抗感染導管的製作方法

2023-06-08 09:08:06 1

專利名稱：抗感染導管的製作方法
技術領域：
本發明總體上涉及抗感染組合物和器具以及製造和使用所述組合物和器具的方法。
背景技術：
醫療植入物引發的感染是一個主要的醫療問題。例如，急診監護室接收的患者中 有5%發生醫源性感染。醫源性感染(醫院感染)在美國是位列第十一的主要死因且每年的 費用超過二十億美元。醫院感染在美國每年直接造成19，000例死亡並對另外超過58，000 人造成影響。醫院感染的四種最常見原因為尿路感染(28% )；手術部位感染(19% )；呼吸道 感染(17%)；及血流感染(16%且日益增多)。這些感染中很大比例與植入的醫療植入物 如Foley導尿管(尿路感染)、氣管導管和氣管造口導管(呼吸道感染)和血管輸液管(血 流感染)等有關。儘管任何感染媒介均可以感染醫療植入物，但葡萄球菌(金黃色葡萄球 菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌)，腸道球菌(大腸桿菌)，革蘭氏陰性需氧桿菌和綠膿假 單胞菌為常見致病菌。一旦醫療植入物被細菌定植，則必須頻繁更換，從而導致患者發病率 上升和醫療體系成本增加。被感染的器具常常成為播散性感染源，由此可造成極高的發病 率，甚或死亡。在與這一重要的臨床問題進行鬥爭的過程中，嘗試了使用抗菌藥物對器具進行塗 覆。典型實例包括下述美國專利中所述的那些美國專利5，520，664(" Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment")、美國專利 5，709，672 (〃 Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties ")、美國專利 6，361，526 ( "Antimicrobial Tympanostomy Tubes，，)、美國 專 利 6,261,271 ( "Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation，，)、美國專利 5，902，283 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants，，)、美國專利 5, 624, 704 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent，，)禾口美國專利 5,709,672 ( "Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/ Antifungal Properties，，)。然而，這些器具的新增問題之一在於它們可能被抵抗抗生素塗層的細菌所定植。 這種耐抗生素的細菌還可能抵抗常用的抗生素並且可使感染的控制更加複雜化。由此會引發至少兩種顯著的臨床問題。第一，所述器具成為體內感染源，從而導致 局部或播散性感染的發生。第二，如果發生感染，則不能夠使用器具塗層中所用的抗生素進 行治療。耐抗生素的微生物菌株的產生，不僅對感染的患者而且對出現該患者的醫療護理 機構，均遺留下重大的醫療護理問題。因而，本領域需要具有降低相關感染可能性的醫療器具。本發明推出了這種降低醫療器具相關感染可能性的器具(以及製造該器具的組合物和方法)，還提供了其它有關 的優點。

發明內容
一方面，本發明提供了含有至少一種聚合物並含有嘧啶類似物的抗感染組合物， 其中所述嘧啶類似物選自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核苷。在一些實施方案中，所述嘧啶 類似物是單獨的。在一些實施方案中，所述嘧啶類似物佔整個抗感染組合物重量的2%至 40%。在一些實施方案中，所述至少一種聚合物為纖維素或纖維素衍生物聚合物。在一些 實施方案中，所述抗感染組合物還包含第二抗感染劑。在一些這類組合物中，一種抗感染劑 為5-氟尿嘧啶，另一種抗感染劑為氟尿嘧啶脫氧核苷。一方面，本發明提供抗感染器具，該抗感染器具包括(i)導管；和(ii)位於導管 之上的組合物，所述組合物包含(a)聚氨酯、(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物及(c)嘧啶 類似物，其中在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至 2 1，嘧啶類似物為降低或抑制導管相關感染的有效量。在一些實施方案中，所述組合物以塗層形式位於導管之上。在一些實施方案中，在所述組合物(例如塗層形式的組合物)中聚氨酯與纖維素 或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 2至1 4(例如約1 3)。