三環頭孢烯碸的製作方法

2023-06-30 02:25:51

專利名稱：三環頭孢烯碸的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的頭孢菌素碸、其製備方法及含頭孢菌素碸的藥物及獸用組合物。本發明所披露稠的化合物為以頭孢烯碸骨架與呋喃環、噻吩環或吡咯環稠合為特徵的三環β-內醯胺衍生物。本發明提供了式Ⅰ化合物及其藥用和獸用鹽， 其中R1為H、滷素或任意取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6醯氧基、或C1-C6羧醯胺基;
R2為氫或任意取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基或C7-C14芳烷基;
R3為H、滷素、任意取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C7-14芳烷基、任意取代的-(CH2)mS(O)nR5，其中，m為0或1，n為0、1或2，R5為上述R2所述定義的基團或任意取代的雜環基團;或式O-COA基，其中A為H或任意取代C1-C10烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基或C7-14芳烷基或雜環基團，R4為H或為R2所述定義的基團，或R4與R3一起組成被甲基或苯基取代的C2-C6鏈烷雙基或鏈烷雙基，X可為O、S或NR6，其中R6為H或為R2所述定義的基團。
滷素包括F、Cl或Br。
C1-C6烷基為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
C2-C6烯基為直鏈或支鏈烯基，為乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
C1-C6烷氧基為直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
C1-C6烷硫基為直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、異丙硫基、正-丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
C1-C6醯氧基為直鏈或支鏈的羧醯氧基，如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基等。
C1-C6羧醯氨基為直鏈或支鏈羧醯氨基，如甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、異丁醯氨基、戊醯氨基等。
C3-C6環烷基為單環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
C6-C10芳基為單環芳或雙環基烴基，如苯基和萘基。
C7-C14芳烷基為C1-C4烷基與連接到C6-C10構成的單或雙環芳香烴上。芳烷基的實例如苯甲基、苯乙基和萘甲基。
雜環基為至少含雜原子O、S和N之一的5元或6元、飽合或不飽合雜環，其可與另一上述的5元或6元、飽合或不飽合雜環基團、C3-C6環烷基或苯基任意稠合。
上述烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基芳烷基。雜環基可未被取代或被一個或多個下列基團所取代-滷素(即氟、溴、氯或碘);
-羥基;
-硝基;
-疊氮基;
-氨基(即-NH2、-NHR′或-NR′R″)，其中R′和R″可為相同或不同的C1-C6直鏈或支鏈烷基、苯基或苄基;
-甲醯基(即-CHO)-巰基(即-SH或-SR′，其中R′如上定義;
-氰基;
-羧基(烷基)(即.(CH2)t(COOH或(CH2)tCOOR′，其中R′為上述定義，t為0，1，2或3;
-磺基(即-SO3H);
-醯基(即-C(O)R′)，其中R′為上述定義或三氟乙醯基;
-氨基甲醯基(即-CONH2);N-甲基氨基甲醯基(即-CON-HCH3)或N-羧甲基氨基甲醯基(即-CONHCH2COOH);
-氨基甲醯氧基(即-OCONH2);
-醯氧基(即-OC(O)R′)其中R′為上述定義或甲醯氧基(即-OC(O)H);
-烷氧羰基或苄氧羰基(即-C(O)OR′)，其中R′如上述定義;
-烷氧羰氧或苄氧羰氧基(即-OC(O)R′)，其中R′如上述定義;
-烷氧基、苯氧基或苄氧基(即-OR′)，其中R′如上述定義;
-烷硫基、苯硫基或苯甲硫基(即-SR′)，其中R′如上述定義;
-烷基亞硫醯基、苯基亞硫醯基或苄基亞硫醯基(即-S(O)R′)，其中R′如上述定義;
-烷基磺醯基、苯基磺醯基或苄基磺醯基(即-S(O)R′)，其中R′如上述定義;
-醯氨基(即-NHC(O)R″或-NHC(O)OR″)，其中R″為C1-C6直鏈或支鏈烷基、苯基、苄基、CH2CH2COOH或CH2CH2CH2COOH;
-磺醯氨基(即-NHSO2R′)，其中R′如上述定義;
胍基(即-NHC(＝NH)NH2);
-C1-C4烷基、C2-C4烯基或炔基;
-苯基;
-C3-C6環烷基;
-下列取代甲基氯甲基、氟甲基、乙氟甲基、三氟甲基、氨甲基、二甲氨甲基、疊氮甲基、氰甲基、羧甲基、磺甲基、氨甲醯甲基、〔2-甲基-5-氧-2，5-二氫-5-羥基-1，2，4三嗪-3-基〕硫甲基、氨甲醯氧甲基、羥甲基、C1-C4烷氧羰甲基、胍甲基、氨甲醯氧甲基。
羥基保護基可為，如，低級烷基甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基;低級烷氧基甲基，如甲氧甲基或2-甲氧乙氧甲基、四氫吡喃基;芳烷基，如苄基、對-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基，鄰-硝基苄基，對-硝基苄基、二苯甲基、雙(對-甲氧苯基)甲基，三苯甲基;醯基，如甲醯基或乙醯基;低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，α-碘乙氧羰基;烯氧羰基，如α-丙烯氧羰基，2-氯-2-丙烯氧羰基，3-甲氧羰基-2-丙烯氧羰基，α-甲基-2-丙烯氧羰基，2-丁烯氧羰基，肉桂氧羰基;芳烷氧羰基，如苯甲氧羰基，對-甲氧苯甲氧羰基，鄰-硝基苯甲氧羰基，對-硝基苯甲氧羰基。特別優選2-丙烯氧羰基，對-硝基苯甲氧羰基，對-甲氧苯甲氧羰基，叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，低級烷基甲矽烷基，如三甲基甲烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基。
氨基、羥基或巰基保護基可為那些在青黴素和頭孢菌素化學中用於此功能的基團。如，它們可為任意取代、特別是滷代的醯基，如乙醯基，一氯乙醯基、二氧乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基或對-溴苯甲醯甲基;三芳基甲基，如三苯基甲基;甲矽烷基，特別是三甲基甲矽烷基，二甲基叔丁基甲矽烷基，二苯基叔丁基甲矽烷基或叔丁氧羰基，對-硝基苯甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苯甲基和吡喃基。
