一種治療月經不調的藥物組合物及其製備方法

2023-06-29 17:39:31 4

專利名稱：一種治療月經不調的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製備方法和質量檢測方法，特別涉及一種治療月經不調的藥物組合物及其製備方法和質量檢測方法。
背景技術：
月經失調是婦科常見的症狀之一，凡月經量及間隔與正常月經周期不同者均於此範疇。常見類型有月經過多，月經過少、月經過頻、月經稀發等。月經失調的原因主要由於內分泌功能障礙，但亦可由於全身疾病或生殖器官局部疾病所致。中醫學中的「月經不調」相當於現代醫學中「月經失調」的一部分，不包括內外生殖器質性病變所引起的月經異常。其病主要因七情所傷或外感六淫，或先天腎氣不足，多產房勞，勞倦過度，使髒氣受損，腎肝脾功能失常，氣血失調，致衝任二脈損傷，發為月經不調。
目前，用於治療月經失調的藥物劑型仍有待進一步改善，以滿足臨床用藥。為醫護人員以及患者提供更多的選擇。凝膠劑由於其具有使用方便、舒適、生物相容性好等優點，正得到日益廣泛的重視和應用。

發明內容
本發明目的在於提供一種藥物組合物凝膠劑及其製備方法，本發明另一目的在於提供該藥物組合物的質量控制方法及用途。
本發明目的是通過如下技術方案實現的本發明藥物組合物凝膠劑的原料組成為益母草450-550重量份 蔗糖50-150重量份 阿司帕坦0.5-2.0重量份枸櫞酸2-6重量份 海藻酸鈉7-13重量份 山梨酸鉀0.4-1.6重量份。
上述原料優選重量配比如下益母草500重量份蔗糖100重量份 阿司帕坦1.5重量份枸櫞酸4重量份 海藻酸鈉10重量份山梨酸鉀1.0重量份。
上述原料優選重量配比如下益母草450重量份蔗糖150重量份阿司帕坦0.5重量份枸櫞酸6重量份海藻酸鈉7重量份山梨酸鉀1.6重量份。
上述原料優選重量配比如下益母草550重量份 蔗糖60重量份阿司帕坦2.0重量份枸櫞酸2重量份 海藻酸鈉12重量份山梨酸鉀0.5重量份。
本發明藥物組合物凝膠製劑的製備工藝如下上述原料藥，取益母草，加8-10倍量水煎煮2-4次，平均每次1-3小時，濾過，合併濾液，濃縮至200-300體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置20-28小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至400-600體積份，冷藏20-28小時，濾過，濾液濃縮至50-70℃相對密度為1.10～1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水攪拌並煮沸，80～90℃保溫，製成75-95℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
本發明藥物組合物凝膠製劑的優選製備工藝如下上述原料藥，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至250體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500體積份，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水攪拌並煮沸，90℃保溫，製成90℃下相對密度為1.15的凝膠劑。上述重量份與體積份的關係是克/毫升。
本發明的質量檢測方法包括如下鑑別和/或含量測定質量檢測方法中的鑑別方法如下；取本發明藥物組合物凝膠製劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸乾，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇鹼對照品，加無水乙醇製成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點。
質量檢測方法中的含量測定如下比色法測定；對照品溶液的製備稱取在105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml含1mg的溶液，即得；標準曲線的製備吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標、濃度為橫坐標，繪製標準曲線；供試品溶液製備取本發明藥物組合物凝膠製劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心5分鐘，2500轉/分鐘，用乾燥濾紙濾過，量取續濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中相當於鹽酸水蘇鹼的含量，計算，即得；本發明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇鹼(C7H13NO2·HCL)計，不得少於10mg。