在一些實施方案中，嘧啶類似物以降低或抑制導管相關感染的有效量從所述組合 物(例如塗層形式的組合物)中釋放至少1周、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個 月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。在一些實施方案中，在所述組合物(例如塗層形式的組合物)中嘧啶類似物與聚 氨酯以及纖維素或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為2%至40% (例如5%至25%或約 15%至約 20% )。在一些實施方案中，每平方釐米施用或引入了所述組合物的導管表面區域中存在
0.1 μ g至Img嘧啶類似物(例如每平方釐米10 μ g至100 μ g)。在一些實施方案中，每釐米施用或引入了所述組合物的導管長度上存在0. 1 μ g 至Img嘧啶類似物(例如每釐米10 μ g至100 μ g或約50 μ g)。在一些實施方案中，每釐米施用或引入了所述組合物的導管長度上存在約1至
1.Img嘧啶類似物(例如每釐米100 μ g至110 μ g)。在一些實施方案中，所述抗感染器具包含Iyg至250mg (例如100 μ g至IOmg或 Img)嘧啶類似物。在一些實施方案中，所述抗感染器具包含約2mg至4mg嘧啶類似物。在一些實施方案中，嘧啶類似物為氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核 苷。在一些實施方案中，纖維素衍生物聚合物為硝化纖維素、乙酸丁酸纖維素或乙酸 丙酸纖維素。在一些實施方案中，聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯、聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。在一些實施方案中，所述組合物(例如塗層形式的組合物)僅存在於非管腔表面 或其一部分之上。
在一些實施方案中，所述塗層的平均厚度為1 μ m至10 μ m(例如約5 μ m)。在一些實施方案中，所述塗層的平均厚度為IOym至20μπι(例如約15 μ m)。在一些實施方案中，所述導管為血管導管、長期留置胃腸導管、透析管或長期留置 導尿管。在一些實施方案中，所述導管為血管導管，例如3腔中心靜脈導管。在一些實施方案中，所述導管為透析管，例如血液透析管。在一些實施方案中，位於導管之上的所述組合物(例如塗層形式的組合物)還包 含第二抗感染劑。在一些實施方案中，第二抗感染劑可以是抗生素。在一些實施方案中，第 二抗感染劑可包括雙氯苯雙胍己烷，銀的化合物，銀離子，銀粒子或其它金屬的化合物、離 子或粒子(例如金)中的至少一種。在一些實施方案中，位於導管之上的所述組合物(例如塗層形式的組合物)還包 含抗血栓形成劑。在一些實施方案中，位於導管之上的所述組合物(例如塗層形式的組合物)還包 含抗血小板劑、消炎劑、免疫調節劑或抗纖維化劑。在一些實施方案中，所述導管至少部分地(例如完全或部分地)由聚氨酯構成。所 述聚氨酯可以與位於所述導管之上的組合物(例如塗層形式的組合物)中的聚氨酯相同或 不同。在一些實施方案中，在所述導管至少部分地由聚氨酯構成的情況下，嘧啶類似物 也引入構成所述導管的聚氨酯之中。所述引入可發生在將包含聚氨酯、纖維素聚合物或纖 維素類衍生物聚合物和嘧啶類似物的組合物施用於或引於導管或其一部分之上的過程中， 例如使用所述組合物塗覆導管或其一部分的過程中。另一方面，本發明提供用於塗覆導管的組合物，該組合物包含(a)聚氨酯、(b)纖 維素或纖維素衍生物聚合物、及(c)嘧啶類似物，其中在所述塗層中聚氨酯與纖維素或纖 維素衍生物聚合物之重量比為1 10至2 1，嘧啶類似物為降低或抑制導管相關感染的 有效濃度。在一些實施方案中，在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物之重 量比為1 2至1 4，例如約1 3。在一些實施方案中，在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素或纖維素衍 生物聚合物之和的重量比為2 %至40 %，例如5 %至25 %或約15 %至約20 %。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯，纖維素衍生物 聚合物為硝化纖維素，嘧啶類似物為5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脫氧核苷中的至少一種。