羧基保護基可為低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基;滷代低級烷基，如2，2，2-三氯乙基或2，2，2-三氯乙基;低級烷醯氧烷基，如乙醯氧甲基、丙醯氧甲基，叔戊醯氧甲基，1-乙醯氧乙基，1-丙醯氧乙基;低級烷氧羰氧烷基，如1-(甲氧羰氧基)乙基，1-(乙氧羰氧基)乙基，1-(異丙氧羰氧基)乙基;低級烯基，如2-丙烯基，2-氯-2-丙烯基，3-甲氧羰基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，肉桂基;芳烷基，如苯甲基、對-甲氧基苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基苯甲基，對-硝基苯甲基，二苯甲基，雙(對-甲氧苯基)甲基;(5-取代-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基，如(5-甲基-2-氧-1，3-4-基)甲基;低級烷基甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，三苯基甲矽烷基;2，3-二氫化茚基，二苯並〔C〕呋喃酮基，吡喃基，甲氧甲基或甲硫甲基，α-甲氧乙氧甲基。
特別優選2-丙烯基，對-硝基苯甲基，對-甲氧苯甲基，二苯甲基，叔丁基，叔丁基二甲基甲矽烷基或叔丁基二苯基甲矽烷基。
本發明提供了合成鹽基團的式Ⅰ化合物的鹽，特別是含羧酸基或鹼基(如氨基或胍基)的化合物的鹽。這些鹽為耐受鹽，如鹼金屬和鹼土金屬鹽(如鈉、鉀、鋰、鈣和鎂的鹽)，銨鹽和與適宜有機胺或胺基酸(如，精氨酸、普魯卡固鹽)生成的鹽及與適宜的有機或無機酸生成的加成鹽，如，鹽酸，碳酸、羧酸和磺酸(如乙酸、三氟乙酸，對-甲苯磺酸)。
本發明包括所有可能的立體異構體和互變異構體及其外消旋或光活性混合物。
特別優選化合物為式Ⅰ′所示的化合物和其藥用和獸用鹽及所有可能的立體異構體和互變異構體， 其中R1為H、氟或氯，或甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基-1-丙基、烯丙基、甲基烯丙基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯-1-基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，甲醯氨基，乙醯氨基或丙醯氨基;
R2為H或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基-1-丙基，新戊基，1，1-二甲基丙基，乙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，苯甲基，環丙基，環戊基、環己基、苯基、對-叔丁基苯基，對-羧基苯基，對-磺基苯基;
R3為H或滷素(特別是F、Cl或Br)或甲基，乙基，甲氧羰甲基，叔丁氧羰甲基，羧甲基，氰甲基，乙醯甲基，甲氧基甲基，甲氧乙氧甲基，乙醯氧甲基，苯甲基，4-甲氧苯甲基，4-硝基苯甲基或-S(O)n-Het基，其中n為0，1或2，Het為下列雜環基之一
其中R1為H，甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羥基保護基，RⅣ為H或甲基，乙基，烯丙基、苯甲基或羧基保護基;
R4為甲基、乙基、甲代烯丙基、2-丁烯基，甲氧羰甲基，叔丁氧羰甲基，羧甲基，氰甲基，乙醯甲基、甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，乙醯氧甲基，苯甲基，4-甲氧苯甲基，4-硝基苯甲基，二苯甲基，或下列基團 其中RⅣ為上述定義;
式R4與R3一起構成1，2-乙二基(CH2CH2-)或1，4-丁二基，(-CH2CH2CH2CH2-)，且被一個或二個甲基或苯基任意取代;
X如式Ⅰ化合物中所述定義。
優選化合物的具體實例列於表1
1 Cl ButO H H2"φ"""3 " But" " CH2CO2But4 " " " " CH2CO2H5 " " " " (α)CH36 " " " " (β)CH37""""S-TET8""""S-TRI9 " φ " " CH2CO2H10 " But" " CH2φ11 CH3O φ " " H
表1(續) 12 " ButO H H13 " " " " (α)CH314 " " " " (β)CH315 " " " " CH2CO2But16 " " " " CH2CO2H17 " " " " CH2φ18 " " " " CH2φp-CO2But19 CH3O ButO H CH2φp-CO2H20Hφ""H21 " But" " "22 CH2=CHCH2" " " "23"φ"""24 CH3CH2CH2" " " "25 " But" " "26 CH3CH2" " " "27"φ"""28 CH3O ButO -CH2CH2-29 " " " -CH2CH(φ)-30 " " " -CH2-C(φ)2-31 " " " CH3S-TET
表1(續) 32 CH3ButO CH3S-TRI33 " " " CH2φ S-TET34 CH3O ButO CH2φp-CO2H S-TET35""""Br36""""Cl37""""F38 " " " " -CH2SCH2CO2H39ClφSHH40 " But" " "41 CH3O φ " " "42 " But" " H43 " " " " CH344 " " " " CH2CO2But45 " " " " CH2CO2H46 " " " " CH2φ47 " " " " CH2φp-CO2But48 " " " " CH2φp-CO2H
表1(續) 49 " ButS -CH2CH2-50 " " " -CH2-C(φ)2-51 CH3O ButS CH3S-TET52 CH3O ButS CH2φ "53 " " " CH2φp-CO2H "54Clφ"HH55 " ButNH " "56 CH3O " " " "57"φ"""58 " But" " CH359 " " " " CHCO2But60 " " " " CH2CO2H61 " " " " CH2φ62 " " " -CH2CH2-63 " " " -CH2C(φ)2-64 " " " H CH2φp-CO2But65 " " " " CH2φp-CO2H66 " " " CH3S-TET67 " " " CH2φp-CO2H "68 " φ " H CH2CO2But
表1(續) 69 Cl φ NH H CH2CO2But70 " " " " CH2CO2H71 CH3O " " " "72 Cl " " " CH373 CH3O " " " "74 " " " " CH2φ75Cl""""76 " " " -CH2CH2-77 CH3O " " "78 " " " H CH2φp-CO2H79 " " " " CH2CO2H80 " " " -CH2C(φ)281 " " " H -CH2CO2But




本發明還涉及式Ⅰ頭孢菌素碸的製備。因而，可如下製備本發明化合物(ⅰ)將式Ⅱ化合物環化 (Ⅱ)其中R、R1、R3、R4為上述定義，L為XH(X為上述定義)或選自下列離去基團之一-滷素原子，特別是Br和I;
-C1-C4醯氧基，特別是甲醯氧基和乙醯氧基;
-烷基或芳基磺醯氧基，特別是甲磺醯氧基CH3SO2O-，對-甲苯磺醯氧基CH3-C6H4-SO2O;
(ⅱ)為有必要，將在上述(ⅰ)步得到的式Ⅰ化合物轉變為藥用或獸醫適用鹽。當L為XH，得到相應的式Ⅰ化合物，而當L為上述的離去基團，可得到X為0的式I化合物。