圖1鹽酸水蘇鹼對照品線性圖本發明藥物組合物凝膠製劑是由益母草口服液改劑型而成，並經過進一步方法學及穩定性等質量研究，增加了含量測定指標等，制訂了益母草凝膠的質量標準，使質量更加可控。將益母草口服液改為凝膠劑，使口感更好，氣香，味甜，服用更加方便，更加適合兒童使用。本發明藥物組合物凝膠製劑由於活性成分在凝膠基質中，掩蓋了不良味道，在患者服用時在口感好，味道適宜，為醫務工作者及患者提供了更多選擇。
下述實驗例和實施例用於進一步說明但不限於本發明。
實驗例1提取工藝的研究實驗益母草口服液質量標準中的製備工藝為取益母草500g，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過。
1.預試驗稱取益母草口服液一個處方量的藥材即益母草500g，加10倍量水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時；濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，得清膏210.3g。
益母草口服液的質量標準中，水提取的次數、提取時間均已明確，而醇沉時清膏量、加醇量、醇沉時間以及水沉時的時間、加水量也都已明確，考慮到節省時間等各種因素，在保證水提取的其它條件無質的改變的情況下，只對水提取時的加水倍量做對比驗證試驗。
2.提取對比及驗證試驗稱取益母草口服液一個處方量的藥材即益母草500g，共稱取九份，每份分別加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時；濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，稱定重量，以清膏中鹽酸水蘇鹼的總量作為控制指標，對加水倍量進行優選，試驗結果如下表1水提取對比及驗證試驗結果

由對比驗證試驗結果可知，加8倍量水和加10倍量水提取的結果無顯著差異，且均大於加6倍量水提取的結果，考慮到實際生產中節時省能等因素，選取加8倍量水進行提取；4、5、6號試驗的結果表明，加8倍量水提取的三次試驗結果也無顯著差異，具有較好的重現性；因此確定提取工藝為益母草加8倍量水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時；濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過。
實驗例2處方篩選實驗以提取、醇沉、水沉、濃縮研究中得到的清膏為基礎做處方篩選試驗，參照原益母草口服液工藝的規格和用法用量，初步確定本品每袋相當於口服液一支。
原益母草口服液一個處方量藥材提取得到的清膏約208g，製成100袋，則平均每袋清膏量為2.08g。每次取10袋量，即每次取清膏20.8g，加入適量水稀釋，濾過，加入海藻酸鈉、糖粉、阿司帕坦、枸櫞酸、山梨酸鉀等，加水至規定量，80～90℃保溫並攪拌40～60min，取出，室溫下冷卻，即得。觀察凝膠的性狀及品嘗口味。
1.枸櫞酸和海藻酸鈉的加入量的試驗為確定海藻酸鈉的量，做口服凝膠的初步製備，每份取20.8g清膏，加入適量水稀釋，濾過，加入枸櫞酸，口嘗其味，再加入糖粉、海藻酸鈉及山梨酸鉀，加水至100g，80～90℃保溫並攪拌40～60min，取出，室溫下冷卻，觀察凝膠成型情況及品嘗口味。結果見下表表2枸櫞酸和海藻酸鈉的加入量的試驗結果

結論藥液加入0.4％枸櫞酸時，口嘗其味，味微酸，再繼續加入部分人群不易接受，且不利於凝膠的成型；藥液加入1.0％海藻酸鈉時，製得的凝膠的軟硬適中，量多或量少，成型均不太好；因此確定枸櫞酸的加入量為0.4％，海藻酸鈉的加入量為1.0％，每袋相當於10g凝膠。
2.甜味劑的篩選每份均取20.8g清膏，加入適量水稀釋，濾過，按照下表依次加入糖粉、甜菊素、阿司帕坦、枸櫞酸，口嘗味道，選取部分口味佳者加入海藻酸鈉和山梨酸鉀，加水至100g，80～90℃保溫並攪拌40～60min，取出，室溫下冷卻，觀察凝膠的性狀及品嘗口味。
表3處方篩選表(每份10袋，100g)