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯與纖維素衍生物聚合物之重量比為 1 2至1 4，嘧啶類似物與聚氨酯和纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。在一些實施方案中，在所述組合物中，嘧啶類似物為氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶或 氟尿嘧啶脫氧核苷。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯，纖維素衍生物 聚合物為硝化纖維素，嘧啶類似物為5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脫氧核苷中的至少一種。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯與纖維素衍生物聚合物之重量比為 1 2至1 4，嘧啶類似物與聚氨酯和纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
在一些實施方案中，所述組合物還包含用於纖維素或纖維素衍生物聚合物的第一 溶劑、用於聚氨酯的第二溶劑和溶脹劑。在一些實施方案中，在所述組合物中，用於纖維素或纖維素衍生物聚合物的第一 溶劑為MEK，用於聚氨酯的第二溶劑為DMAC，溶脹劑為THF。在一些實施方案中，當在導管上形成塗層時，所述組合物以降低或抑制導管相關 感染的有效量釋放嘧啶類似物至少1周、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個 月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。另一方面，本申請提供一種試劑盒，該試劑盒包括本申請提供的抗感染器具和皮 膚抗感染劑。在一些實施方案中，所述試劑盒還包括局部麻醉劑。另一方面，本申請提供本申請提供的所述抗感染器具的製造方法，該方法包括將 組合物施用於或引於導管或其一部分之上，所述組合物包含(a)聚氨酯、(b)纖維素或纖維 素衍生物聚合物、及(C)嘧啶類似物，其中在塗層中第二聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物 聚合物之重量比為1 10至2 1，嘧啶類似物為降低或抑制導管相關感染的有效量。另一方面，本發明提供一種使用組合物塗覆導管或其一部分所製造的抗感染導 管，所述組合物包含聚氨酯、纖維素或纖維素衍生物聚合物和本申請提供的嘧啶類似物。另一方面，本發明提供一種降低或抑制導管相關感染的方法，該方法包括將本申 請提供的抗感染器具引入患者。在一些實施方案中，導管相關感染為細菌定植、與導管相關的局部感染或與導管 相關的血流感染。


圖IA是示例性三管腔中心靜脈導管的頂視圖，該導管可塗覆有本申請提供的抗 感染塗覆組合物。該導管由具有TEC0FLEX EG-85A-B20綠松石尖端(turquoise tip)的 TEC0FLEX EG-60D-B20主體組成。導管主體為20cm長，7-French,三管腔[16/18/18環規 內徑(ID)]，外徑(OD)O. 092士0. 002」，並在距離遠端10至20cm處每兩釐米印有一個油墨 標記。三個伸出部分通過綠松石PELLETHANE 頭端組件(hub assembly)連接在CVC三管 腔主體上。各伸出部分連接在獨立著色(黃色、無色、藍色)的凹形魯爾接頭上。各凹形魯 爾接頭由注射帽(injection cap)封閉。各自獨立的伸出部分具有藍色滑動壓板(slide clamp) 0導管主體整個20cm的長度覆蓋有導管護套。圖IB是已在圖IA中示出側視圖的三管腔中心靜脈導管的軸部截面圖。圖2A是未塗覆CVC的顯微照片。圖2B是根據實施例2的方法塗覆有包含5-FU的組合物的CVC的顯微照片。圖3示出了 6批不同的5-FU CVC的5_FU體外釋放曲線圖。圖4示出了 5-FU CVC和塗覆有較小劑量5-FU的CVC與Arrow CVC的持續抗菌活 性對照圖。圖5示出了相對於山羊CVC外植體的5-FU殘留量繪出的PBS中的5_FU體外釋放 圖。