將式Ⅱ化合物環化以得到式I化合物的反應可在水溶液或有機溶劑或水和水溶性溶劑組成的混合物中進行，溫度控制在-20℃～110℃，特別是Ca.-5℃～Ca.+40℃，可用酸性或鹼性催化劑催化。酸催化劑包括無機酸，如HCl，H2Si4和H3PO4;羧酸，如甲酸，乙酸和三氟乙酸;磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸和對-甲苯磺酸。鹼性催化劑包括無機鹼，如NaOH，KOH;有機鹼，如三乙胺(TEA)、吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮雜二環〔4，3，0〕五-5-烯(DBN)，1，4-二氮雜二環〔2，2，2〕辛烷(DBO)，1，8-二氮雜二環〔5，4，0〕十一碳-7-烯(DBU)。
式Ⅱ中間體是已知的，或可按已知方法從已知化合物製備。如，L為OH、OCOCH3、Br的式Ⅱ中間體是已知的(見EP-A-0337704)。如，從L為Br的相應化合物製備L為SH的式Ⅱ中間體優選製備方法包括與硫羥乙酸(CH3COSH)反應，隨後甲醇酮隨後按順序用三氟甲磺酸銀和HCl水溶液處理。將L為Br的相應化合物與相應的胺HNR6反應，或與疊氮鹽反應，如AgN3可製備L為NR6的式Ⅱ中間體，隨後再用三苯基磷還原為L為NH2的式Ⅱ化合物。通常L為XH的式Ⅱ中間體不需要分離，由於式Ⅰ的相應化合物的縮合通常是在非常溫和條件下進行而且是自發的。
已知在上述方法中，必要時可用經典方法將功能基團保護起來並在反應結束或方便時去掉保護。而且已知必要時，在上述反應過程終點或任意階段，用經典方法將R1，R2，R3，R4和R5R6轉變為前述的各種基團。在頭孢菌素領域裡，保護基的轉變或保護/去保護均為人所熟知(如，「頭孢菌素和青黴素」，E.H.Fqynn Ed.)。
對結締組織損傷引起的疾病用蛋血酶抑制劑治療的可能性近來受到特別的關注。許多工作效力於尋找人血細胞彈性蛋白酶(HLE)抑制劑，HLE為肺氣腫的初級損傷劑而且可能與風溼性關節炎有關(J.C.Ponev，Am.Rev.Resp.Diseases127，S54-S58，1983;C.H.Hassaletal，FEBSLettevs，183，n.2，201，1985，G.WeinfaumandV.V.Damiano，TIPS，8，6，1987;M.Velvart，Rheumatol.Int.1，121，1981)，低分子量抑制劑同從植物或動物得到的天然高分子量蛋白酶抑制劑比較，有以下一些優點1)可大量獲得，2)可合理設計或最優化設計，3)非抗原性，4)可口服或氣霧劑服用。許多至今發現的低分子量彈性蛋白酶抑制劑含有反應性功能基團(氯甲基酮、異氰酸酯等);它們可與蛋白質的功能性基團反應，因而它們可能毒性很大。在這方面，β-內醯胺化合物是很受歡迎的，因為儘管它對絲氨酸蛋白酶具有反應性，現已知它們在極高濃度時也是無毒的。
本發明的化合物的特點就是對彈性蛋白酶特別是對人白細胞彈性蛋白酶(HLE)，具有很強的抑制作用。
由於其很強的彈性帽白酶抑制作用和可忽略的毒性，本發明的化合物可被用於治療由包括人類在內的哺乳動物的蛋白水解酶引起的炎症和變性疾病。本化合物可用於生產可有效預防和抑制由肺和結締組織分解蛋白功能退化引起的疾病、抑制炎症和發燒和緩解疼痛的藥物。這些疾病如肺氣腫、(cystisfibaosis)囊腫纖維化、急性呼吸障礙綜合症、支氣管炎、風溼性關節炎、骨關節炎、感染性關節炎、風溼熱、脊椎炎、痛風、狼瘡、牛皮癬等，另外，它們通常還用於控制腫瘤炎症。
因此，本發明還可提供了含式I4-醯基頭孢烯碸或其藥用或獸用鹽作為活性成份及適當載體和/或稀釋劑的藥用或獸用組合物。對於含有式Ⅰ化合物或其鹽的藥用或獸用組合物，可按已知方法，用已知無毒藥物載體或稀釋劑製備成各種給藥劑型。
A)口服，如片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性混懸劑、分散粉劑或粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。
按製備藥物組合物的工藝方法，可製備口服用的組合物，為得到優質可口的藥物製劑，這種組合物可含有一種或多種下列試劑甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。
片劑中含有活性成分，並混有適用於片劑製備的無毒藥物適用賦形劑。
如，這些賦形劑可為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;成粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或藻酸;粘合劑，如澱粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。
片劑可不用包衣，或用已知方法包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而在延長的時間裡實現持續作用。如，可用緩釋材料單硬脂酸甘油酯或二硬酯酸甘油酯。
口服製劑可為硬明膠膠囊劑，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑混合，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土、或為軟明膠膠囊劑，其中的活性成分與水介質或油介質混合，如花生油、液體石臘或橄欖油。
水性混懸劑含有活性物質，及適於製備水性混懸劑的賦形劑。
這些賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠;分散劑或溼潤劑可為天然磷脂、如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，如硬脂酸聚氧乙烯酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，如十七烷基乙烯基氧十六烷醇，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇而得的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述水性混懸液也可含一種或多種防腐劑，如乙基或正丙基對-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。可通過在植物油或礦物油中懸浮活性成分而製成油性混懸劑，植物油，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油如液體石蠟。油性混懸劑可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可加入如前所述的甜味劑和調味劑以製備可口的口服製劑。通過加入類似抗血酸的抗氧劑可保存這些組合物。通過加水製備水性混懸劑的分散粉劑和顆粒劑可含有活性成份及分散劑或潤溼劑，懸浮劑及一種或多種防腐劑。
適宜的分散劑或溼潤劑和混懸劑可以上述的那些試劑為例說明。
也可加入其它賦形劑，如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可為水包油乳液。油相可為植物油，如橄欖油或花生油，或礦物油，如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可為天然樹膠，如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然磷脂，如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐合成的酯或偏酯，如脫水山梨醇單油酸酯，所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液也可含甜味劑和調味劑。
對於糖漿劑和酏劑，可用甜味劑製備，如甘油、山梨醇或蔗糖。
