一種布洛芬精氨酸鹽的製備方法
2023-06-29 15:19:41 2
專利名稱：一種布洛芬精氨酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體涉及採用「一步法」製備布洛芬精氨酸鹽的方法。
背景技術：
布洛芬(Ibupr0fen，l)是非甾體消炎鎮痛藥物(NSAID)之一。該藥通過抑制環氧化酶，減少前列腺素的合成，而產生鎮痛、抗炎作用，通過下丘腦體溫調節中樞而起解熱作用。以其抗炎、解熱和鎮痛效果確切，不良反應少、口服易吸收等優點被廣泛應用，尤其在對兒科多種疾病有很好的治療或輔助治療作用。目前國內外上市的布洛芬劑型眾多，包括普通片劑、緩釋片劑、膠囊劑、混懸劑、栓劑、乳膏劑、凝膠劑等，在臨床上有廣泛的應用。由於布洛芬在水中幾乎不溶，使得其僅適用於製備固體製劑，和其它口服非甾體消炎鎮痛藥一樣，起效相對較緩慢，對胃腸道有刺激作用，因而局限了在臨床治療方面的應用。布洛芬精氨酸鹽又名布洛芬精氨酸，是布洛芬與L-精氨酸結合而成的一種鹽。精氨酸，一種人體非必須胺基酸，分子中含二個鹼性基團，其中一個鹼性基團與布洛芬中羧基反應成鹽。通過與精氨酸的成鹽，改變了布洛芬溶解性，使得其易溶與水，在體內吸收速率增加，因為吸收速率的增加，縮短了鎮痛起效時間，具有鮮明的速效鎮痛的特點，臨床中主要用於解熱鎮痛，其他適應症和布洛芬類似。布洛芬與精氨酸成鹽後，由於水溶性大大增強，可用於製備液體製劑，尤其口服液和注射液，有利於加快吸收速度，提高生物利用度，擴大用藥範圍。故布洛芬精氨酸鹽具有重要的藥學應用，其製備工藝的優劣直接影響到臨床使用和產品開發，成本控制和環境汙染，優化器製備工藝不僅具有社會意義，更具有巨大的經濟價值。已公開的布洛芬精氨酸成鹽工藝，專利和文獻中作了詳細闡述ES 2105948A1和天津藥學1989 ；1(4) :18，典型的製備方法是將布洛芬溶於醇中，將精氨酸溶於水中，二相攪拌下滴加混合，生成布洛芬精氨酸鹽，因生成物布洛芬精氨酸鹽溶於反應溶劑中，故需採用凍幹法，沉澱法或蒸餾回收溶劑等方法去除溶劑，ES 2105948A1和天津藥學1989 ；1(4)18中採用的是回收溶劑的方法，其工藝繁瑣，耗時，提高成本，回收溶劑需在長時間加溫下進行，影響產品質量，同時也存在多步操作的問題，工藝複雜。已公開報導的精氛酸布洛芬合成工藝的專利和文獻還有CN1246306C和中國醫藥工業雜誌，2002，33 (2) :58及山東醫藥工業，2000，19(1) :15_16。其中CN1246306C專利的特徵是將布洛芬和精氛酸分別溶於醇中兩相攪拌下滴加混合。其缺點在於(1)需要兩個反應罐分別溶解布洛芬及精氛酸且由於精氛酸不溶於95%乙醉，不易製成均勻的混懸液，需要強力攪拌設備否則會出現固體沉澱於罐底現象，從而大大增加了反應設備要求及成本；(2)如果用含水醇溶解精氨酸，就會出現室溫不易析晶或析晶不完全現象；(3)CN1246306C所公開的實施例中由於採用的是含水乙醇溶解，所以常溫放置很難析出結晶，必須在_4°C冰箱放置過夜，費時，費力，費能源；(4)存在多步操作的問題，工藝複雜。
中國醫藥工業雜誌2002，33 (2) :58和山東醫藥工業雜誌2000，19 (I) :15_16所報導的方法，是採用溶劑 (丙酮)稀釋法獲得結晶，也就是在反應液中加入約3倍於溶劑量的丙酮，使結晶析出。其缺點在於增加了溶劑的用量及種類，由於最後是從混合溶劑中析晶，所以，溶劑難回收套用，從而增加了工業生產成本。另外該方法也需要在冰箱中析晶12小時，也存在費時，費能源的問題，質量控制中需要測定兩種溶劑的殘留，增加了質控的難度；同時也存在多步操作的問題，工藝複雜；更由於增加一個有機溶媒，使汙染增加。已公開報導的精氛酸布洛芬合成工藝的專利和文獻還有CN101239901A，CN101817765A 和 CN101190889B。其中 CN101239901A, CN101817765A 專利的特徵是先將一個物料用乙醇溶解後，然後再加入另外一個物料攪拌，其缺點在於(I)用乙醇溶解物料，需要大量的乙醇，相對來說具有較高的生產成本，同時也存在易燃易爆的問題；
