經連續輸注方式給藥重力分離分散體的製作方法

2023-06-08 00:13:41

專利名稱：經連續輸注方式給藥重力分離分散體的製作方法
技術領域：
本發明涉及動態(例如重力分離(segregation))微粒分散系統例如含氣體的診斷造影劑的給藥，更具體地說，本發明涉及對這樣的分散體進行控制和基本上穩定狀態的輸注給藥裝置和方法。
在超聲波檢查領域中，已經公知由於微泡具有低密度，並且容易壓縮，因此含有氣體微泡分散體的造影劑對於超聲反向散射特別有效。這樣的微泡分散體，如果進行合適地穩定，常常在有益的低劑量的造影劑存在下就可例如對於脈管系統和組織微脈管具有高效的超聲顯象效果。
還已知含有氣體的造影介質在磁共振(MR)成像中有效，例如能夠作為降低MR信號強度的敏感性造影劑。含氧的造影介質還能夠代表潛在的有效順磁MR造影劑。
在X-光領域，成像氣體例如二氧化碳可以用作血管內造影劑。而且，在閃爍顯像中已經提出應用放射性氣體例如惰性氣體例如氙的放射性同位素用於例如血池(blood pool)成像。
含氣體的超聲造影劑通常以單或多個造影劑型經靜脈內給藥，由於該造影劑團與周圍血液混合，並通過循環系統轉運，因此就血液浸潤的組織和器官而言，使反向散射強度有快速而又顯著但相對短暫的升高。反向散射強度相對於時間的曲線顯示相對窄和高的信號強度峰；通常在該峰存在期間測定反向散射強度，儘管這也可能在例如較深的組織和器官的成像中出現問題，因為在峰期間覆在上面的組織也可能引起太多的陰影。
如WO-A-9748337所述，通過控制造影劑的給藥速率和/或通過在給藥造影劑後再給藥衝洗劑例如正常的生理鹽水，可以減少診斷人為現象例如陰影。建議造影劑的給藥速率為1-8×10-6vesicle/kg-sec或1×10-7至3×10-3毫升氣體/kg-sec，衝洗劑的給藥速率為0.01-2.4ml/sec；通常來說，造影劑的給藥延續時間為5-20秒，任何的隨後的衝洗劑的給藥延續時間為10秒至10分鐘。
持續輸注超聲造影劑例如持續1分鐘至1小時是非常重要的，因為這樣可以使造影劑的給藥速率最大限度地減少診斷人為現象例如陰影，並且可以延長有用的成像時間窗，使其超過相對短的由造影劑團引起的反向散射信號峰延續時間。
因此，例如，Albrecht等，在Radiology 207，pp.339-347(1998)中指出應用持續造影劑輸注以提供Doppler信號延長強度是有利的，因為這樣可以完成漫長的成像過程例如腎動脈或外周腿血管的研究，並且可以優化造影劑的劑量效果，以及降低飽和的人為因素。
如WO-A-9908714所述，輸注給藥造影劑可能對基於造影劑成像的過程是有用的，其中所述的造影劑在與血池混合後存在於再循環期。
對於含氣體的診斷造影劑來說，持續輸注的問題源於含氣體成分例如微泡有飄浮傾向，因為這樣將導致在脈管中例如動力注射器中形成不均勻性，所述動力注射器可以用於給藥造影劑。這樣例如可能導致該脈管上部微泡濃度增加和/或脈管內不同部位出現大小分布的變化，因為較大的微泡比較小的微泡飄浮更快一些。
WO-A-9927981提出了解決該問題的一種可能途徑，其公開了含有注射器的動力注射系統，所述注射器經旋轉或搖擺運動以維持內容物的均勻性。在具體的實施方案中，把注射器筒水平放置，使其與輪或可移動支架接觸，其中所述的輪或可移動支架能夠交替地使注射器沿其經線(即水平)軸以相反方向旋轉。
應認識到把這樣的旋轉或其它攪拌裝置引入到注射器驅動裝置中必然使方案複雜化，並且明顯提高了這種裝置的成本，因此需要這樣的裝置該裝置能夠持續輸注含氣體的超聲造影劑或其它重力分離分散體，同時還能維持造影劑或其它分散體的基本均勻性。
本發明是基於這樣一種發現通過輸注方法可以實現基本上均勻的重力分離分散體的可控釋放，其中在輸注過程中，分散體從基本上豎直放置的釋放容器(delivery vessel)例如注射器、管道或其它圓柱形貯器的上端或下端釋放，並且在給藥於受體之前與衝洗介質混合。