這種製劑也可含滋潤劑藥、防腐劑、調味劑和著色劑。
B)非腸道給藥，皮下、靜脈內、肌內、胸內、或採用輸液方法以無菌注射水溶液或油混懸液給藥。藥物可做成無菌注射用水溶液或油混懸液。
可按已知工藝，通過溼潤劑和上述混懸劑的適宜分散作用，可製成此混懸液，無菌注射用製劑也可為在無毒胃腸外適用的稀釋劑或溶劑中形成的無菌注射用溶液或混懸液，如在1，3-丁乙醇中形成的溶液。可選用的適用載體和溶劑可為水、生理食鹽水和等滲氯化鈉溶液另外，無菌固定油適用於作溶劑或懸浮介質。
為此，可使用包括合成的甘油單酶或甘油二酯在內的任何品牌的固定油。另外發現諸如油酸的脂肪酸可用於注射劑的製備。
C)吸入給藥，以煙霧劑或霧化溶液的形式。
D)直腸給藥，以由藥物與適宜無刺激賦形劑混合而成的栓劑形式，此賦形劑在常溫為固體，在直腸內溫度為液體並在直腸內釋放藥物。此材料為可可脂和聚乙二醇;
E)局部給藥，以膏劑、凝膠、溶液或懸浮劑的形式。
本發明的另一目的是通過根據治療需要，給人或哺乳動物服用治療有效劑量的一種或多種式Ⅰ活性化合物，以提供一種治療炎症和變性疾病的方法。每日劑量為0.1-50mg/kg體重，這與具體化合物的活性、年齡、體重、治療對象的狀況、疾病的類型和嚴重程度。給藥次數和途徑有關;人的日劑量優選20mg-2g。可與載體材料結合成單一劑量製劑的活性成分的量隨治療對象和給藥的不同方式而變化。如，用於人的口服給藥製劑可含5mg-2g活性化合物和佔總組分的5-95%的適量的載體材料。單位劑量製劑通常含5mg-500mg活性成分。
實驗部分實例14′-叔丁基-(7α)-氯代呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物1)將溶於二惡烷(2ml)和2N鹽酸(1ml)的3-乙醯氧基-4-叔丁基羰基-(7α)-氯-3-頭孢烯1，1-二氧化物(54mg)的混合物在室溫下攪拌6小時，然後倒入乙酸乙酯/水中。用鹽水洗滌兩次有機相，然後用NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4乾燥後，減壓除去溶劑。粗品在矽膠柱上層析，洗脫液為環己烷/EtOAc混合液。得到白色固態標題產物(34mg)。
IR(KBr)1786cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);4.28(2H，d，J＝1.3Hz);4.81(1H，d，J＝1.4Hz);5.30(1H，d，J＝1.4Hz);7.15(1H，t，J＝1.3Hz).
實例2(7α)-甲氧基-4′-苯基呋喃〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物1)將溶於乙酸乙酯(5ml)的3-溴甲基-(7α)-甲氧基-4-苯基羰基-3-cepher1，1-二氧化物(90mg)的溶液與三乙胺(50ml)反應。在室溫下持續1小時，用乙酸乙酯稀釋反應混合液，用1N鹽酸洗滌，再用鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥後，真空除去溶劑，色譜層析(SiO2，用EtOAc/環己烷混合液作洗脫液)底物。得到白色粉狀標題產物。
IR(KBr)1784cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.62(3H，s);4.31(2H，d，J＝1.3Hz);4.83(1H，d，J＝1.4Hz);5.20(1H，d，J＝1.4Hz);7.31(1H，d，J＝1.3Hz);7.3-7.8(5H，m).UV(EtOH)λmax286nm.
實例34′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物12)向攪拌下的溶於二氯甲烷(100ml)的3-溴甲基-4-叔丁基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(1.85g)的溶液中逐滴加入N，N-二異丙基-N-乙胺(0.86)。在室溫攪拌這溶液2小時(用IR光譜監測在1700cm-1處酮基譜帶的出現)。用20%HCl水溶液洗滌，用鹽水洗滌有機相，然後乾燥(Na2SO4)並旋轉蒸發。用閃光譜層析純化底物，得到白色固態標題產物(1g)。
IR(KBr)1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);3.57(3H，s);4.23(2H，d，J＝1.3Hz);4.71(1H，d，J＝1.2Hz);5.16(1H，d，J＝1.2Hz);7.13(1H，t，J＝1.3Hz).
實例44′-叔丁基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物13)將溶於丙酮(2ml)和水(1ml)的4-叔丁基羰基-3-羥甲基-(7α)-甲氧-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(15mg)的溶液與對-甲苯磺酸-水合物(15mg)反應，在室溫攪拌此反應混合物3.5小時後倒入EtOAc/水中。乾燥(Na2SO4)並濃縮有機相。用閃層析純化，得到白色固態的標題產物(10mg)，IR(KBr)1782cm-1實例54′-叔丁基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物14)將溶於丙酮(3ml)和水(1ml)的3-溴甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(40mg)的溶液與Ailvev tviflate(30mg)，在室溫下攪拌30分鐘。然後將混合物倒入乙醯乙酯-4%NaHCO3水溶液。分離去上層溶液，乾燥(Na2SO4)並蒸發。用矽膠層析底物(用環己烷/EtOAc混合液洗脫，得到白色固態的標題產物(20mg)，IR(KBr)1795cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);3.60(3H，s);4.27(1H，dq，J＝1.7 and 6.7Hz);4.74(1H，br-s);5.19(1H，d，J＝1.1Hz);7.08(1H，d，J＝1.7Hz).
實例6(2α)-叔丁氧羰甲基-4′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃並〔3，4-c〕-頭孢烯1，1-二氧化物(化合物15)將溶於乙腈(10ml)的3-溴甲基-(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁基-(7α)-甲氧-3-頭孢烯1，1-二氧化物(180mg)與N，N-二異丙基-N-乙胺(86μl)反應，且在室溫下持續30分鐘。
再加入Hunig鹼(86μg)，將混合物放置6小時。將其倒入EtOAc-2%HCl水溶液後，乾燥有機相(Na2SO4)並濃縮。將得到的漿液用矽膠層析(用EtOAc/環己烷混合液洗脫)，得到白色固態的標題產物(110mg)。
IR(KBr)1795，1730cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.36(9H，s);1.43(9H，s);2.81(1H，dd，J＝8.9 and 16.5Hz);3.13(1H，dd，J＝4.4 and 16.5Hz);3.57(3H，s);4.56(1H，ddd，J＝0.9，4.4 and 8.9Hz);4.75(1H，d，J＝1.3Hz);5.18(1H，d，J＝1.3Hz);7.15(1H，d，J＝0.9Hz).
