3-氧吡嗪-2-甲醯胺衍生物和製備方法及其應用的製作方法

2023-06-08 12:08:51 4

專利名稱：：3-氧吡嗪-2-甲醯胺衍生物和製備方法及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種吡嗪一2—甲醯胺衍生物，特別涉及一種取代的3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物，以及它的製備方法和在藥物上的應用。世界專利W02000010569Al公開了一系列吡嗪一2—甲醯胺類化合物；近期研究顯示此類化合物中的代表化合物1(6-氟-3-羥基-吡嗪-2-甲醯胺)具有很強的抗病毒作用"ntifflicroWaJAgentsandChefflotiierapy,2007，Vol.51，No.3，845-851)，特別是具有優越的抗禽流感病毒作用。但是該類化合物的低水溶性導致了生物利用度比較低。據文獻報導U/5tifflicroWa』4ge/itsO]e/not;/]erap.y，Mar.2005,981-986)，化合物l是前體藥物，是通過代謝為核苷三磷酸的形式和與GTP競爭性反應起作用.而核苷三磷酸是環狀結構.本發明為了克服3-氧吡嗪一2—甲醯胺類化合物水溶性低的不足，提供了一種3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物，以提高其水溶解性，增強其藥物活性。本發明的另一目的在於提供3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物的製備方法，以及在藥物上的應用。本發明的3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物，合成了3-氧吡嗪一2-甲醯胺類化合物非環狀的核苷類似物及其磷酸化衍生物,其化學結構通式為[I]:技術背景
發明內容formulaseeoriginaldocumentpage5[I]其中R代表氫原子、烷基、環烷基、雜環垸基、芳基和雜芳基的任一種；Ri代表氫、滷素、垸氧基、烷基、滷代烷基、醯基、羧基、醛基、酯基、醯胺基、羥基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亞硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一種；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各種取代的和未取代的，末端羥基的烷氧基垸基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的垸氧烷基；和末端磷醯基取代的垸氧烷基的任一種。優選的，所述的3-氧吡嗪_2_甲醯胺磷酸衍生物，為所述化學結構通式[I]的±卜優選的，所述的3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物，當所述的R代表氫原子，所述的R1代表氟或氫，所述的Y代表氧時，為以下結構式的任一種formulaseeoriginaldocumentpage5本發明所述的3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物的製備方法，其特徵在於採用以下步驟:(1)將取代的或未取代的3-氧吡嗪一2—甲酯和(i'倡基烷氧基)-烷基滷代物反應，生成3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基烷基類衍生物；(2)將3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基垸基類衍生物和氨氣的甲醇溶液反應，生成的3-氧吡嗪一2—甲醯胺-4-羥基烷氧基烷基類衍生物；(3)將3-氧吡嗪一2—甲醯胺-4-羥基垸氧基烷基類衍生物和滷磷酸酯反應生成3-氧吡嗪一2—甲醯胺-4-磷酸酯基烷氧基垸基類似物(4)將3-氧吡嗪一2_甲醯胺-4-磷酸酯基垸氧基烷基類似物去酯化生成3-氧吡嗪一2一甲醯胺-4-烷基垸氧基磷酸的類似物。本發明所述的3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物，用於製備治療抗病毒、抗流感、抗禽流感和抗腫瘤藥物上的應用。所述的藥物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、或複方製劑。本發明化合物[I]和它們的鹽的製備方法可用以下製備反應式來說明Scheme1formulaseeoriginaldocumentpage6本發明的有益效果為通過取代的3-氧吡嗪一2—甲醯胺接入非環狀的核苷類似物及其磷酸化，使其溶解性有較大的提高，抗病毒活性也有較大的提高。本發明的製備方法，具有工藝簡單，成品收率高的優點。具體實施方式(以製備說明反應式中X代表F為例).合成例一formulaseeoriginaldocumentpage7化合物9的合成將化合物7(1.72克，O.Olmol)溶解於30毫升的DMF,加入K2C03(3g),2-氯甲氧基乙基乙酸酯8(1.53g，0.01mo1).混合物中加入微量KI,於室溫攪拌12小時.減壓蒸除溶劑，殘餘物溶解於100毫升氯仿，水洗一次，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥.減壓蒸除溶劑，殘餘用矽膠柱層析分離(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物9(1.95克，收率68%)。熔點188-1卯。C。HRMS(ESI)Calcd.forCnH13FN206:288.2292;Found288.2290.合成例二化合物2的合成將化合物9(1克，0.0035mol)和7N的氨的甲醇溶液混合於室溫密封放置三天.減壓蒸除溶劑，殘餘物用矽膠柱層析分離(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物2(0.75克,93%).熔點212-215。C。H畫S(ESI)Calcd.forC8H10FN3O4:231.1812;Found231.1810.