通過應用基本上豎直放置的圓柱形傳送容器例如注射器，與常規的給藥設備例如注射器驅動器的水平放置相比，前者使分散體樣品在容器中的高度大大地增加，因此增加了發生重力分離的距離。由於相對低密度的分散部分例如給定大小的微泡或其它含氣體成分會以恆定速率上升穿越載體液體，所以將顯著降低浮離效果，從而在一段給定的時期中改善劑量控制。類似的考慮適用於相對高密度的微粒、乳滴等分散體，這些分散體隨著時間的延長有沉積的傾向。
把分散體和摻和的衝洗介質共同給藥還增加了產品的均勻性，例如降低分散體在連接管道等中的停留時間，從而降低了其重力分離的敏感性。與衝洗介質混合還能夠特別有效地控制分散體的給藥，因為分散體和衝洗介質的流速均可以獨立地控制。
幾乎在剛好給藥至受體之前立即進行分散體與衝洗介質的混合是特別有利的，因為在稀釋的情況下儲存例如在裝入到注射器或其它給藥容器之前稀釋會常常使分散體如含氣體微泡的造影劑的給劑顯示不穩定。
另外，當通過血管內給藥(例如靜脈內)注射時，與衝洗介質混合在單注射位點共同給藥有助於維持打開的注射路徑，所述路徑獨立於分散體流量和局部血流的變化。
因此，本發明一方面提供把重力分離分散體例如含氣體的造影劑經連續輸注方式給藥至受體的方法，其中所述分散體從基本上豎直放置的給藥容器例如注射器的上部或下部以可控方式釋放，然後在給藥至受體之前使分散體與衝洗介質混合。
本發明另一方面提供用於以連續輸注方式給藥重力分離分散體例如含氣體的造影劑的裝置，所述裝置包括(i)適用於存留含分散體的釋放容器的釋放設備，釋放容器處於基本上豎直的位置，並以可控制的方式從所述容器的上部或下部排出分散體；(ii)適合實現將所述被排出的分散體與衝洗介質相混合的混合裝置；和(iii)適合將所述分散體和衝洗介質的混合物傳送至給藥設備的導管裝置。
此處所用的術語「基本上豎直」是指釋放容器的縱軸應與豎直方向的角度在約30°之內，優選在15°之內，更優選在5°之內。可以放置該容器使分散體從其上部或下部(即分別為向上或向下釋放)釋放分散體。
對於含相對低密度分散相的分散體來說，在分散體給藥期間可能出現上浮，此時如果將釋放容器放置成向上釋放位置，將導致在進行給藥時分散相濃度降低，相反，如果將釋放容器放置成向下釋放位置，將導致在進行給藥時分散相濃度升高。應當理解對於含有相對高密度分散相(其容易沉降)的分散體來說，情況與上述相反。如果需要，可以通過合適調整分散體和衝洗介質的共同給藥速率以抵銷這種濃度變化。另外或可選擇地，可以在輸注期間合適階段倒置釋放容器。
優選地，放置釋放容器以使排出期間分散體的整體流向與分散相的分離方向相同，因為這樣將有助於在給藥期間抵銷分散體內分散相濃度梯度的形成。因此，例如，對於分散體例如含氣體的造影劑，由於分散相容易上浮，優選應用用來向上釋放而放置的釋放容器。
可以用於本發明裝置中的釋放設備包括注射器驅動裝置例如動力注射系統，其中注射活塞通過合適的自動化機理以可控制方式驅動，例如通過電動驅動或可控的螺旋狀螺杆或推棒。
當注入的分散體是含氣體造影劑時，其給藥速率為例如0.001-0.5毫升/分鐘，優選0.01-0.25毫升/分鐘，並可以選擇給藥速度以考慮下列因素氣體濃度，和在超聲研究中所需要的衰減度。輸注速率將取決於受體的體重，通常為約0.06μl/kg/小時。這樣的造影劑的輸注給藥時間可以高達1小時，通常為15-20分鐘；造影劑在體內通常會在給藥1-2分鐘後達到穩態分布。
衝洗介質可以是任何合適的生物兼容性液體，但優選正常(即0.9％)的生理鹽水。例如，可以應用合適的流速控制裝置通過重力流給藥，或者可以應用可控泵傳送。業已發現合適的流速為0.5-2毫升/分鐘，當然還可以應用更高的流速，例如高達5毫升/分鐘的流速。