實例74′-叔丁基-(2α)-羧甲基-(7α)-甲氧基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物16)方法A將溶於二氯甲烷(3ml)的(2α)-叔丁氧羰甲基-4′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃並〔2，3-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(75mg)溶液先後與苯甲醚(200μl)和三氟乙酸(2mnl)，在室溫下放置90分鐘。
除去溶劑，用二異丙基醚-石油醚處理，可得到白色固態的標題產物(60mg)。
IR(KBr)3600-2500，1790，1715cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.36(9h，s);2.96(1H，dd，J＝9.0 and 17.2Hz);3.30(1H，dd，J＝4.3and17.2Hz);3.57(3H，s);4.60(1H，dd，J＝0.9，4.3and9.0Hz);4.74(1H，d，J＝1.3Hz);5.19(1H，d，J＝1.3Hz)，7.17(1H，d，J＝0.9Hz).
方法B將3-乙醯硫代甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧-3-頭孢烯1，1-二氧化物(20mg)溶於甲醇(2ml)中，用三氟甲磺醯銀(50mg)處理。在室溫下攪拌30小時後，加入丙酮(1ml)和1N鹽酸(1.5ml)。將得到的混合物攪拌30分鐘並倒入EtOAc/水中，經過方法A所述方法處理後，可得到白色粉狀標題產物(12mg)。
實例84′-叔丁基-(7α)-甲氧噻吩並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物42)方法A將溶於甲醇(2.5ml)的3-乙醯硫代甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(25mg)與37%鹽酸(0.3ml)反應。在室溫放溫18小時後，將混合物倒入EtOAc/水溶液中。乾燥有機相(Na2SO4)並濃縮。然後用矽膠進行閃層析(用環己烷/乙酸乙酯作洗脫液)，得到白色固態標題產物(14mg)。
IR(KBr)1782cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.46(9H，s);3.59(3H，s);4.07(1H，dd，J＝1.4 and 15.4Hz);4.28(1H，dd，J＝1.2 and 15.4Hz);4.58(1H，t，J＝～1.4Hz);5.14(1H，d，J＝1.5Hz);7.01(1H，d，J＝1.2Hz).
FD-MS315(M+).
實例94′-叔丁基-(7α)-甲氧吡咯並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物55)將三苯膦(45mg)加到溶於二氯甲烷(8ml)的3-疊氮基甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(50mg)溶液中。在室溫下攪拌4小時後，真空抽去溶劑並用矽膠層析底物(用環己烷-乙酸乙酯混合液洗脫)。可得到白色泡沫狀標題產物(32mg)。
IR(CHCl3)3480，1785cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.39(9H，s);3.57(3H，s);4.17(1H，d，J＝15.7Hz);4.31(1H，d，J＝15.7Hz);4.65(1H，br-s);5.14(1H，d，J＝1.2Hz);6.44(1H，d，J＝3.0Hz);8.03(1H，broad).
實例107α-甲氧基-4′-(4-苯基)苯基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物82)按實例3所述方法，可從-3-溴甲基-7α-甲氧基-4-(4-苯基)苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物製備白色粉狀的標題產物。
IR(KBr)νmax1775cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.65(3H，s);4.34(2H，s);4.86(1H，d，J＝1Hz);5.24(1H，d，J＝1.0Hz);7.2-7.8(10H，m).
實例114′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物7)在60℃，將溶於1∶1二惡烷/1N鹽酸(10ml)的3-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-3-頭孢烯1，1-二氧化物(105mg)溶液加熱2小時，然後冷卻至室溫並倒入EtOAc/水溶液中。用NaHCO3水溶液洗滌後，乾燥有機相(Na2SO4)並在減壓下旋轉蒸發。用二氯甲烷/二異丙醚/正己烷處理底物，得到白色粉狀的標題產物(80mg)(得到6∶4差向異構體混合物)。
IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質子在6.01δ和6.09δ處以多重峰出現實例12按實例11所述方法，可得到下列產物4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-新戊醯氧基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物135)
IR(KBr)νmax1780，1755cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);1.41(9H，s);3.60(3H，s);4.83(1H，d，J＝1.1Hz);5.19(1H，d，J＝1.1Hz);6.49(1H，s);7.35(1H，s).
4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(β-萘醯氧基)呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物132)IR(KBr)νmax1795，1735cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.42(9H，s);3.64(3H，s);5.18(1H，d，J＝1.3Hz);5.26(1H，d，J＝1.3Hz);6.79(1H，s);7.50(1H，s);7.6-8.8(7H，m).
4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(得到1∶1差向異構體混合物)(化合物83)IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質子在6.13δ和6.45δ處以多重峰出現
7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-4′-苯基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(得到6∶4差向異構體混合物)(化合物85)IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質子在6.12δ和6.18δ處以多重峰出現7α-甲氧基-4′-苯基-2-新戊醯氧基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物137)IR(KBr)νmax1790，1760 cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.27(9H，s);3.65(3H，s);4.94(1H，d，J＝1.4Hz);5.24(1H，d，J＝1.4Hz);6.55(1H，s);7.57(1H，s);7.3-7.7(5H，m).
實例134′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-5-羥基-1，2，4-三嗪-3-基)硫代呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物8)在40℃，將溶於1∶1二噁烷/1N鹽酸(20ml)的3-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(360mg)溶液攪拌4小時。向反應混合物中加入EtOAc，分離有機相併用硫酸氫鈉水溶液萃取。用鹽酸酸化水相併用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)後除去溶劑，用異丙醚處理底物，得到白色粉狀的標題產物(90mg)(6∶4差向異構體混合物)。
IR(KBr)νmax1795，1670cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質子在6.62δ和6.89δ處以多重峰出現實例147α-甲氧基-2-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-5-羥基-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-4′-苯基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物86)按實例13所述方法，可從3-乙醯氧甲基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-4-苯羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化合物製備白色粉狀的標題產物(6∶4差向異構體混合物)。
IR(KBr)νmax1790，1660cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質子在6.71δ和7.01δ處以多重峰出現實例157α-甲氧基-4′-苯基吡咯並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物57)按實例9所述方法，可從3-疊氮甲基-7α-甲氧基-4-苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物製備白色粉狀的標題產物。
IR(KBr)νmax3355，1775cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.60(3H，s);4.26(1H，d，J＝12.3Hz);4.41(1H，d，J＝12.3Hz);4.81(1H，m);5.18(1H，d，J＝1.6Hz);6.64(1H，m);7.3-7.5(5H，m);8.3(1H，br s).