具體實施例方式如本申請所用，術語「約」或「基本上由……組成」是指任意指出的結構、數值或範 圍的士 15 %以內。本申請所述的任意數值範圍應當理解為包括該範圍內的任意整數以及在 適用的情況下(例如濃度值)該範圍的分數部分，例如整數的十分之一和百分之一(除非 另外指出)。提供了包含嘧啶類似物的抗感染導管。嘧啶類似物存在於導管之上的組合物(例 如塗層形式)中，該組合物還包含聚氨酯和纖維素類或纖維素衍生物聚合物。該組合物在 本申請中可稱為「含嘧啶類似物的聚合物組合物」。以適當的重量比組合的聚氨酯以及纖維 素或纖維素衍生物聚合物使嘧啶類似物得以在導管植入患者之後在持續的一段時間內以 降低或抑制導管相關感染的有效量釋放。另外，還提供了用於製造所述抗感染導管的組合 物(例如導管的塗覆組合物)和製造及使用所述抗感染導管的方法。本申請提供的抗感染導管之上的聚合物組合物(例如塗層形式)可緩慢釋放嘧啶 類似物(例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿嘧啶脫氧核苷)，從而提供與普通臨床 應用相比全身性影響明顯降低的高藥物濃度局部環境。聚合物組合物中的嘧啶類似物(例 如5-FU、氟尿嘧啶脫氧核苷)的捕集延長了有效藥物濃度能夠在導管表面之上維持的時間 長度。本申請提供的抗感染導管之上的嘧啶類似物例如5-FU和氟尿嘧啶脫氧核苷針對 廣譜病菌(包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌兩者)具有抗感染活性。另外，嘧啶類似物 迄今為止還沒有作為全身性抗生素或醫院殺菌劑的臨床應用，因而，產生對這類抗感染劑 具有抗性的感染性微生物的風險極小，從而使得與使用傳統抗生素時的情況相比感染控制 的複雜性較低。使用5-FU塗覆中心靜脈導管進行臨床試驗得到的結果進一步顯示至少一 些革蘭氏陽性病菌對5-FU沒有獲得抗性。含嘧啶類似物的聚合物組合物(例如塗層形式)可存在於導管的外(非管腔)表 面、內(管腔)表面或所述兩個表面之上。抗感染塗層存在於外表面之上抑制了微生物對 導管的定植，所述微生物通常藉助植入導管的局部皮膚穿透獲以進入。這種細菌定植的降 低可能對植入導管還具有減少生物膜負擔的淨效應，從而使得植入導管作為額外感染儲存 宿主的可能性更小。嘧啶類似物存在於導管的腔體表面之上或釋放到導管的管腔之中可提 供額外的益處。通常，內腔細菌生長(例如在導管的內壁之上或在出口處)起因於植入之 後的數天中(例如7天)導管操作期間頭端的汙染。嘧啶類似物釋放到導管的管腔之中可 抑制導管內和/或出口處的細菌生長。本發明的發明人發現在一些實施方案中(例如當抗感染導管至少部分地(即完 全或部分地)由聚氨酯構成時)，即使抗感染組合物(例如塗層形式)僅存在於導管的外表 面之上，塗層中的嘧啶類似物(例如5-FU)也能夠洗提到導管的管腔中。在這些實施方案 中，由於僅在非管腔表面之上需要含嘧啶類似物的聚合物組合物(例如塗層形式)，因而與 在管腔表面之上或同時在非管腔和管腔表面之上具有(例如塗覆)抗感染組合物的導管相 比，所述導管的製造具有技術上的優勢。首先，由於導管(例如中心靜脈導管)通常具有多 個管腔(例如2至5個管腔)，因而將抗感染組合物施用於或引入(即塗覆)多個內腔表面 的內側在技術上具有挑戰性。其次，施用或引入(例如塗覆)抗感染組合物的管腔可改變 導管的物理性質。例如，內塗層的存在可改變管腔本身的尺寸，可改變流量，和/或可損害導管的柔韌性。再者，抗感染組合物的組分可與通過導管內部遞送的輸注物(infusate)相 互作用。在一些實施方案中，本發明提供在非管腔(外)表面之上具有抗感染組合物(例 如塗層形式)的導管，該導管產生嘧啶類似物的雙向洗脫(即沿著離開導管外表面的向外 方向的洗脫以及進入導管管腔之中的洗脫)。由於這種導管的非管腔表面之上的聚合物組 合物允許嘧啶類似物(例如5-FU、氟尿嘧啶脫氧核苷)洗脫到管腔之中，因而提供了內腔和 出口抗菌保護。治療劑用於提供抗感染導管的主要抗感染劑為嘧啶類似物。另外，抗感染導管可包含附 加的抗感染劑(例如具有抗感染活性的化學治療劑或者其它抗菌劑或抗真菌劑)和/或其 它活性劑(例如抗血栓形成劑或抗纖維化劑)。嘧啶類似物用於提供抗感染導管的主要抗感染劑為嘧啶類似物。「嘧啶類似物」是指具有嘧啶 環結構(1，3_ 二嗪)的化合物，所述嘧啶環結構被一個或多個原子或化學基團取代或者在 其中的一個或多個碳上被氧化。在一些實施方案中，嘧啶類似物在嘧啶環結構中的碳上包含滷素取代基，例如F、 Cl、Br或I。在一些實施方案中，嘧啶類似物在其嘧啶環結構的碳上包含至少一個F取代基 並稱為「氟嘧啶」。示例性氟嘧啶包括但不限於5-FU、5-FUdR(5-氟-尿嘧啶脫氧核苷；氟 尿嘧啶脫氧核苷)、三磷酸氟尿嘧啶核苷(5-FUTP)、一磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷(5-dFUMP)、 5_氟胞嘧啶、5-氟胸腺嘧啶核苷、5-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]_胞嘧啶核苷、 三氟尿苷和三氟胸腺嘧啶核苷。其它滷代嘧啶類似物包括但不限於5-溴尿嘧啶脫氧 核苷(5-BudR)、5_溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶脫氧核苷、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶脫氧核苷 (5-IudR)、5_碘尿嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶和5-碘胞嘧啶。在一些實施方案中，嘧啶類似物為尿嘧啶類似物。「尿嘧啶類似物」是指包含尿嘧 啶環結構的化合物，所述尿嘧啶環結構被一個或多個原子或化學基團取代。在一些實施方 案中，尿嘧啶類似物包含滷素取代基，例如F、Cl、Br或I。在一些實施方案中，尿嘧啶類似 物包含F取代基並稱為「氟尿嘧啶類似物」。示例性氟尿嘧啶類似物包括但不限於5-FU、卡 莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶脫氧核苷。這些示例性化合物具有 如下結構