分散體與衝洗介質的混合可以例如通過三通連接器來完成，例如T-接頭、Y-接頭或水龍頭例如三向龍頭，其也可以通過合適的管道連接至給藥設備，例如注射設備如針或導管。優選使連接器處於最小量並且應用低體積管來製備，這樣可以縮短分散體的傳遞時間，因而最大限度地降低分散相分離的可能性。
在本發明給藥的含氣體造影劑中，所含有的氣體包括任何生物兼容性物質，包括混合物，其在37℃的正常體溫下，至少部分地例如基本上或完全為氣體或蒸汽形式。因此，代表性氣體包括空氣，氮氣，氧氣，二氧化碳，氫氣，惰性氣體例如氦、氬、氙或氪，硫氟化物例如六氟化硫、十氟化二硫或五氟化三氟甲基硫，六氟化硒；任選滷化的矽烷例如甲矽烷或二甲矽烷；低分子量烴類(如含有至多7個碳原子的烴)例如烷烴類如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷或戊烷，環烷類例如環丙烷、環丁烷或環戊烷，鏈烯烴例如乙烯、丙烯、丙二烯或丁烯，炔烴類例如乙炔或丙炔；醚類例如二甲醚；酮類；酯類；滷代低分子量烴(如含有至多7個碳原子)；和上述物質的任意混合物。有利地，在滷代氣體中至少有一些滷原子為氟原子；因此生物兼容性滷代烴氣體可以選自例如溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、乙基氟、1，1-二氟乙烷和全氟化碳。代表性全氟化碳包括全氟烷烴例如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷(如全氟正丁烷，其任選地混合其它異構體例如全氟異丁烷)、全氟戊烷、全氟己烷或全氟庚烷；全氟鏈烯類例如全氟丙烯、全氟丁烯(如全氟丁-2-烯)、全氟丁二烯、全氟戊烯(如全氟戊-1-烯)或全氟-4-甲基戊-2-烯；全氟炔烴例如全氟丁-2-炔；和全氟環烷類例如全氟環丁烷、全氟甲基環丁烷、全氟二甲基環丁烷、全氟三甲基環丁烷、全氟環戊烷、全氟甲基環戊烷、全氟二甲基環戊烷、全氟環己烷、全氟甲基環己烷或全氟環庚烷。其它滷代氣體包括甲基氯、氟化(例如全氟化)酮例如全氟丙酮和氟化(例如全氟化)醚如全氟化二乙醚。應用全氟化氣體例如六氟化硫和全氟化碳例如全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷和全氟己烷是特別有利地，因為含有這些氣體的微泡在血流中有高穩定性。如果其它氣體的理化特性能夠使它們在血流中形成高穩定性微泡，則這樣的氣體也是有用的。
造影劑製劑的代表性例子包括通過下列物質穩定(至少部分包封)的氣體微泡，這些物質為抗凝聚表面膜(例如明膠，記載於WO-A-8002365)、成膜蛋白(例如白蛋白如人血清白蛋白，如記載於US-A-4718433、US-A-4774958、US-A-4844882、EP-A-0359246、WO-A-9112823、WO-A-9205806、WO-A-9217213、WO-A-9406477、WO-A-9501187或WO-A-9638180)、聚合物材料(例如記載於EP-A-0398935的合成生物可降解性聚合物、記載於EP-A-0458745的彈性界面合成聚合物膜。記載於EP-A-0441468中的生物可降解性聚醛微粒、記載於EP-A-0458079中的聚胺基酸-聚環亞胺的N-二羧酸衍生物微粒、或記載於WO-A-9317718或WO-A-9607434中的生物可降解性聚合物)、非聚合的和不能聚合的成壁材料(例如WO-A-9521631中所記載的物質)或表面活性劑(如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物表面活性劑如Pluronic、WO-A-9506518中記載的聚合物表面活性劑、或成膜表面活性劑例如在WO-A-9211873、WO-A-9217212、WO-A-9222247、WO-A-9409829、WO-A-9428780、WO-A-9503835或WO-A-9729783中記載的磷脂類)。可以應用的造影劑製劑為含有選定氣體游離微泡的造影劑製劑，例如WO-A-9305819中所記載；或含有液-液乳劑的造影劑製劑，其中分散相的沸點低於造影對象的體溫，如WO-A-9416739所記載)。