實例167α-甲氧基-2-螺〔2′-(1′，1′-二苯基環丙丙基)〕-4′-叔丁基吡咯並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物63)將溶於二氯甲烷(5ml)的3-疊氮甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺〔〔2′-(1′，1′-二苯基環丙丙基)〕-3-頭孢烯1，1-二氧化物(130mg)和三苯膦(90mg)溶液在室溫下放置20小時。減壓抽去溶劑後，層析底物(矽膠，EtOAc/正己烷混合液為洗脫液)，得到白色粉狀的標題產物(60mg)。
IR(KBr)νmax3250-3500，1765cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);2.13(1H，d，J＝5.9Hz);2.80(1H，d，J＝5.9Hz);3.52(3H，s);4.72(1H，d，J＝1.4Hz);5.04(1H，d，J＝1.4Hz);5.11(1H，d，J＝3.1Hz);7.1-7.6(11H，m).
實例177α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基環丙烷基)〕-4′-叔丁基呋喃並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物30)將溶於丙酮(15ml)和水(5ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺〔2′-(1′，1′-二苯基環丙烷基)〕-3-頭孢烯1，1-二氧化物(200mg)溶液與可生成白色沉澱的三氟甲磺酸銀反應。在室溫攪拌15分鐘後，加入對甲苯磺酸(100mg)，將得到的混合物攪拌90分鐘，再倒入EtOAc/水中。用飽合NaHCO3水溶液洗滌有機相，再用鹽水洗兩次，然後乾燥(Na2SO4)並旋轉蒸發。用矽膠層析(用EtOAc/正己烷混合液洗脫)純化底物，得到白色固態產物(110mg)。
IR(KBr)γmax1770cm-1實例186-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-甲氧基-3，3-二氧代-7-苯基-2，2a，4，6-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜環丁〔e〕茚-1-酮(化合物98)將溶於乙腈(2ml)的7α-甲氧基-4′-苯基-吡咯並〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(63mg)溶液與1-溴頻哪酮(0.1ml)和碳酸銫(80mg)反應。在室溫，過夜攪拌此混合物。在用EtOAc/水分離後，乾燥有機相(Na2SO4)並減壓濃縮。用閃層析純化底物(用EtOAc/正己烷混合液洗脫)，可得到淺紅色固態標題產物(55mg)。
IR(KBr)νmax1775，1720cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ0.05(9H，s);3.51(3H，s);4.25(1H，d，J＝16.1Hz);4.47(1H，d，J＝16.1Hz);4.52(1H，d，J＝18.2Hz);4.74(1H，m);4.82(1H，d，J＝18.2Hz);5.09(1H，d，J＝1.5Hz);6.43(1H，s);7.2-7.5(5H，m).
實例19按實例18所述方法，可得到下列產物α-甲氧基-6-(4-硝基-苯甲基)-3，3-二氧代-7-苯基-2，2a，4，6-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環-丁〔e〕茚-1-酮(化合物100)IR(KBr)νmax1780cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.53(3H，s);4.26(1H，d，J＝16.1Hz);4.42(1H，d，J＝16.1Hz);4.75(1H，m);5.00(1H，d，J＝17.0Hz);5.08(1H，d，J＝17.0Hz);5.10(1H，d，J＝1.4Hz);6.55(1H，s);7.0-8.2(9H，m).
(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環丁〔e〕茚-6-基)-乙酸烯丙酯(化合物108)
IR(KBr)νmax1780cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.52(3H，s);4.25(1H，d，J＝16.0Hz);4.42(1H，d，J＝16.0Hz);4.46(1H，d，J＝17.5Hz);4.54(1H，d，J＝17.5Hz);4.56(2H，m);4.73(1H，m);5.09(1H，d，J＝1.5Hz);5.1-5.3(2H，m);5.80(1H，m);6.56(1H，s);7.3-7.5(5H，m).
4-(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a，4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環-丁〔e〕茚-6-基甲基)-苯甲酸烯丙基酯(化合物123)IR(KBr)γmax1780，1710cm-1實例20(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環丁〔e〕茚-6-基)-乙酸鈉(化合物96)將(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環丁〔e〕茚-6-基)-乙酸烯丙基酯(60mg)溶於二氯甲烷/四氫呋喃1∶1(2ml)中，先後與三苯膦(5mg)、2-乙基己酸鈉(20mg)和四重三苯膦鈀(0)(5mg)反應。在室溫下攪抖2小時後，加入二異丙醚(10ml)。用反相色譜法(Li-ChapopKPC-18，分別用水和水/乙腈混和液洗脫)純化沉澱物，得到白色粉狀的標題產物(45mg)IR(KBr)γmax1780，1610cm-1
實例214-(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a，4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環丁〔e〕茚-6-基)-苯甲酸鈉(化合物119)可按實例19所述方法製備IR(KBr)γmax1760，1595，1550cm-1製備14-叔丁羰基-3-羥甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物A步4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-2α-亞甲基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物在90℃，將溶於二惡烷(20ml)和叔丁醇(6ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(1.2g，4mmol)和N，N-二甲基甲亞胺翁氯化物(0.8g，8.6mmol)的溶液加熱15小時。用EtOAc和水進行相分離，用水多次洗滌有機相，然後乾燥濃縮。用乙醚處理殘餘物，可得到白色粉狀的標題產物(1.19g，95%收率)，m.p.195-196℃。
IR(KBr)νmax1780，1698cm-1.
1H NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s)，1.81(3H，s)，3.55(3H，s)，4.77(1H，d，J＝1.8Hz);5.23(1H，d，J＝1.8Hz);5.91(1H，d，J＝2.0Hz);6.50(1H，d，J＝2.0Hz).
B步4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2α，3)二甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物和4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基(2β，3)二甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物在室溫，將溶於EtOAc(45m)和EtOH(5ml)的A步所得的2-亞甲基頭孢烯(500mg，0.16mmol)溶液與5%的Pd-CaCO3(500mg)反應並加壓(4atm)氫化5小時。濾去催化劑並且將濾液減壓濃縮。矽膠層析後，得到兩種主要產物。被先洗脫出的產物為2α-甲基異構體(200mg，48%收率)，m.p120-123℃。
IR(KBr)νmax1790，1698cm-1.
1H NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.24(9H，s);1.54(3H，d，J＝7.3Hz);1.63(3H，d，J＝1.0Hz);3.55(3H，s);3.82(1H，m);4.64(1H，dd，J＝1.5 and 1.6Hz);5.17(1H，d，J＝1.6Hz).
