一種含有替加環素的注射用無菌分裝製劑的製作方法
2023-06-07 15:33:11
專利名稱：一種含有替加環素的注射用無菌分裝製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，涉及一種含有替加環素的注射用無菌分裝製劑。
背景技術：
替加環素是一種四環素類抗生素，為米諾環素的類似物，可用於對抗耐藥菌，並發 現在其它抗生素治療失敗時仍有效。如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐青黴素的肺炎鏈 球菌、耐萬古黴素的腸球菌等，其仍有活性。替加環素為具有廣譜抗菌活性的抗生素。然而，替加環素不大穩定，惠氏公司申請 的專利CN200680021384. 9指出，替加環素難於製造，因為其易於降解(包含由大氣氧進行 氧化降解)且易形成差向異構體。製劑注射用替加環素製備過程中，需要將替加環素溶解 於經氮氣噴射使氧含量低於5ppm且保持溫度在約2-8度的水中，及低溫和低氧的水中然後 凍幹，工藝非常複雜，生產成本昂貴。從PDR(Physicians' Desk Reference)可以看到惠氏上市的替加環素製劑，商品 名，TYGACIL 1代處方是替加環素50mg，水凍幹除去。2代處方是替加環素50mg，乳糖lOOmg，鹽酸調ph，水凍幹除去。其中，1代處方是替加環素加水溶解後直接凍幹。2代處方是替加環素加水溶解後，加鹽酸調ph，加入乳糖凍幹。加入輔料乳糖後會使穩定性變好，但乳糖來源於牛乳，可能會含有除不淨的蛋白 質，會使過敏反應增加。過敏反應是一種嚴重的不良反應，嚴重的會造成生命危險。並且輔 料乳糖一般僅用於製作口服製劑(參見藥用輔料手冊，化學工業出版社出版，P32，乳糖類 別是，乳糖用於粉末吸入劑的稀釋劑，片劑和膠囊劑的稀釋劑)，並且做製劑的一般原則就 是輔料越少越好。我們經過實驗意外地發現，替加環素溶媒結晶會形成穩定的晶型，溶於水後凍幹， 就變成無晶型的無定形態。
發明內容
本發明的目的在於提供一種含有替加環素或其鹽的注射用無菌製劑。本發明的制 劑質量穩定，臨床使用方便，成本低。本發明的製劑，每支含有替加環素的無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉10-500mg。優選的，每支製劑含有替加環素無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉25-100mg。更優選的，每支製劑含有替加環素無菌粉50mg或相當於替加環素50mg的替加環 素鹽的無菌粉。本發明所述的替加環素鹽選自鹽酸替加環素、醋酸替加環素、硫酸替加環素、甲 磺酸替加環素、苯磺酸替加環素或乳酸替加環素。優選為鹽酸替加環素。1、本發明的製劑，只含有替加環素的無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉，不含有其 它成分，但如果在每支注射劑中替加環素無菌粉和替加環素鹽無菌粉的量太小，使生產該製劑不方便時可考慮加入一些無菌添加劑以增加重量，如精氨酸、碳酸鈉、葡萄糖，甘露醇、 山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐。替加環素和替加環素鹽無菌粉是通過溶媒結晶方法製備而成的。本發明還提供了替加環素無菌粉和替加環素鹽無菌粉的製備方法。其中，替加環素無菌粉經過以下方法製備而成(1)稱取替加環素粗品加入反應釜中，按體積比1 1加入甲醇和丙酮的混合溶 液，25°C攪拌1小時後，緩慢降溫至0°C，維持0°C繼續攪拌1小時，無菌過濾，用上述冷丙酮 和甲醇的混合溶液洗滌濾餅，減壓乾燥得一次精製產物；(2)稱取上述一次精製產物，按體積比1 50加入二氯甲烷，攪拌加熱回流0. 5小 時，無菌過濾，過濾掉不溶物，濾液緩慢攪拌降溫至0°c至析出結晶後，繼續0°C攪拌4小時， 除菌過濾，用冷二氯甲烷洗滌，減壓乾燥，得替加環素無菌原料。其中，替加環素鹽的無菌粉經過以下方法製備而成鹽酸替加環素的無菌粉的製備稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷，25°C攪拌1小 時後，按摩爾比1 1.1加入氯化氫甲醇溶液，繼續攪拌3小時後，進行除菌過濾，減壓幹 燥，得鹽酸替加環素無菌原料，或者，稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌 1小時後，按摩爾比1 1加入濃鹽酸，繼續攪拌4小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥得鹽酸 替加環素無菌原料。其它鹽可按上述相同方法製備，只要將鹽酸換成相應的酸即可。如稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌 1小時後，按摩爾比1 1加入相應的酸，繼續攪拌4小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥得替 加環素鹽無菌原料。以上製備過程均需在無菌室完成，溶劑均需經除菌過濾後使用，使用的器皿均需 無菌處理。在無菌，局部百級的生產環境下，將製得的替加環素或鹽酸替加環素無菌固體粉 碎後，置於分裝機料鬥中，按照每支含替加環素50mg，鹽酸替加環素53mg的劑量分裝於已 經洗淨烘乾的無菌西林瓶中，壓蓋、包裝即得。通過以下實驗進一步說明本發明的有益效果。我們經過實驗發現，替加環素溶媒結晶會形成穩定的晶型，但一旦溶於水後凍幹， 就變成無晶型的無定形態，加速試驗結果顯示，替加環素溶媒結晶的固體穩定性顯著好於 凍幹的無定形固體，見下表1表1、替加環素溶媒結晶固體和凍幹固體穩定性比較(60度，5天) 注替加環素溶媒結晶樣品製備方法參見實施例1製備替加環素溶媒結晶固體， 分裝於西林瓶中，每支裝50mg。上市品替加環素的二代處方為先調PH，然後才加乳糖凍幹，藥用物質實質上是鹽 酸替加環素，因此我們也製備了鹽酸替加環素的溶媒結晶品，並且也製作了鹽酸替加環素 的凍幹固體，χ-衍射顯示和替加環素相同，鹽酸替加環素為結晶，但溶於水後凍幹就變成無 定形態，加速試驗顯示，鹽酸替加環素溶媒結晶的固體穩定性顯著好於凍幹的無定形固體， 見下表2。其中，鹽酸替加環素溶媒結晶固體製備方法參見實施例2製備鹽酸替加環素溶 媒結晶固體，分裝於西林瓶中，每支裝50mg。鹽酸替加環素凍幹固體製備方法取鹽酸替加環素250mg溶於25ml水中，分裝於 五個西林瓶中，每支裝5ml，然後放入凍幹機凍幹，壓蓋即得。鹽酸替加環素市售處方自製品製備方法取鹽酸替加環素250mg和乳糖500mg溶 於25ml水中，分裝於五個西林瓶中，每支裝5ml，然後放入凍幹機凍幹，壓蓋即得。表2、鹽酸替加環素溶媒結晶固體和凍幹固體穩定性比較(60度，5天) 實驗結果顯示，替加環素無菌粉和鹽酸替加環素無菌粉的穩定性更好，優於現有 市場上銷售的替加環素。另外，本發明的製劑溶解速度快解決了臨床應用的難題。
本發明所述的注射用無菌製劑，溶解速度快，穩定性好，安全性高，副作用少，保質 期長，臨床使用方便，另外其製備工藝簡單，成本低。
具體實施例方式下面將通過實施例對本發明做進一步的描述，這些描述並不是對本發明內容作進 一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明內容所做的等同替換，或相應的改進，仍 屬於本發明的保護範圍之內。以下實驗均需在無菌室內完成，溶劑均需經除菌過濾後使用，使用的器皿均需無 菌處理。實施例1、替加環素溶媒結晶固體(無菌原料)的製備稱取IOg替加環素粗品加入反應瓶中，加入IOml甲醇和IOml丙酮的混合溶液，保 持25°C攪拌1小時後，緩慢降溫至0°C，維持0°C繼續攪拌1小時，無菌過濾，用少量冷丙酮 和甲醇的混合溶液(1 1)洗滌濾餅，減壓乾燥得一次精製產物。稱取5g上述一次精製產物，加入250ml 二氯甲烷攪拌加熱回流半小時，無菌過濾， 過濾掉不溶物，濾液備用，濾液緩慢攪拌降溫至0°c至析出結晶後，繼續0°C維持攪拌4小 時，無菌過濾，少量冷二氯甲烷洗滌，減壓乾燥，得替加環素無菌原料。實施例2、鹽酸替加環素溶媒結晶固體(無菌原料)的製備稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷；保持25°C攪拌 1小時後，按摩爾比1 1.1加入氯化氫甲醇溶液，繼續攪拌3小時後，進行除菌過濾，減壓 乾燥得鹽酸替加環素無菌原料。實施例3、鹽酸替加環素溶媒結晶固體(無菌原料)的製備稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌 1小時後，按摩爾比1 1加入濃鹽酸，繼續攪拌4小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥得鹽酸 替加環素無菌原料。實施例4、注射用替加環素的製備將製得的替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於已經 洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝50mg。壓蓋、包裝即可。實施例5、注射用鹽酸替加環素的製備將製得的鹽酸替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於 已經洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝53mg。