其它有用的含氣體造影劑製劑包括含氣體的固體體系，例如微粒(特別是微粒附聚體)中含有氣體或者微粒與其相連接(例如吸附於表面和/或被包含於空隙、空腔或孔中，如記載於EP-A-0122624、EP-A-0123235、EP-A-0365467、WO-A-9221382、WO-A-9300930、WO-A-9313802、WO-A-9313808或WO-A-9313809)。應當理解這種微粒造影劑回波的產生可能直接來源於所含有/連接的氣體和/或來源於從固體材料(例如微粒結構的溶解)中釋放的氣體(如微泡)。本發明還可以用於基於微球的造影劑體系的連接，其中所述微球含有治療性化合物，例如記載於WO-A-9851284和WO-A-9927981中。
關於含氣體造影劑製劑的所有上述文獻公開的全部內容在此引入作為參考。
為了使給藥例如靜脈注射後能夠自由地通過肺部系統，優選氣體微泡或其它含氣體材料例如微粒的最初平均大小不超過10μm(如7μm或更小)。然而，如果含有由一種或多種相對血溶性或擴散性氣體例如空氣、氧、氮或二氧化碳與一種或多種基本上不溶解和非擴散性氣體例如全氟化碳的混合物，則可以應用較大的微泡。給藥後，可溶性/擴散性氣體含量的向外擴散將會使這樣的微泡迅速萎縮至某一大小，該大小將由不溶性/非擴散性氣體的含量確定，並可以選擇該大小以便能夠使最終的微泡通過肺系統的肺毛細血管。
當本發明應用含磷脂的造影劑製劑時，例如為磷脂穩定的氣體微泡時，有用的磷脂代表性例子包括卵磷脂(即磷脂醯膽鹼)，例如天然卵磷脂如蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂、半合成(例如部分或全部氫化)卵磷脂和合成卵磷脂例如二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼或二硬脂醯基磷脂醯膽鹼；磷脂酸；磷脂醯乙醇胺；磷脂醯絲氨酸；磷脂醯甘油；磷脂醯肌醇；心磷脂；鞘磷脂；上述任一物質的氟化類似物；任一上述物質的混合物及其與其它脂類如膽固醇的混合物。有利地，本發明應用主要(例如至少75％)含有各自帶淨總電荷(例如負電荷)的分子的磷脂類，例如天然(如大豆或蛋黃衍生)、半合成(如部分或全部氫化)和合成的磷脂醯絲氨酸、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂酸和/或心磷脂，例如WO-A-9729783所公開。
用於含氣體造影劑微粒中的材料的代表性實施例包括糖類(例如己糖如葡萄糖、果糖或半乳糖；二糖類例如蔗糖、乳糖或麥芽糖；戊糖類例如阿拉伯糖、木糖或核糖；α-、β-和γ-環糊精；多糖類例如澱粉、羥乙基澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、糖原、菊粉、pulullan、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、磷酸葡聚糖、酮基葡聚糖、氨乙基葡聚糖、藻酸鹽、甲殼質、脫乙醯殼多糖、透明質酸或肝素；和糖醇包括糖醇例如甘露糖醇或山梨糖醇)、無機鹽(例如氯化鈉)、有機鹽(例如檸檬酸鈉、乙酸鈉或酒石酸鈉)、X-射線造影劑(如任何市售羧酸和非離子醯胺造影劑，其一般含有至少一個2，4，6-三碘苯基，並且該基團在其3-和/或5-位具有取代基例如羧基、氨基甲醯基、N-烷基氨基甲醯基、N-羥基烷基氨基甲醯基、醯氨基、N-烷基醯氨基或醯胺甲基，如甲泛影酸、泛影酸(diatrizoic acid)、碘拉酸(iothalamic acid)、碘克沙酸(ioxaglic acid)、碘海醇、iopentol、碘帕醇、iodixanol、iopromide、甲泛影醯胺、膽影酸、膽影葡甲胺、醋碘苯酸葡甲胺和泛影葡甲胺)、多肽和蛋白質(例如明膠或白蛋白如人血清白蛋白)、和任意上述物質的混合物。