結論1號未加入海藻酸鈉和山梨酸鉀，初步考察口感，2、3、4、5號試驗樣品均加入海藻酸鈉和山梨酸鉀製成凝膠，5號口感較好，味微苦、甜，綜合考慮，最終選擇5號處方為本品製劑處方。
考慮到生產中，蔗糖不必粉碎成細粉，但有雜質，需要加入適量水加熱溶解，過濾後使用。另外凝膠為了達到滅菌的效果，凝膠先煮沸再80～90℃保溫並灌裝，凝膠製備工藝總結如下取定量清膏，加入適量水稀釋，濾過，另取10％蔗糖、0.15％阿司帕坦、0.4％枸櫞酸及0.1％山梨酸鉀，加適量水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，加入1.0％海藻酸鈉，充分攪拌，加水至規定量，攪拌並煮沸，於80～90℃保溫並灌裝，每袋裝10g，即得。
實驗例3工藝重現性實驗按1000g的處方量投料三批，進行工藝重現性試驗。
處方益母草500g製法取益母草500g，加8倍量水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，加入適量水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加入適量水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，加入海藻酸鈉，充分攪拌，補足水至規定量，攪拌並煮沸，80～90℃保溫並灌裝，每袋裝10g，即得。
表4工藝重現性實驗結果表(1000g，100袋)

由表4試驗結果可知，按已定的益母草凝膠的製備工藝，進行了三批益母草凝膠樣品的製備，樣品的各項指標基本一致，表明該處方和工藝具有較好的重現性，可以進行中試研究。
實驗例4鹽酸水蘇鹼含量測定實驗照分光光度法(中國藥典2005年版一部附錄VA)試驗。
儀器與試藥 紫外分光光度計型號UV-2102型對照品鹽酸水蘇鹼批號110713-200208中國藥品生物製品檢定所試劑鹽酸 分析純北京化工廠硫氰酸鉻銨 分析純北京化工廠活性炭 分析純北京化工廠水 純化水自製(1)測定波長的選擇稱取105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品5.03mg，置5ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸適量並稀釋至刻度，搖勻。倒入25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g(140℃乾燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中，精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液。以0.1mol/L鹽酸溶液為空白同法製備空白溶液。以空白建立基線，在450-700nm波長範圍內掃描。結果，在520nm波長處有最大吸收，參照《中國藥典》2005版益母草口服液含量測定項下，選擇520nm作為本品的吸收波長。
(2)供試品溶液的前處理方法的選擇對照品溶液的製備 精密稱取在105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品25.07mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶解，並定容至刻度，搖勻，即得。(每1ml中含鹽酸水蘇鹼1.0028mg)。
標準曲線的製備 精密吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃乾燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白。照紫外-可見分光光度法(附錄VA)，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標、濃度為橫坐標，繪製標準曲線。
供試品溶液的製備 取本品內容物研成漿狀，精密稱取10g，(三份)，分別置具塞錐形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，1號超聲處理(350W 45kHZ)30分鐘2號超聲處理(350W 45kHZ)1小時3號超聲處理(350W 45kHZ)2小時分別放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心，(2500轉/分鐘，5分鐘)，用乾燥濾紙濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「加活性碳0.5g」起，依法測定吸收光度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中相當於鹽酸水蘇鹼的含量，計算，即得。結果見表5。
表5提取時間的比較

結果超聲30分鐘的含量較低，說明提取不完全，超聲1小時和1.5小時的含量基本一致，故樣品超聲提取1小時即可滿足測定的需要。
(3)陰性溶液的製備 按處方比例稱取輔料，按製備工藝製成陰性樣品，按上述供試品製備方法製成陰性溶液，依法測定吸光度。
結果陰性溶液吸光度值小於樣品吸光度值的3％，不影響測定要求，可忽略不計。
(4)線性關係考察對照品溶液液的製備 精密稱取在105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品25.16mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶解，並定容至刻度，搖勻，即得。(每1ml中含無水鹽酸水蘇鹼1.0064mg)。
標準曲線的製備 精密吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃乾燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白。照紫外-可見分光光度法(附錄VA)，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標、濃度為橫坐標，繪製標準曲線。(見附圖1)計算得回歸方程y＝0.4757x-0.0220 r＝0.9996。結果見表6表6線性關係考察