壓蓋、包裝即可。實施例6、注射用替加環素的製備將製得的替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於已經 洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝10mg。壓蓋、包裝即可。實施例7、注射用替加環素的製備將製得的替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於已經 洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝25mg。壓蓋、包裝即可。
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實施例8、注射用替加環素的製備將製得的替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於已經 洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝50mg。壓蓋、包裝即可。實施例9、注射用替加環素的製備將製得的替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，和選自精氨 酸、碳酸鈉、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗 糖、木糖醇、右旋糖酐的添加劑混勻後，一起分裝於已經洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支 裝替加環素50mg，添加劑50-200mg。壓蓋、包裝即可。實施例9、注射用替加環素的製備將製得的替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於已經 洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝lOOmg。壓蓋、包裝即可。實施例10、注射用鹽酸替加環素的製備將製得的鹽酸替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於 已經洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝26. 5mg。壓蓋、包裝即可。實施例11、注射用鹽酸替加環素的製備將製得的鹽酸替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，分裝於 已經洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每支裝53mg。壓蓋、包裝即可。實施例12、注射用鹽酸替加環素的製備將製得的鹽酸替加環素無菌原料在無菌、局部百級的生產環境下粉碎後，和選自 精氨酸、碳酸鈉、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、精氨酸、葡萄糖、果糖、 蔗糖、木糖醇、右旋糖酐的添加劑混勻後，一起分裝於已經洗淨烘乾滅菌後的西林瓶中，每 支裝鹽酸替加環素53mg，添加劑50-200mg。壓蓋、包裝即可。
權利要求
一種含有替加環素的注射用無菌製劑，其特徵在於，每支製劑含有替加環素的無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉10 500mg，其中所述替加環素鹽選自鹽酸替加環素、醋酸替加環素、硫酸替加環素、甲磺酸替加環素、苯磺酸替加環素或乳酸替加環素。
2.權利要求1所述的製劑，其特徵在於，每支製劑含有替加環素無菌粉或者替加環素 鹽的無菌粉25-100mg。
3.權利要求1所述的製劑，其特徵在於，每支製劑含有替加環素無菌粉50mg或藥效相 當的替加環素鹽的無菌粉。
4.權利要求1所述的製劑，其特徵在於，替加環素無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉是 通過溶媒結晶方法製備而成的，其中所述替加環素無菌粉經過以下方法製備而成(1)稱取替加環素粗品加入反應釜中，按體積比1 1加入甲醇和丙酮的混合溶液， 25°C攪拌1小時後，緩慢降溫至0°C，維持0°C繼續攪拌1小時，無菌過濾，用上述冷丙酮和 甲醇的混合溶液洗滌濾餅，減壓乾燥得一次精製產物；(2)稱取上述一次精製產物，按體積比1 50加入二氯甲烷，攪拌加熱回流0.5小時， 無菌過濾，過濾掉不溶物，濾液緩慢攪拌降溫至0°C至析出結晶後，繼續0°C攪拌4小時，除 菌過濾，用冷二氯甲烷洗滌，減壓乾燥，得替加環素無菌原料；其中所述替加環素鹽無菌粉經過以下方法製備而成稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷；保持25°C攪拌1小 時後，按摩爾比1 1.1加入相應的醇酸溶液，繼續攪拌3小時後，進行除菌過濾，減壓幹 燥，得替加環素相應鹽的無菌原料，或稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌1小 時後，按摩爾比1 1加入相應的酸，繼續攪拌4小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥得替加環 素鹽無菌原料。