本發明的設備和方法還可以特別用於被稱為Levovist、Albunex、Optison、Definity、Imagent、Sonovue、Echogen、Sonogen和Sonazoid的超聲造影劑的輸注。
本發明的設備和方法還可以用於連續顯象程序，例如其中患者進行第一期造影劑輸注和成像，然後進行應激反應(例如通過運動或給藥藥理學應激劑如腺甙、多巴酚丁胺、潘生丁或arbutamine)，再該患者進行應激反應期間或應激反應後進行第二期造影劑輸注和成像。
附圖的簡要說明在下列附圖中

圖1表示本發明裝置的一個實施方案的略圖；圖2表示在體外測試系統中微泡濃度對輸注時間的曲線圖，其中兩組曲線分別表示實施例6記載的體外測試系統和應用水平位置注射器的對比研究。
圖3表示按照下列實施例15記載的體內研究獲得的回波產生對時間的曲線圖。
圖1可以更詳細地說明如下，注射器驅動裝置1(沒有具體顯示)適用於接受豎直放置的注射器2，並進行可控制地以向上方向驅動注射器活塞3以便通過注射器上端釋放出口5排出分散體4。三通活塞6把出口5和從生理鹽水輸注小袋8的進料口7連接至導管9，導管9通過Luer鎖10連接輸注進料線11，該輸注進料線11又可與注射針或導管(未顯示)連接。可以通過調節注射器驅動器1控制分散體流速。從小袋8中的生理鹽水流速可以通過活塞6、閥12和小袋高度中的一個或多個因素進行調節。
下列非限制性實施例用來舉例說明本發明。
製備1氫化磷脂醯絲氨酸-包封的全氟丁烷微囊把氫化磷脂醯絲氨酸(5mg/ml，在純淨水中的1％w/w丙二醇溶液)和全氟丁烷氣體在7800rpm速度和約40℃溫度下均化得到乳白色微泡分散體。將該分散體進行分級分離以基本上除去過小的微泡(＜2μm)，將分散體的體積調節至所需微泡濃度。然後加入蔗糖至濃度為92mg/ml。將2ml得到的分散體裝入到10ml專門設計用於冷凍乾燥的平底小瓶，將其中的內容物冷凍乾燥得到白色多孔餅。然後用全氟丁烷裝入冷凍乾燥室，將小管密封。除非另有說明，在使用之前將2ml水加入到含凍乾產品的小瓶中，用手振搖其中的內容物數分鐘，得到全氟丁烷微泡分散體，濃度為5-20×108微泡/毫升(7-13μl/ml)。
實施例1-6-體外研究將製備1中製備的小瓶內容物與注射器中的水(5ml)混合，用手輕輕振搖得到全氟丁烷微泡分散體，微泡濃度約3μl/ml(實施例1-5)。在實施例6中，將三個小瓶中的內容物各自與2ml水相混合，合併得到的分散體。將這樣得到的各個微泡分散體抽吸到注射器中，該注射器豎直放置到模塊DPC注射泵中，並與裝有三通活塞的小體積延伸管和用於輸送輸注小袋中正常生理鹽水中的給藥裝置相連，如圖1所示。注射泵速率和生理鹽水速率如表1中所示變化，同時記錄微泡濃度的計算值和觀測值，並記錄維持穩態輸注的觀測期(從輸注開始同步檢測)。
表1
圖2顯示如實施例6所測定的微泡濃度(以起始濃度的百分比表示)對時間的曲線圖。為了對比，應用相同的方法測定水平放置的注射器中的微泡濃度隨時間的變化。容易看出在本發明方法中，維持了基本上穩定的微泡濃度，然而隨著時間的進行，對比試驗中微泡濃度迅速降低。
應當理解如果給定注射器中的造影劑體積，注射泵速率越高，給藥窗長度越短。
實施例7-14體外研究為了證明對於不同輸注方法調整微泡劑量的可能性，按照上述實施例6記載的一般方法進行研究，其中生理鹽水的輸注速率為2毫升/分鐘，但按照下列表2所示改變注射泵速率，同時記錄微泡濃度的計算值和觀測值。
表2