實驗表明鹽酸水蘇鹼在0.08051mg/ml～0.32205mg/ml範圍內呈良好的線性關係。
(5)精密度供試品溶液的製備取本品內容物研成漿狀，精密吸取10g，(五份)置具塞錐形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，超聲處理(350W 45kHZ)1小時，放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心(2500轉/分鐘，5分鐘)，用乾燥濾紙濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「加活性碳0.5g」起，依法測定吸收光度，連續測定5次。記錄吸光度，計算RSD值。結果見表7表7精密度試驗結果

以上實驗表明，儀器的精密度良好。
(6)穩定性試驗 取「精密度測定項下」供試品溶液，分別在0分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘測定一次，考察樣品溶液的穩定性，計算相對標準偏差，結果見表8表8、樣品穩定性結果

以上實驗表明，本品在20分鐘內能滿足含量測定的要求。
(7)重複性試驗 取本品內容物研成漿狀，精密吸取10g，(五份)置具塞錐形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，超聲處理(350W 45kHZ)1小時，放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心(2500轉/分鐘，5分鐘)，用乾燥濾紙濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「加活性碳0.5g」起，依法測定吸收光度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中相當於鹽酸水蘇鹼的含量，計算，即得。相對標準偏差＜5％，結果見表9表9重複性試驗結果

即本方法的重現性良好。
(8)加樣回收率母液的配製精密稱取經105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品18.54mg，置10ml容量瓶中，0.1mol/L鹽酸定容至刻度。(每ml含鹽酸水蘇鹼1.854mg)
對照品溶液的製備 精密稱取在105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品24.82mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶解，並定容至刻度，搖勻，即得。(每1ml中含鹽酸水蘇鹼0.9928mg)。
標準曲線的製備 精密吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃乾燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白。照紫外-可見分光光度法(附錄VA)，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標、濃度為橫坐標，繪製標準曲線。
供試品溶液的製備 取本品內容物研成漿狀，精密吸取10g，置具塞錐形量瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，超聲處理(350W45kHZ)1小時，放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心(2500轉/分鐘，5分鐘)，用乾燥濾紙濾過，精密量取續濾液2.5ml，置25ml燒杯中，再分別精密吸取對照品母液1ml，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「加活性碳0.5g」起，依法測定吸收光度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中相當於鹽酸水蘇鹼的含量，計算，即得。
按以下公式計算回收率，結果見表10
表10回收率測定結果

結果表明，本法具有良好的回收率。
(9)樣品測定 取各批供試品，按擬定的方法測定，計算含量。樣品測定結果見表11表11樣品測定結果(n＝10)