(2)工藝操作中存在兩步過程，需要先溶解一個物料，然後再投入下一個物料，操作步驟較長。CN101190889B專利的特徵是用95 %乙醇溶解布洛芬後，再加入精氨酸，該方法較CN101239901A, CN101817765A的優勢是採用95%乙醇降低了生產成本，提高了生產的安全性，其主要缺點在於(I)先將布洛芬溶於95 %乙醇，然後攪拌下加入精氨酸，工藝操作中存在兩步過程，對於工業生產仍較為繁瑣；(2)反應物與乙醇的重量比為I : 2-6，其比重仍偏大，生產成本較高，會造成環境汙染。
發明內容
為克服現有布洛芬精氨酸鹽製備方法步驟多、溶劑用量大、成本高昂等一系列缺點，本發明的目的是提供一種布洛芬精氨酸鹽的製備方法。本發明提供的布洛芬精氨酸鹽製備方法，將布洛芬和精氨酸在Cl C4的脂肪醇中進行反應，反應結束後冷卻至晶體析出，然後將晶體收集、乾燥即得。所述精氨酸為L-精氨酸。本發明所述製備方法中反應物的加料方式為向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入脂肪醇、向脂肪醇中分別加入布洛芬和精氨酸、或向脂肪醇中加入布洛芬和精氨酸的混合物。具體而言，加料方式包括(I)將布洛芬、精氨酸分別加入反應器，然後直接加入脂肪醇；(2)將布洛芬和精氨酸預先按比例混合完畢後加入反應器，然後直接加入脂肪醇；
(3)先向反應器中加入脂肪醇，再分別向其中加入布洛芬和精氨酸；(4)先向反應器中加入脂肪醇，再將布洛芬和精氨酸預先按比例混合，最後將混合後的固體原料加入反應器中。本發明製備方法的加料方式為「一步法」，顧名思義，摒棄了現有技術慣用的將固體原料分別溶於溶劑再進行混合的加料方式。將多步工藝步驟合併為一步，極大簡化了工藝。同時進一步減少了溶劑用量，降低了生產成本，也降低了環境汙染，更加適用於工業化生產、更加有利於環境保護。所述脂肪醇為體積濃度92 98%的含水脂肪醇；優選95%的含水脂肪醇。所述脂肪醇為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，基於生產成本及安全性考慮，本發明製備方法優選採用乙醇作為反應溶劑。所述反應的溫度為40 80°C;優選65°C。所述反應的時間為10 60分鐘；優選20分鐘。所述布洛芬與精氛酸的摩爾比為I. O O. 9 I. I ;優選I. O 0.99。
所述布洛芬和精氛酸的總重量與脂肪醇的重量比為I : I 3;優選I : 1.5。所述晶體的收集、乾燥過程為將晶體進行過濾，濾餅採用無水脂肪醇洗滌，然後置於60 80°C下乾燥5 10小時。所述乾燥方式為鼓風乾燥。本發明提供的製備方法基於結 晶技術，使生成的產物布洛芬精氨酸鹽在低溫下直接從反應溶劑中析出，免去了傳統製備方法中的蒸餾去除溶劑或通常採用的溶劑沉澱法，避免了使用無水溶劑，進一步簡化了反應條件和操作步驟，降低了生產成本，並提高了目標產物的收率。本發明提供的製備方法與現有技術相比所具有以下優點I、通過一步法將固體原料和液體溶劑直接進行反應，避免了分別溶解、分別加料的繁瑣步驟和工藝，減少了合成工藝步驟及反應設備，縮短了生產工藝流程，從而能夠明顯降低生產成本。2、極大減少了溶劑用量，與現有同類方法相比，溶劑用量縮短為原有的20-50%，減少了環境汙染，進一步降低了生產成本。3、採用了冷卻析晶方法，條件溫和，室溫即可，節省了能源，節約了成本。4.本發明提供的製備方法可使目標產物的收率達到92%或以上，產品質量好，產品純度可超過99.5%。總之，本發明提供的製備方法具有操作步驟短、工藝簡單、易於實施、成本低廉、質量可靠、收率高等優點，更加適用於大規模工業化生產。