權利要求
1.一種抗感染器具，其包括⑴導管；和( )位於該導管之上的組合物，所述組合物包含(a)聚氨酯，(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物，和(c)嘧啶類似物，其中在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至 2 1，且嘧啶類似物為降低或抑制導管相關感染的有效量。
2.權利要求1的抗感染器具，其中所述組合物以塗層形式位於所述導管之上。
3.權利要求1或2的抗感染器具，其中在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生 物聚合物的重量比為1 2至1 4。
4.權利要求3的抗感染器具，其中在所述塗層中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合 物的重量比為約1 3。
5.權利要求1至4中任一項的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導管相 關感染的有效量從所述組合物中釋放至少1周。
6.權利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導管相關感染的有效 量從所述組合物中釋放至少2周。
7.權利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導管相關感染的有效 量從所述組合物中釋放至少3周。
8.權利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導管相關感染的有效 量從所述組合物中釋放至少4周。
9.權利要求1至8中任一項的抗感染器具，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯 以及纖維素或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為2%至40%。
10.權利要求9的抗感染器具，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素 或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
11.權利要求9的抗感染器具，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素 或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為約15%至約20%。
12.權利要求1至10中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導管表 面區域上每平方釐米存在0. 1 μ g至Img所述嘧啶類似物。
13.權利要求1至10中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導管表 面區域上每平方釐米存在Img所述嘧啶類似物。
14.權利要求12的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導管表面區域上每平 方釐米存在10 μ g至100 μ g所述嘧啶類似物。
15.權利要求1至11中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導管長 度上每釐米存在0. 1 μ g至2mg所述嘧啶類似物。
16.權利要求1至11中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導管長 度上每釐米存在50 μ g至150mg所述嘧啶類似物。
17.權利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導管長度上每釐米存 在10 μ g至100 μ g所述嘧啶類似物。