5.權利要求1所述的製劑的製備方法，其特徵在於，將製得的替加環素或鹽酸替加環 素無菌固體粉碎後，置於分裝機料鬥中，按照每支含的劑量分裝於已經洗淨烘乾的無菌西 林瓶中，壓蓋、包裝即得，其中所述替加環素無菌粉經過以下方法製備而成(1)稱取替加環素粗品加入反應釜中，按體積比1 1加入甲醇和丙酮的混合溶液， 25°C攪拌1小時後，緩慢降溫至0°C，維持0°C繼續攪拌1小時，無菌過濾，用上述冷丙酮和 甲醇的混合溶液洗滌濾餅，減壓乾燥得一次精製產物；(2)稱取上述一次精製產物，按體積比1 50加入二氯甲烷，攪拌加熱回流0.5小時， 無菌過濾，過濾掉不溶物，濾液緩慢攪拌降溫至0°C至析出結晶後，繼續0°C攪拌4小時，除 菌過濾，用冷二氯甲烷洗滌，減壓乾燥，得替加環素無菌原料；其中所述替加環素鹽無菌粉經過以下方法製備而成稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷；保持25°C攪拌1小 時後，按摩爾比1 1.1加入相應的醇酸溶液，繼續攪拌3小時後，進行除菌過濾，減壓幹 燥，得替加環素鹽無菌原料。或稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌1小 時後，按摩爾比1 1加入相應的酸，繼續攪拌4小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥得替加環素鹽無菌原料。
6.權利要求1所述的製劑，其特徵在於，每支製劑含有鹽酸替加環素無菌粉25-100mg。
7.權利要求6所述的製劑，其特徵在於，其中鹽酸替加環素無菌粉的製備方法如下稱 取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷；保持25°C攪拌1小時後， 按摩爾比1 1.1加入氯化氫甲醇溶液，繼續攪拌3小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥，得鹽 酸替加環素無菌原料，或稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌1小 時後，按摩爾比1 1加入濃鹽酸，繼續攪拌4小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥得鹽酸替加 環素無菌粉。
8.權利要求6所述的製劑，其特徵在於，其中所述製劑是將權利要求7製得的鹽酸替加 環素無菌固體粉碎後，置於分裝機料鬥中，按照每支含的劑量分裝於已經洗淨烘乾的無菌 西林瓶中，壓蓋、包裝得到。
9.權利要求6所述的製劑的製備方法，其特徵在於，其中鹽酸替加環素無菌粉的製備 方法如下稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷；保持25°C攪 拌1小時後，按摩爾比1 1.1加入氯化氫甲醇溶液，繼續攪拌3小時後，進行除菌過濾，減 壓乾燥，得鹽酸替加環素無菌原料，或稱取替加環素精品加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌1小 時後，按摩爾比1 1加入濃鹽酸，繼續攪拌4小時後，進行除菌過濾，減壓乾燥得鹽酸替加 環素無菌粉。
10.權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，將製得的鹽酸替加環素無菌固體粉碎 後，置於分裝機料鬥中，按照每支含的劑量分裝於已經洗淨烘乾的無菌西林瓶中，壓蓋、包 裝即得。
全文摘要
本發明屬於製藥領域，涉及一種含有替加環素的注射用無菌分裝製劑，其中，替加環素無菌粉是通過溶媒結晶方法製備而成的，每支製劑含有替加環素的無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉10-500mg。
文檔編號A61P31/04GK101919816SQ20101022252
公開日2010年12月22日 申請日期2010年7月2日 優先權日2010年7月2日
發明者王穎, 趙軍旭, 路翠羅 申請人:趙軍旭