具體實施例方式以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。本發明產品的檢測方法為照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄VD)測定儀器安捷倫1100 ;條件色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，流動相磷酸鹽緩衝液(磷酸二氫鈉O. 380g與磷酸氫二鈉O. 05g,加水溶解成1000ml，用磷酸調PH至3. O) -甲醇(28 78)，檢測波長為220nm，理論板數按精氨酸布洛芬計算不低於1500。取樣品適量，加流動相製成每Iml含O. 4mg的溶液，為供試品溶液，取20 μ L注入液相儀，記錄色譜，另取精氨酸布洛芬對照品同法測定，按外標法以峰面積計算。實施例I(一 )投料量
權利要求
1.一種布洛芬精氨酸鹽的製備方法，其特徵在於，將布洛芬和精氨酸在Cl C4的脂肪醇中攪拌進行反應，反應結束後冷卻至晶體析出，然後將晶體收集、乾燥即得。
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法中布洛芬和精氨酸的加料方式為向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入脂肪醇、向脂肪醇中分別加入布洛芬和精氨酸、或向脂肪醇中加入布洛芬和精氨酸的混合物。
3.根據權利要求I或2所述的製備方法，其特徵在於，所述脂肪醇為體積濃度92 98%的含水脂肪醇；優選95%的含水脂肪醇。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述脂肪醇為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；優選乙醇。
5.根據權利要求I或2所述的製備方法，其特徵在於，所述反應的溫度為40 80°C； 優選65°C。
6.根據權利要求I或2所述的製備方法，其特徵在於，所述反應的時間為10 60分鐘；優選20分鐘。
7.根據權利要求I或2所述的製備方法，其特徵在於，所述布洛芬與精氛酸的摩爾比為 I. 0 0. 9 I. I ;優選 I . 0 : 0. 99。
8.根據權利要求I或2所述的製備方法，其特徵在於，所述布洛芬和精氛酸的總重量與脂肪醇的重量比為I : I 3;優選I : 1.5。
9.根據權利要求I或2所述的製備方法，其特徵在於，所述晶體的收集、乾燥過程為 將晶體進行過濾，濾餅採用無水脂肪醇洗滌，然後置於60 80°C下乾燥5 10小時。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述乾燥方式為鼓風乾燥。
全文摘要
本發明涉及一種布洛芬精氨酸鹽製備方法，將布洛芬和精氨酸在C1～C4的脂肪醇中進行反應，反應結束後冷卻至晶體析出，然後將晶體收集、乾燥即得。本發明提供的製備方法通過一步法將固體原料和液體溶劑直接進行反應，避免了分別溶解、分別加料的繁瑣步驟和工藝，減少了合成工藝步驟及反應設備，極大減少了溶劑用量，採用了冷卻析晶方法，條件溫和，總之，本發明提供的製備方法具有操作步驟短、工藝簡單、易於實施、成本低廉、質量可靠、收率高等優點，更加適用於大規模工業化生產。
文檔編號C07C51/41GK102617330SQ20121006792
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月15日 優先權日2012年3月15日
發明者王剛, 王宗貴, 程千流 申請人:合肥科大生物技術有限公司