18.權利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導管長度上每釐米存 在約50 μ g所述嘧啶類似物。
19.權利要求1至18中任一項的抗感染器具，其包含1μ g至250mg所述嘧啶類似物。
20.權利要求19的抗感染器具，其包含100μg至IOmg所述嘧啶類似物。
21.權利要求19的抗感染器具，其包含Img所述嘧啶類似物。
22.權利要求19的抗感染器具，其包含2mg至4mg所述嘧啶類似物。
23.權利要求1至21中任一項的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物為氟嘧啶。
24.權利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。
25.權利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶為氟尿嘧啶脫氧核苷。
26.權利要求1至25中任一項的抗感染器具，其中所述纖維素衍生物聚合物選自硝化 纖維素、乙酸丁酸纖維素和乙酸丙酸纖維素。
27.權利要求26的抗感染器具，其中所述纖維素衍生物聚合物為硝化纖維素。
28.權利要求1至27中任一項的抗感染器具，其中所述聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯、聚 酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。
29.權利要求28的抗感染器具，其中所述聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯。
30.權利要求1至29中任一項的抗感染器具，其中所述組合物僅存在於非管腔表面或 其一部分之上。
31.權利要求2或從屬於權利要求2的權利要求3至30中任一項的抗感染器具，其中 所述塗層的平均厚度為1 μ m至10 μ m。
32.權利要求2或從屬於權利要求2的權利要求3至30中任一項的抗感染器具，其中 所述塗層的平均厚度為10 μ m至20 μ m。
33.權利要求31的抗感染器具，其中所述塗層的平均厚度為約5μ m。
34.權利要求1至33中任一項的抗感染器具，其中所述導管為血管導管、長期留置胃腸 導管、透析管或長期留置導尿管。
35.權利要求34的抗感染器具，其中所述導管為血管導管。
36.權利要求35的抗感染器具，其中所述血管導管為3管腔中心靜脈導管。
37.權利要求34的抗感染器具，其中所述導管為透析管。
38.權利要求37的抗感染器具，其中所述透析管為血液透析管。
39.權利要求1至39中任一項的抗感染器具，其中所述組合物還包含第二抗感染劑。
40.權利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染劑為第二嘧啶類似物。
41.權利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染劑為抗生素。
42.權利要求1至39中任一項的抗感染器具，其中所述組合物還包含抗血栓形成劑。
43.權利要求1至39中任一項的抗感染器具，其中所述組合物還包含抗血小板劑、消炎 劑、免疫調節劑或抗纖維化劑。
44.權利要求1至43中任一項的抗感染器具，其中所述導管至少部分地由第二聚氨酯 構成。
45.權利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯與所述組合物中的聚氨酯相同。
46.權利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯與所述組合物中的聚氨酯不同。
47.一種用於塗覆導管的組合物，其包含(a)聚氨酯，(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物，和(c)嘧啶類似物，其中在所述塗層中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至 2 1，且嘧啶類似物為降低或抑制導管相關感染的有效濃度。
48.權利要求47的組合物，其中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為 1 2 至 1 4。
49.權利要求48的組合物，其中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為約 1 3。
50.權利要求47至49中任一項的組合物，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以 及纖維素或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為2%至40%。
