2‑氨基‑5‑甲基吡啶的合成方法與流程

2023-06-29 13:56:56

本發明涉及藥物化學合成研發領域，具體涉及2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法。

背景技術：

吡啶類化合物是目前雜環化合物中開發應用範圍最廣的品種之一，作為一種重要的精細化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、滷代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羥基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氫吡啶等，其中農藥佔吡啶系列產品消費總量50％左右，飼料添加劑約為30％，醫藥及其他領域佔20％。吡啶類化合物是有機合成工業、醫藥工業、橡膠工業和農業化學製品工業的重要原料，產量較大的主要包括：吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、甲基乙基吡啶和氨基甲基吡啶等。

其中，2-氨基-5-甲基吡啶是合成染料、藥物和農藥的中藥中間體，尤其是近年來，逐漸成為開發合成新型高效廣譜低毒菸鹼類殺蟲劑吡蟲啉、乙蟲脒、ti-304和噠嗪酮類昆蟲生長調節劑噠幼酮、nc-184等農藥的重要中間體之一。

技術實現要素：

(一)解決的技術問題

針對現有技術的不足，本發明提供了一種2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，具有產品收率高、純度高，生產成本低和綠色環保的優點。

(二)技術方案

為實現以上目的，本發明通過以下技術方案予以實現：

2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：

(1)向反應釜中加入吡啶，降溫至0℃以下，加入六甲基二矽基胺基鋰，攪拌反應20-40min後，逐滴滴加碘甲烷，滴加完畢後以10℃/h的速度逐漸升溫至30℃，保溫反應4-7h，冷卻降溫後，向反應液中滴加飽和氯化銨溶液進行淬滅，分液，水相用乙酸乙酯洗三次後，將乙酸乙酯相與有機相合併，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水溶液和飽和食鹽水洗滌後，有機相濃縮，經柱層析提純即可得到5-甲基吡啶；

(2)將上述5-甲基吡啶、冰醋酸和雙氧水加入反應釜中，升溫至70-85℃，攪拌反應3h，補加雙氧水，再攪拌反應3h後，向反應液中加水，減壓濃縮至無液體蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；

(3)將五氧化二氮溶於二氯甲烷中，升溫至40℃，攪拌下緩慢滴加上述n-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，攪拌反應4h後，將反應液倒入盛有冰塊的水中，用碳酸鈉調節體系ph至8-9，再加入無水乙醇，反應液中析出大量白色固體，過濾除去白色固體，再向濾液中加入乙酸乙酯，室溫攪拌4-8h後濾液析出大量固體，過濾，將固體減壓低溫乾燥後，用乙醇水溶液重結晶，即可得到2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶；

(4)將上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入鋅粉和甲酸，在70-80℃回流反應1-4h後，過濾，濾液濃縮，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，將所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶於無水乙醇中，再將二水合氯化銅溶於無水乙醇中，然後將這兩種溶液混合，加熱回流15min，冷卻至室溫，過濾，得到淡紫色晶體，將得到的淡紫色晶體加熱水解，再過濾，乾燥，即可得到提純後的2-氨基-5-甲基吡啶。

優選地，所述步驟(1)中反應液淬滅溫度應控制在0-5℃。

優選地，所述步驟(2)中雙氧水濃度為25-35％。

優選地，所述步驟(3)中減壓低溫乾燥時的壓力為0.1mpa，溫度為25℃。

優選地，所述步驟(3)乙醇水溶液中乙醇和水的體積比為9:1。

優選地，所述步驟(4)中加熱水解的溫度為90-100℃。

(三)有益效果

本發明提供了一種2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，具有以下優點：

(1)原料價格低廉，合成路線設計合理，生產工藝簡單，反應中副反應少，最終產品收率高、純度高。

(2)傳統的氨基吡啶的製備方法是採用吡啶與濃硫酸和發煙硝酸混合液硝化製得硝基吡啶，再在酸存在下用金屬fe還原，該方法危險性大，反應選擇性差，且存在氧化、水解、羥基化等多種副反應，還會產生大量含酸廢水和酸氣，對設備腐蝕性強，環境汙染大，本發明上氨基的步驟，工藝條件溫和，操作簡單，安全性高，環境汙染小，反應速率高。

(3)利用吡啶類化合物與氯化銅絡合進行最終產品的提純，提純過程中產生的廢物少，用到有機溶劑少，不需要多次提純，成本較低，所得到的最終產品純度高。

附圖說明

圖1為本發明的反應流程示意圖。

具體實施方式

為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本發明實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。

實施例1：

2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：

(1)向反應釜中加入吡啶，降溫至0℃以下，加入六甲基二矽基胺基鋰，攪拌反應30min後，逐滴滴加碘甲烷，滴加完畢後以10℃/h的速度逐漸升溫至30℃，保溫反應5h，冷卻降溫後，向反應液中滴加飽和氯化銨溶液進行淬滅，控制淬滅溫度為0-5℃，分液，水相用乙酸乙酯洗三次後，將乙酸乙酯相與有機相合併，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水溶液和飽和食鹽水洗滌後，有機相濃縮，經柱層析提純即可得到5-甲基吡啶；

