方法比公知方法方便得多。它是一種所謂的實用方法。因為不再使用CuCN所以最大程度地減少了所不希望的副產品的數量，並且得到一種環境上相容的方法。
在另一方面，本發明涉及製備式IV中間體的方法，其包括a)將式V的5-羧基2-苯並[c]呋喃酮的官能團衍生物與式VI的2-羥基-或2-巰基乙胺反應， 式V 式VI其中X、R1-R4定義同上。
(b)使這樣得到的式VII的醯胺通過脫水而閉環； 式VII其中X、R1-R4定義同上，從而得到式IV的2-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)噁唑啉或-噻唑啉。 式IV優選，用於步驟a)的官能團衍生物是一種酯，如5-羧基2-苯並[c]呋喃酮的烷基酯、芳基酯或烷基芳基酯衍生物，或者5-羧基2-苯並[c]呋喃酮的醯基滷衍生物。
優選，用於步驟b)的脫水劑是SOCl2、POCl3和PCl5，最優選SOCl2。
步驟b)中的反應可以不用溶劑進行或在適合的溶劑(如甲苯、環丁碸或乙腈)中進行。而且，當使用溶劑時可能需要催化量的N，N-二甲基甲醯胺，特別是當脫水劑是SOCl2時。如果必要，在存在催化量的N，N-二甲基甲醯胺時，優選將甲苯用作溶劑。
步驟b)中的反應在高溫下進行，優選在溶劑的回流溫度下進行。
反應時間不重要，並且本領域的技術人員可以容易地確定反應時間。
用作原材料的5-羧基2-苯並[c]呋喃酮可以通過美國專利3,607,884或德國專利2630927中描述的方法得到，即通過對苯二甲酸的濃溶液與甲醛在液體SO3中反應得到，或通過偏苯三酸的電化學氫化而得到。
在本發明方法的一個優選實施方案中，R3是甲基或乙基。
可以用常規方法，例如通過添加水、過濾以及隨後洗滌晶體來分離5-氰基2-苯並[c]呋喃酮。如果希望，可以通過重結晶進行更進一步的提純。
因此，根據本發明的方法，通過將式IV的2-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)噁唑啉或-噻唑啉中間體作為反應物的新應用而得到5-氰基2-苯並[c]呋喃酮。使用這些反應物，工藝條件比以前描述在製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的公知方法中的條件方便得多，特別是在使用SOCl2作為脫水劑的情況下。
實施例用以下實施例進一步說明本發明。
實施例1製備2-[[(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)羰基]氨基]-2-甲基-1-丙醇將5-羧基2-苯並[c]呋喃酮(267g，1.5mol)加入亞硫醯氯(950mL)，然後逐滴加入N，N-二甲基甲醯胺(12mL)。將混合物在回流下加熱1小時，然後在減壓下蒸餾出亞硫醯氯，繼之用甲苯(2×50mL)連續蒸發，得到固體殘渣。然後用1000mL四氫呋喃吸收粗的醯基氯。將2-氨基-2-甲基-1-丙醇(400.5g，4.5mol)在四氫呋喃中的溶液(500mL)冷卻到+5℃，向其中逐滴地加入醯基氯溶液，同時保持溫度在+5→+10℃之間。完成加入後不再冷卻，然後在室溫下整夜攪拌該混合物。然後將該混合物倒入去離子水(2000mL)，然後在減壓下於50℃下除去有機溶劑。冷卻攪拌2小時後，濾出固態產物然後用去離子水(2×100mL)洗。在減壓下將得到的產物在70℃下乾燥36小時。產量285.3g(76％)的灰白色產物，純度(HPLC，峰面積)＝90％。
1H NMR(DMSO d-6，500MHz)1.18(3H，s)，1.32(3H，s)，3.55(2H，s)，5.45(2H，s)，7.88-7.98(3H，m)，8.07(1H，s)。
實施例2製備4，4-二甲基-2-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)噁唑啉。
將亞硫醯氯(130ml)在-10℃下冷卻，向其中逐份加入2-[[(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)羰基]氨基]-2-甲基-1-丙醇(85g，0.34mol)，同時攪拌。將溫度維持在-10→-5℃1.5小時，隨後不再冷卻，然後在室溫下整夜攪拌反應物。然後將其冷卻到0℃，並且在將溫度保持在+8℃以下逐滴加入四氫呋喃(860mL)。將得到的懸浮液在5℃下攪拌2小時，然後過濾並用四氫呋喃(150mL)洗滌晶體。將溼的固體溶於去離子水(400mL)並且通過加入25％的氨水將pH值調節到9.1。過濾固體，用去離子水洗滌並在減壓下於50℃下乾燥14小時。產量62.8g(80％)的白色產物，純度(HPLC，峰面積)＝94％。