51.權利要求50的組合物，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素或纖 維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
52.權利要求50的組合物，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素或纖 維素衍生物聚合物之和的重量比為約15%至約20%。
53.權利要求47至49中任一項中的組合物，其中所述嘧啶類似物為氟嘧啶。
54.權利要求53的組合物，其中所述氟嘧啶選自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核苷。
55.權利要求47至54中任一項的組合物，其中所述聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯，所述 纖維素衍生物聚合物為硝化纖維素，所述嘧啶類似物選自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核 苷。
56.權利要求55的組合物，其中聚氨酯與纖維素衍生物聚合物的重量比為1 2至1 4，嘧啶類似物與聚氨酯和纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
57.權利要求47至56中任一項的組合物，還包含用於所述纖維素或纖維素衍生物聚合 物的第一溶劑，用於所述聚氨酯的第二溶劑，及溶脹劑。
58.權利要求57的組合物，其中用於所述纖維素或纖維素衍生物聚合物的第一溶劑為 MEK，用於所述聚氨酯的第二溶劑為DMAC，所述溶脹劑為THF。
59.權利要求47至56中任一項的組合物，其中在導管上形成塗層時所述嘧啶類似物在 所述導管植入患者之後以降低或抑制導管相關感染的有效量釋放至少1周。
60.權利要求59的組合物，其中在導管上形成塗層時所述嘧啶類似物在所述導管植入 患者之後以降低或抑制導管相關感染的有效量釋放至少4周。
61.一種試劑盒，其包括權利要求1至44中任一項的抗感染器具和皮膚抗感染劑。
62.權利要求51的試劑盒，還包括局部麻醉劑。
63.製造權利要求1至45中任一項的抗感染器具的方法，該方法包括在導管或導管的 一部分上施用或者引入組合物，所述組合物包含(a)聚氨酯，(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物，和(c)嘧啶類似物，其中在所述塗層中第二聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至2 1，且嘧啶類似物為降低或抑制導管相關感染的有效量。
64.一種降低或抑制導管相關感染的方法，該方法包括將權利要求1至45中任一項的 抗感染器具引入到患者中。
65.權利要求64的方法，其中所述導管相關感染為細菌定植。
66.權利要求64的方法，其中所述感染為與導管有關的局部感染。
67.權利要求68的方法，其中所述感染為與導管有關的血流感染。
68.權利要求44至46中任一項的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物還引入到所述第二 聚氨酯中。
69.一種通過用權利要求47至60中任一項的組合物塗覆導管或其一部分而製造的抗感染導管。
70.一種抗感染組合物，其包含至少一種聚合物和嘧啶類似物，其中所述嘧啶類似物選 自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核苷。
71.權利要求70的抗感染組合物，其中所述嘧啶類似物佔整個組合物的重量的2%至 40%。
72.權利要求70或71的抗感染組合物，其中所述至少一種聚合物為纖維素或纖維素衍 生物聚合物。
73.權利要求70至72中任一項的抗感染組合物，其還包含第二抗感染劑。
74.權利要求73的抗感染組合物，其中所述嘧啶類似物為5-氟尿嘧啶，且所述第二抗 感染劑為氟尿嘧啶脫氧核苷。
75.權利要求73的抗感染組合物，其中所述嘧啶類似物為氟尿嘧啶脫氧核苷，且所述 第二抗感染劑為5-氟尿嘧啶。
全文摘要
本發明提供抗感染導管。所述導管包括例如塗層形式的組合物，所述組合物包含嘧啶類似物、聚氨酯以及纖維素或纖維素衍生物聚合物。另外，本發明提供抗感染組合物和抗感染導管的製造和使用方法。
文檔編號A61K31/717GK102006902SQ200980113241
公開日2011年4月6日 申請日期2009年2月18日 優先權日2008年2月22日
發明者喬伊·伊蘭·佩裡, 亞歷山德拉·M·張伯倫, 斯科特·F·羅塞布羅夫 申請人:安捷泰國際股份公司