根據上述各批測得的結果，暫定本品每袋含益母草以鹽酸水蘇鹼(C7H13NO2·HCL)計，不得低於10mg。
下述實施例均能實現上述實驗例所述的效果。
具體實施例方式
實施例1益母草500kg蔗糖100kg 阿司帕坦1.5kg枸櫞酸4kg 海藻酸鈉10kg山梨酸鉀1.0kg。
上述原料藥，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至250L，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500L，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水攪拌並煮沸，90℃保溫，製成90℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
實施例2益母草450kg蔗糖150kg 阿司帕坦0.5kg枸櫞酸6kg 海藻酸鈉7kg山梨酸鉀1.6kg。
上述原料藥，取益母草，加10倍量水煎煮3次，第一次3小時，第二次3小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至300L，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置20小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至600L，冷藏26小時，濾過，濾液濃縮至50℃相對密度為1.10的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水攪拌並煮沸，80℃保溫，製成95℃下相對密度為1.05的凝膠劑。
實施例3益母草550kg蔗糖60kg 阿司帕坦2.0kg枸櫞酸2kg 海藻酸鈉12kg 山梨酸鉀0.5kg。
上述原料藥，取益母草，加9倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1小時，第三次2小時，濾過，合併濾液，濃縮至260L，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置25小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至600L，冷藏22小時，濾過，濾液濃縮至50-70℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水攪拌並煮沸，85℃保溫，製成85℃下相對密度為1.10的凝膠劑。
實施例4鑑別方法取實施例1的凝膠製劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸乾，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇鹼對照品，加無水乙醇製成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例5含量測定比色法測定；對照品溶液的製備稱取在105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml含1mg的溶液，即得；標準曲線的製備；吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標、濃度為橫坐標，繪製標準曲線；
供試品溶液製備取實施例2的凝膠製劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心5分鐘，2500轉/分鐘，用乾燥濾紙濾過，量取續濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中相當於鹽酸水蘇鹼的含量，計算，即得；本發明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇鹼(C7H13NO2·HCL)計，不得少於10mg。
實施例6鑑別方法取實施例1的凝膠製劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸乾，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇鹼對照品，加無水乙醇製成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定比色法測定；對照品溶液的製備稱取在105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml含1mg的溶液，即得；標準曲線的製備；吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標、濃度為橫坐標，繪製標準曲線；供試品溶液製備取實施例1的凝膠製劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心5分鐘，2500轉/分鐘，用乾燥濾紙濾過，量取續濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中相當於鹽酸水蘇鹼的含量，計算，即得；本發明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇鹼(C7H13NO2·HCL)計，不得少於10mg。
權利要求
1.一種治療月經不調的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為益母草450-550重量份蔗糖50-150重量份阿司帕坦0.5-2.0重量份枸櫞酸2-6重量份海藻酸鈉7-13重量份 山梨酸鉀0.4-1.6重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物原料藥重量配比如下益母草500重量份蔗糖100重量份 阿司帕坦1.5重量份枸櫞酸4重量份 海藻酸鈉10重量份 山梨酸鉀1.0重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物原料藥重量配比如下益母草450重量份蔗糖150重量份阿司帕坦0.5重量份枸櫞酸6重量份 海藻酸鈉7重量份 山梨酸鉀1.6重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物原料藥重量配比如下益母草550重量份 蔗糖60重量份阿司帕坦2.0重量份枸櫞酸2重量份海藻酸鈉12重量份山梨酸鉀0.5重量份。
5.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為上述原料藥，取益母草，加8-10倍量水煎煮2-4次，第一次1-3小時，第二次1-3小時，第三次1-2小時，濾過，合併濾液，濃縮至200-300體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置20-28小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至400-600體積份，冷藏20-28小時，濾過，濾液濃縮至50-70℃相對密度為1.10～1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水攪拌並煮沸，80～90℃保溫，製成75-95℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為上述原料藥，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濃縮至250體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500體積份，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水攪拌並煮沸，90℃保溫，製成90℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
7.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的質量檢測方法，其特徵在於該方法包括如下鑑別取本發明藥物組合物凝膠製劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸乾，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇鹼對照品，加無水乙醇製成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點。
8.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的質量檢測方法，其特徵在於該方法包括如下含量測定比色法測定；對照品溶液的製備稱取在105℃減壓乾燥至恆重的鹽酸水蘇鹼對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml含1mg的溶液，即得；標準曲線的製備；吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標、濃度為橫坐標，繪製標準曲線；供試品溶液製備取本發明藥物組合物凝膠製劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫後稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補足減失重量，離心5分鐘，2500轉/分鐘，用乾燥濾紙濾過，量取續濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃乾燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液併入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用乾燥濾紙濾過，取續濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中相當於鹽酸水蘇鹼的含量，計算，即得；本發明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇鹼計，不得少於10mg。
9.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物在製備治療月經不調藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開一種治療血瘀所致的月經不調、產後惡露不絕，症見經水量少、淋漓不淨、產後出血時間過長；產後子宮復舊不全見上述症候者的藥物組合物及其製備工藝和質量控制方法。該組合物主要由益母草、蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸、海藻酸鈉、山梨酸鉀等製成。本組合物經過常規工藝直接或間接加入藥學上可接受的賦型劑製成凝膠劑，本組合物具有活血調經的作用。
文檔編號A61P15/00GK1927264SQ200610113050
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月8日 優先權日2006年9月8日
發明者徐新盛 申請人:徐新盛