後洗脫的產物為2β-異構體(240mg，48%收率)，m.p145-146℃。
C步3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶於CCl4(15ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2α，3)-二甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(150mg)溶液與N-溴代琥珀醯亞胺(85mg)和催化劑量的偶氮二異丁腈(5mg)反應，然後加熱回流2.5小時。除去溶劑後，用閃層析純化殘餘物(SiO2，用EtOAc/環己烷混和液洗脫)，得到黃色泡沫狀標題產物(85mg)。
IR(CHCl3)1805，1705cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.29(9Hs);1.75(3H，d，J＝7.4Hz);3.54(3H，s);3.74(1H，q，J＝7.4Hz);3.78(1H，d，J＝11.6Hz);3.92(1H，d，J＝11.6Hz);4.79(1H，d，J＝1.9Hz);5.18(1H，d，J＝1.9Hz).
D步4-叔丁羰基-3-羥甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶於丙酮(6ml)和水(2ml)的3-溴甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(80mg)溶液與三氟甲磺酸銀(60mg)反應。立即生成白色沉澱。在室溫下攪拌5分鐘後將反應混合物倒入EtOAc和水中。同Na2SO4乾燥並蒸發溶劑，可得到黃色泡沫狀的標題粗產物(52mg)。
IR(CHCl3)1800，1700cm-1製備23-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶於CCl4(12ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(見製備1，B步)(130mg)溶液與N-溴代琥珀醯亞胺(73mg)和催化劑量的偶氮二異丁腈反應。加熱回流2小時後，真空濃縮混合物，用色譜層析殘餘物(矽膠;EtOAc/環己胺混合液為洗脫液)，得到淺黃色泡沫狀的標題產物(95mg)IR(CHCl3)1805，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.30(9H，s);1.61(3H，d，J＝7.2Hz);3.55(3H，s);3.87(2H，s);4.23(1H，dq，J＝1 and 7.2Hz);4.78(1H，m);5.22(1H，d，J＝1.7Hz).
製備33-溴甲基-(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶於CCl4(80ml)和二氯甲烷(5ml)。(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(350mg)、N-溴代琥珀醯亞胺(190mg)和偶氮二異丁腈(5mg)的混合物溶液加熱回流2.5小時，冷卻至室溫後，分別用NaHSO3水溶液、水和NaHCO3水溶液洗滌反應混合物。乾燥有機相(Na2SO4)並濃縮。閃層析殘餘物，得到蠟狀固態的標題產物(200mg)。
IR(KBr)1800，1730，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.28(9H，s);1.45(9H，s);3.03(1H，dd，J＝5.7 and18.4Hz);3.24(1H，dd，J＝3.3and18.4Hz);3.54(3H，s);3.75(1H，d，J＝11.7Hz);3.92(1H，m);3.96(1H，d，J＝11.7Hz);5.16(1H，d，J＝1.8Hz);5.30(1H，d，J＝1.8Hz).
FD-MS493(M+).
製備43-乙醯硫甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氯化物在0℃，將溶於乙腈(5ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(190mg)溶液分別與硫代乙酸(107μl)和三乙胺反應。在室溫攪拌得到的溶液30分鐘，然後倒入乙酸乙酯/水中。用Na2SO4乾燥上層並減壓濃縮。
用閃層析純化殘餘物，用環己烷/乙酸乙酯混合液作洗脫液。
得到白色固態的標題產物(180mg)。
IR(KBr)1785，1697cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);2.36(3H，s);3.41(1H，d，J＝14.4Hz);3.53(1H，d，J＝14.4Hz);3.54(3H，s);3.60(1H，d，J＝17.8Hz);3.94(1H，dd，J＝1.2 and 17.8Hz);4.67(1H，m);5.14(1H，d，J＝1.7Hz).
FD-MS375(M+).
製備53-疊氮基甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶於乙腈(25ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(190mg)溶液與疊氮化銀(150mg)反應。
在室溫攪拌2.5小時後，用EtOAc和水將反應混合物分相。用Na2SO4乾燥有機相，旋轉蒸發後得到黃色固態的標題產物(170mg)。
IR(KBr)2120，1770，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s);3.55(3H，s);3.61(1H，d，J＝14.2Hz);3.67(1H，d，J＝17.9Hz);3.81(1H，d，J＝14.2Hz);4.00(1H，dd，J＝1.1 and 17.9Hz);4.74(1H，m);5.18(1H，d，J＝1.7Hz).
製備6按製備5所述方法，可製備下列產物3-疊氮基甲基-7α-甲氧基-4-苯羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax2110，1780，1715cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.52(3H，s);3.74(1H，d，J＝14.5Hz);3.82(1H，d，J＝18.0Hz);3.85(1H，d，J＝14.5Hz);4.07(1H，dm，J＝18.0Hz);4.87(1H，m);5.21(1H，d，J＝1.7Hz);7.5-8.0(5H，m).
3-疊氮基甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基環丙基)〕-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)γmax2120;1800，1710cm-1製備7按製備2所述方法，可製備下列產物3-溴甲基-7α-甲氧基-4-(4-苯基)苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1795，1670cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.54(3H，s);3.82(1H，d，J＝11.3Hz);3.85(1H，d，J＝18Hz);3.97(1H，d，J＝11.3Hz);4.26(1H，dm，J＝18Hz);4.90(1H，m);5.24(1H，d，J＝1.9Hz);7.4-8.1(9H，m).
3-溴甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基環丙基)〕-3-頭孢烯1，1二氧化物IR(KBr)νmax1790，1690cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.33(3H，s);2.24(1H，d，J＝11.3Hz);2.49(1H，d，J＝7.7Hz);3.12(1H，d，J＝7.7Hz);3.17(1H，d，J＝11.3Hz);3.48(2H，s);4.98(1H，d，J＝2.1Hz);5.10(1H，d，J＝2.1Hz);7.2-7.6(10H，m).
製備8
3-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶於二氯甲烷(100ml)的3-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(1.05g)溶液分別與N-溴代琥珀醯亞胺(575mg)和三乙胺(0.4ml)反應。在室溫攪拌15分鐘後，減壓濃縮此混合物(浴器溫度＜25℃)。閃層析底物，可得到黃色固態的3-乙醯氧甲基-2-溴-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(850mg)，將部分此產物(130mg)溶於乙腈(10ml)並與2-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四唑鈉鹽二水合物(130mg)反應。在室溫攪拌此混合物1小時，然後倒入EtOAc/水中。乾燥上層液(Na2SO4)並濃縮。用閃層析純化殘餘物，得到白色固態的標題產物(105mg)。
IR(KBr)νmax1805，1750，1705cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s);2.14(3H，s);3.57(3H，s);4.08(3H，s);4.32(1H，d，J＝13.2Hz);4.79(1H，d，J＝13.2Hz);5.15(1H，d，J＝2Hz);5.22(1H，d，J＝2Hz);5.35(1H，s).