實施例15-體內研究應用裝有機械標示0.6和1∶4觸發的ATL HDI 3000掃描儀，在6隻犬(15-25kg，包括雌性和雄性)的開胸模型中進行前心肌的二次諧波成像。把製備1中製備的造影劑以30nl全氟丁烷/kg的濃度快速濃注之後，以及按照本發明方法以相當於5、15、45和135nl全氟丁烷/kg/min的速率輸注造影劑期間，對影像進行記錄。有關區域的造影效果如圖3所示。
實施例16按照WO-A-9748337中實施例1製備微泡懸浮體，按照本發明方法給藥。
實施例17將商品名為Optison的市售超聲產品按照本發明方法給藥。
實施例18按照WO-A-9927981中實施例2的方法製備造影劑，按照本發明方法給藥。
實施例19對正常心臟動脈的患者進行觸發超聲諧波心臟造影每次心跳進行觸發、每兩次心跳進行觸發、每四次心跳進行觸發和每8次心跳進行觸發。在潘生丁誘導的應激期間，從頂端2-室和4-室視像對心臟進行造影，在整個造影期間，把製備1中製備的造影劑以10μl/kg/min的速率輸注。
對於每個觸發間隔期，在各個心肌片斷(按照美國超聲波心動描記學會的說明把心肌分成16段)中觀測增加的影像密度。對於最高的觸發間隔(8次心跳)，在不同心肌片斷中，強度的增加為8至10dB。
權利要求
1.經連續輸注把重力分離分散體給藥於受體的方法，其中所述分散體從基本上豎直放置的釋放容器上端或下端以可控制的方式釋放，然後在給藥於受體之前使該分散體與衝洗介質混合。
2.權利要求1的方法，其中所述釋放容器包括注射器。
3.權利要求2的方法，其中所述分散體從所述注射器的釋放通過注射驅動器控制。
4.上述任意一項權利要求所述的方法，其中所述分散體為含有氣體的造影劑。
5.權利要求4的方法，其中所述氣體含有六氟化硫或全氟化低分子量烴。
6.權利要求5的方法，其中所述全氟化烴為全氟丙烷或全氟丁烷。
7.權利要求4-6任意一項的方法，其中所述氣體以白蛋白-穩定的微泡存在。
8.權利要求4-6任意一項的方法，其中所述氣體以磷脂-穩定的微泡存在。
9.權利要求8的方法，其中所述磷脂主要含有磷脂醯絲氨酸。
10.權利要求4-9任意一項的方法，其中所述釋放容器包括用於向上釋放所述造影劑而放置的注射器。
11.上述任意一項權利要求所述的方法，其中所述衝洗介質為正常生理鹽水。
12.上述任意一項權利要求所述的方法，其中混合的分散體和衝洗介質經注射給藥。
13.用於經連續輸注方式給藥重力分離分散體的裝置，所述裝置包括(i)適合於接受以基本上豎直位置放置的含分散體的釋放容器並以可控制方式從所述容器上端或下端排出液體的釋放設備；(ii)適合於使所述排出的分散體與衝洗介質相混合的混合裝置；(iii)適合於把所述混合的分散體和衝洗介質傳遞於給藥設備的導管裝置。
14.權利要求13的裝置，其中所述釋放設備為適合於接受基本上豎直放置的注射器的注射驅動器。
15.權利要求13或14的裝置，其中所述混合裝置含有三通連接器或龍頭，所述連接器或龍頭適合於把所述釋放容器和衝洗介質源連接至所述導管裝置。
16.權利要求13-15任意一項所述的裝置，其還包括用於控制所述衝洗介質流速的流速控制裝置。
17.權利要求13-16任意一項所述的裝置，其還包括用於倒轉所述釋放容器的裝置。
18.權利要求13-17任意一項所述的裝置的應用，用於把重量分離分散體以連續輸注方式給藥於受體。
全文摘要
用於把易於上浮或沉降的分散體連續輸注至受體的方法或裝置。所述分散體以可控制方式從基本上豎直放置的釋放管例如注射器(2)的上端或下端釋放,然後該分散體在給藥於對象前與衝洗介質例如輸注小袋中的衝洗介質相混合。將釋放裝置豎直放置能夠使上浮或沉降的距離最大化,從而與應用放置於常規注射驅動器中的水平釋放容器例如注射器相比,能夠基本上降低給定時間內的分離效果。
文檔編號A61M5/145GK1382063SQ0081484
公開日2002年11月27日 申請日期2000年8月25日 優先權日1999年8月27日
發明者I·亨德裡克森, T·奧姆特韋特, V·卡斯帕科瓦, A·K·法爾維克 申請人:安盛藥業有限公司