1H NMR(DMSO d-6，500MHz)1.31(6H，s)，4.18(2H，s)，5.44(2H，s)，7.9(1H，d，J＝11.3Hz)，8.01(1H，d，J＝11.3Hz)，8.12(1H，s)。
實施例3製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮。
向4，4-二甲基-2-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)噁唑啉(23.1g，0.1mol)在亞硫醯氯(36mL)中的懸浮液中慢慢地加入N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。將該溶液加熱回流1小時，然後在3小時中冷卻到室溫。然後加入甲苯(150mL)，將該懸浮液過濾並用甲苯(2×50mL)洗。將溼的晶體放入去離子水(150mL)並用25％的氨水將pH值調節到8.0。
濾出固體，用去離子水(2×50mL)洗滌並在減壓下於60℃下乾燥。產量11.9g(75％)的灰白色產物，其純度(HPLC，峰面積)＝92％。通過從乙酸或甲苯中結晶而得到分析純的樣品。
1H NMR(DMSO d-6，500MHz)5.48(2H，s)，8.04(2H，s+s)，8.22(1H，s)
權利要求
1.一種製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的方法，其包括用脫水劑對式IV化合物的處理， 式IV其中X是O或S；R1-R2各自獨立地選自氫和C1-6烷基，或R1和R2一起形成C2-5亞烷基鏈並因而形成螺環；R3選自氫和C1-6烷基，R4選自氫、C1-6烷基，羧基或其前體，或者R3和R4一起形成C2-5亞烷基鏈並因而形成螺環；或者當X是S時，熱裂解噻唑啉環或用自由基引發劑如過氧化物處理或用光處理，形成具有下式的5-氰基2-苯並[c]呋喃酮 式III
2.權利要求1的方法，其特徵在於通過下述方法製備式IV化合物a)將式V的5-羧基2-苯並[c]呋喃酮的官能團衍生物與式VI的2-羥基-或2-巰基乙胺反應， 式V 式VI其中X、R1-R4定義同上；(b)使這樣得到的式VII的醯胺通過脫水而閉環 式VII其中X、R1-R4定義同上，從而得到式IV的2-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)噁唑啉或-噻唑啉 式IV其中X、R1-R4定義同上。
3.權利要求1-2任一項的製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的方法，其中處理式IV化合物所用的脫水劑選自三氯氧磷、亞硫醯氯、五氯化磷、PPA(聚磷酸)和P4O10或Vilsmeier試劑，其最終與一種有機鹼、優選吡啶或催化量的叔醯胺結合。
4.權利要求3的方法，其中用SOCl2作為脫水劑處理式IV化合物，並且反應在含有催化量N，N-二甲基甲醯胺的甲苯中進行。
5.權利要求1-2任一項的製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的方法，其中當X是S時在存在氧或氧化劑的條件下熱裂解式IV化合物的噻唑啉環。
6.權利要求1-2任一項的製備5-氰基2-苯並[c]呋喃酮的方法，其中當X是S並且R4是羧基或羧基前體時，式IV化合物的噻唑啉環用自由基引發劑如光或過氧化物處理。
7.權利要求1-6任一項的方法，其中R3是甲基或乙基。
8.權利要求2-7任一項的方法，其中用於步驟b)的脫水劑是SOCl2、POCl3或PCl5，優選SOCl2
9.權利要求2-8任一項的方法，其中步驟b)中的反應可以不用溶劑進行或在適合的溶劑如甲苯、環丁碸或乙腈中進行，優選在甲苯中進行。
10.權利要求8-9任一項的方法，其中用於步驟b)的脫水劑是SOCl2，並且反應在含有催化量N，N-二甲基甲醯胺的甲苯中進行。
全文摘要
一種製備5－氰基2－苯並[c]呋喃酮的方法,其包括用脫水劑對式(IV)化合物的處理,其中X是O或S；R
文檔編號C07D307/87GK1423643SQ00818375
公開日2003年6月11日 申請日期2000年1月14日 優先權日2000年1月14日
發明者H·彼得森 申請人:H.隆德貝克有限公司