製備9按製備8所述的方法，可得下列產物3-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物。
IR(KBr)νmax1800，1750，1700(sh)，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);2.12(3H，s);3.57(3H，s);3.66(3H，s);4.19(1H，d，J＝13.3Hz);4.76(1H，d，J＝13.3Hz);5.14(1H，m);5.23(1H，d，J＝2Hz);6.01(1H，s);6.74(1H，s);7.2-7.5(10H，m).
3-乙醯氧甲基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-4-苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.97(3H，s);3.53(3H，s);3.69(3H，s);4.29(1H，d，J＝13.6Hz);4.71(1H，d，J＝13.6Hz);5.15(1H，m);5.25(1H，d，J＝2.1Hz);6.23(1H，br s);6.76(1H，s);7.2-8.0(15H，m).
3-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1700cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.23(9H，s);2.12(3H，s);2.80(3H，s);3.57(3H，s);4.36(1H，d，J＝13.3Hz);4.77(1H，d，J＝13.3Hz);5.22(1H，d，J＝2.1Hz);5.31(1H，d，J＝2.1Hz);5.53(1H，s).
3-乙醯氧甲基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-4-苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.96(3H，s);3.55(3H，s);4.09(3H，s);4.44(1H，d，J＝13.6Hz);4.80(1H，d，J＝13.6Hz);5.24(1H，d，J＝2Hz);5.26(1H，d，J＝2Hz);5.51(1H，s);7.4-8.0(5H，m).
製備103-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-新或醯氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將3-乙醯氧甲基-2-溴-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(350mg)(按製備8方法製備)溶於乙腈(10ml)並與新戊酸銀(220mg)反應。在室溫攪拌15分鐘後，將反應混合物過濾並將濾液旋轉蒸發。閃層析殘餘物，可得到白色粉狀的標題產物(250mg)。
IR(KBr)νmax1805，1760，1705cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.27(9H，s);1.28(9H，s);2.06(3H，s);3.57(3H，s);4.29(1H，d，J＝13.3Hz);4.50(1H，d，J＝13.3Hz);4.73(1H，d，J＝2.1Hz);5.19(1H，d，J＝2.1Hz);5.99(1H，s).
製備113-乙醯氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(β-苯氧基)-3-殘餘1，1-二氧化物按製備10所述的方法製備標題產物。
IR(KBr)νmax1805，1745，1700cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.33(9H，s);1.88(3H，s);3.59(3H，s);4.45(1H，d，J＝13.5Hz);4.59(1H，d，J＝13.5Hz);5.00(1H，d，J＝2.1Hz);5.25(1H，d，J＝2.1Hz);6.22(1H，s)，7.5-8.7(7H，m).
權利要求
1.式Ⅰ化合物或其藥用或獸用鹽， R1為H或滷素或任意取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6醯氧基或C1-C6羧酸醯氨基；R2為H或任意取代的C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基或C7-C14芳烷基；R3為H或滷素或任意取代C1-C6烷基、C3-C3環烷基、C7-C14芳烷基或任意取代-(CH2)mS(O)nR5基，其中m為0或1，n為0，1或2，R5如上述R2所述定義或任意取代的雜環基；或O-COA基，其中A為H或任意取代C1-C10烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基或C7-14芳烷基或雜環基團；R4為H或R2所述定義的基團，或R4與R3一起組成被甲基或苯基取代的C2-C6鏈烷雙基或鏈烷雙基游離基，X可為O、S或NR6，其中R6為H或如R2所述定義的基團。
2.權利要求1所述式Ⅰ′化合物，其藥用或獸用鹽和所有可能的立體構體和互變異構體， (Ⅰ′)其中R1為H、F或Cl;或甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基-1-丙基、烯丙基、甲代烯丙基、α-丁烯基、3-甲基-2-乙烯-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正-丁硫基、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、甲醯氨基、乙醯氨基或丙醯氨基;R2為H或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基-1-丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、乙烯基、1-丙烯基、α-甲基-1-丙烯基、苄基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、對-叔丁基苯基、對-羧基苯基、對-磺基苯基;R3為H或滷素或甲基、乙基、甲氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、羧甲基、氰甲基、乙醯甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、乙醯氧甲基、苄基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基或-S(O)nHet基，其中n為0，1或2，Het為下列雜環基之一 其中R2為H、甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羥基保護基，R2v為H或甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羧基保護基;R4為甲基、乙基、甲代烯丙基、2-丁烯基、甲氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、羧甲基、氰甲基、乙醯甲基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、乙醯氧甲基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、4-硝基苯甲基、二苯甲基或下列基團 其中R2v為上述定義;或R4與R3一起構成1，2-乙二基(-CH2CH2-)或1，4-丁二基(-CH2CH2CH2CH2)，且被一個或二個甲基或苯基任意取代，X為權利要求1所述定義。
3.權利要求1所述式Ⅰ化合物及其藥用或獸用鹽的製備方法，其包括(ⅰ)式Ⅱ化合物的環化 其中R1、R2、R4為權利要求1所述定義，L為XH，其中X為權利要求1所述定義，式為下列離去基團之一-滷素原子;-C1-C4醯氧基;-烷烴或芳烴磺醯氧基;(ⅱ)如有必要，將得到的式Ⅰ化合物製成其藥用或獸用鹽。
4.權利要求3所述的將式Ⅱ化合物環化而得到式Ⅰ化合物的方法需在水性或有機溶劑中進行，或使用水和水溶性溶劑的混合物，溫度區間在-20℃～110℃，可選用酸性或鹼性催化劑。
5.含權利要求1或2所述化合物或其藥用或獸用鹽作為活性成份及適合載體和/或稀釋劑的藥用或獸用組合物。
6.權利要求1或2所述的化合物用於治療由包括人在內的哺乳動物中的蛋白水解酶引起的炎症和變性疾病。
7.權利要求6所述的化合物或其鹽治療肺氣腫、成人呼吸障礙綜合症、風溼病、脊椎炎、痛風、狼瘡、牛皮癬或控制腫瘤發病。
全文摘要
本發明提供了式I化合物及其藥用鹽或獸用鹽，
文檔編號A61K31/545GK1110057SQ94190309
公開日1995年10月11日 申請日期1994年5月17日 優先權日1993年5月20日
發明者M·阿爾琵吉亞尼, P·比索利諾, E·普羅恩, V·裡佐 申請人:藥製品公司