(2)將上述5-甲基吡啶、冰醋酸和濃度為30％的雙氧水加入反應釜中，升溫至80℃，攪拌反應3h，補加雙氧水，再攪拌反應3h後，向反應液中加水，減壓濃縮至無液體蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；

(3)將五氧化二氮溶於二氯甲烷中，升溫至40℃，攪拌下緩慢滴加上述n-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，攪拌反應4h後，將反應液倒入盛有冰塊的水中，用碳酸鈉調節體系ph至8-9，再加入無水乙醇，反應液中析出大量白色固體，過濾除去白色固體，再向濾液中加入乙酸乙酯，室溫攪拌7h後濾液析出大量固體，過濾，在壓力為0.1mpa，溫度為25℃的條件下，將固體減壓低溫乾燥後，用乙醇和水的體積比為9:1的乙醇水溶液重結晶，即可得到2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶；

(4)將上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入鋅粉和甲酸，在75℃回流反應2h後，過濾，濾液濃縮，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，將所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶於無水乙醇中，再將二水合氯化銅溶於無水乙醇中，然後將這兩種溶液混合，加熱回流15min，冷卻至室溫，過濾，得到淡紫色晶體，將得到的淡紫色晶體95℃加熱水解，再過濾，乾燥，即可得到提純後的2-氨基-5-甲基吡啶。

實施例2：

2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：

(1)向反應釜中加入吡啶，降溫至0℃以下，加入六甲基二矽基胺基鋰，攪拌反應35min後，逐滴滴加碘甲烷，滴加完畢後以10℃/h的速度逐漸升溫至30℃，保溫反應6h，冷卻降溫後，向反應液中滴加飽和氯化銨溶液進行淬滅，控制淬滅溫度為0-5℃，分液，水相用乙酸乙酯洗三次後，將乙酸乙酯相與有機相合併，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水溶液和飽和食鹽水洗滌後，有機相濃縮，經柱層析提純即可得到5-甲基吡啶；

(2)將上述5-甲基吡啶、冰醋酸和濃度為30％的雙氧水加入反應釜中，升溫至75℃，攪拌反應3h，補加雙氧水，再攪拌反應3h後，向反應液中加水，減壓濃縮至無液體蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；

(3)將五氧化二氮溶於二氯甲烷中，升溫至40℃，攪拌下緩慢滴加上述n-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，攪拌反應4h後，將反應液倒入盛有冰塊的水中，用碳酸鈉調節體系ph至8-9，再加入無水乙醇，反應液中析出大量白色固體，過濾除去白色固體，再向濾液中加入乙酸乙酯，室溫攪拌6h後濾液析出大量固體，過濾，在壓力為0.1mpa，溫度為25℃的條件下，將固體減壓低溫乾燥後，用乙醇和水的體積比為9:1的乙醇水溶液重結晶，即可得到2-硝基-5-甲基吡啶；

(4)將上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入鋅粉和甲酸，在75℃回流反應3h後，過濾，濾液濃縮，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，將所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶於無水乙醇中，再將二水合氯化銅溶於無水乙醇中，然後將這兩種溶液混合，加熱回流15min，冷卻至室溫，過濾，得到淡紫色晶體，將得到的淡紫色晶體90℃加熱水解，再過濾，乾燥，即可得到提純後的2-氨基-5-甲基吡啶。

實施例3：

與實施例1基本相同，區別在於，步驟(1)中攪拌反應20min，保溫反應4h；步驟(2)中雙氧水濃度為25％，升溫至70℃；步驟(3)中室溫反應4h；步驟(4)中回流反應溫度為70℃，反應時間1h，加熱水解溫度為90℃。

實施例4：

與實施例1基本相同，區別在於，步驟(1)中攪拌反應40min，保溫反應7h；步驟(2)中雙氧水濃度為35％，升溫至85℃；步驟(3)中室溫反應8h；步驟(4)中回流反應溫度為80℃，反應時間4h，加熱水解溫度為100℃。

實施例5：

與實施例1基本相同，區別在於，步驟(1)中攪拌反應30min，保溫反應5h；步驟(2)中雙氧水濃度為30％，升溫至75℃；步驟(3)中室溫反應6h；步驟(4)中回流反應溫度為70℃，反應時間4h，加熱水解溫度為90℃。

需要說明的是，在本文中，諸如第一和第二等之類的關係術語僅僅用來將一個實體或者操作與另一個實體或操作區分開來，而不一定要求或者暗示這些實體或操作之間存在任何這種實際的關係或者順序。而且，術語「包括」、「包含」或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設備所固有的要素。在沒有更多限制的情況下，由語句「包括一個……」限定的要素，並不排除在包括所述要素的過程、方法、物品或者設備中還存在另外的相同要素。

以上實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其限制；儘管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特徵進行等同替換；而這些修改或者替換，並不使相應技術方案的本質脫離本發明各實施例技術方案的精神和範圍。