合成例三化合物10的合成將化合物2(2.31克，O.Olmol)溶於70毫升無水二氯甲烷，加入四叔丁氧基(0.4mL，O.Olmol),三乙胺(2.12mL,0.015mol)和氯磷酸二乙酯(L42mL,O.Olmol).混合物於室溫攪拌24小時，加入80毫升水，分離出有機層，水相再用乙酸乙酯(3xl00mL)提取.合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，殘餘物矽膠柱層析分離(用5%甲醇一二氯甲烷)得化合物10(3.2克，收率87%)。H腿S(ESI)Calcd.forC12H19FN307P:368.2674;Found368.2675.合成例四化合物3的合成將化合物10(0.37克，lmmol)溶於50毫升乾燥的氯仿，於O'C加入三甲基溴矽烷(1.3毫升，lOmmol)，將反應混合物於室溫攪拌30小時，加入6毫升甲醇，加熱回流3小時,冷卻，溶劑減壓蒸乾，殘餘用纖維素柱層析純化(甲醇洗脫)得化合物3(0.25g,79%).H畫S(ESI)Calcd.forC諷媽。7P:312.1611;Found312.1613。合成例五化合物11的合成將化合物3(0.1克，0.32mmo1)和Na2C03(68mg,0.64mmo1)與10毫升水混合,於室溫攪拌12小時得清液.溶液冷凍乾燥得固體產品.將此產品溶解於3毫升水，於0°C靜置24小時得化合物9的水合物，於真空60°C乾燥72小時得化合物11(0.1克，收率90%).熔點大於300。C.合成例六化合物14的合成將化合物12(1.39克，O.Olmol)和化合物13(2.3克，O.Olmol)混合溶解於50毫升的DMF中，加入加入K2C03(3g)和微量KI,於室溫攪拌12小時.過濾，濾液減壓濃縮，殘餘用矽膠柱層析分離(用2%甲醇一二氯甲烷)得化合物14(2克，收率60%)。HRMS(ESI)Calcd.forCl2H2。N306P:333.2776;Found333.2775.合成例七化合物15的合成將化合物14(1克，0.003md)和1:1的濃鹽酸-甲醇混合，混合物加熱回流3小時，冷卻.反應物減壓濃縮至幹(小於50°C),殘餘用異丙醇重結晶，得化合物15淡黃色固體(0.73克，88%).熔點187-188。C.HRMS(ESI)Calcd.forC8HI2N306P:277.1713;Found.277.1715.合成例八化合物16的合成將化合物12(1.39克，O,Olmol)和化合物17(4.07克，O.Olmol)混合溶解於50毫升的DMF中，加入加入K2C03(3g)和微量KI,於室溫攪拌12小時.過濾，濾液減壓濃縮，殘餘用矽膠柱層析分離(用5%甲醇一二氯甲烷)得化合物16(2.8克，收率55%)。HRMS(ESI)Calcd.forC18H28N3012P:509.4017;Found.509.4020。療效對比-本發明的化合物2與6-氟-3-羥基-吡嗪-2-甲醯胺(化合物1)進行抗流感病毒的療效對比，結果如下表l:表1.本發明化合物2和化合物tableseeoriginaldocumentpage9權利要求1.一種取代的或未取代的3-氧吡嗪-2-甲醯胺衍生物，其化學結構通式為[I]所示其中R代表氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基的任一種；R1代表氫、滷素、烷氧基、烷基、滷代烷基、醯基、羧基、醛基、酯基、醯胺基、羥基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亞硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一種；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各種取代的和未取代的，末端羥基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷醯基取代的烷氧烷基的任一種。2.根據權利要求1所述的3-氧吡嗪一2—甲醯胺磷酸衍生物，其特徵在於為所述化學結構通式[I]的鹽。3.根據權利要求1或2所述的吡嗪一2—甲醯胺衍生物，當所述的R代表氫原子，所述的W代表氟或氫，所述的Y代表氧時，為以下結構式的任一種4.一種權利要求1或2所述的3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物的製備方法，其特徵在於米用以下步驟(1)將取代的或未取代的3-氧吡嗪一2—甲酯和(酯基垸氧基)-垸基滷代物反應，生成3-氧吡嗪一2—甲酯_4-酯基烷氧基垸基類衍生物；(2)將3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基烷基類衍生物和氨氣的甲醇溶液反應，生成的3-氧吡嗪一2—甲醯胺-4-羥基烷氧基垸基類衍生物；(3)將3-氧吡嗪_2—甲醯胺-4-羥基垸氧基烷基類衍生物和滷磷酸酯反應生成3-氧吡嗪一2—甲醯胺-4-磷酸酯基垸氧基烷基類似物；(4)將3-氧吡嗪—2—甲醯胺-4-磷酸酯基烷氧基烷基類似物去酯化生成3-氧吡嗪—2一甲醯胺-4-烷基烷氧基磷酸的類似物。5.—種權利要求1所述的3-氧吡嗪一2—甲醯胺衍生物，用於製備治療抗病毒、抗流感、抗禽流感和抗腫瘤藥物上的應用。6.根據權利要求6所述的3-氧吡嗪_2—甲醯胺衍生物，其特徵在於所述的藥物為固體製劑、注射劑、外用製劑、噴劑、或複方製劑。formulaseeoriginaldocumentpage3全文摘要本發明涉及一種取代的3-氧吡嗪-2-甲醯胺衍生物，以及它的製備方法和在藥物上的應用，其化學結構通式為[I]其中R代表氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基的任一種；R1代表氫、滷素、烷氧基、烷基、滷代烷基、醯基、羧基、醛基、酯基、醯胺基、羥基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亞硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一種；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各種取代的和未取代的，末端羥基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷醯基取代的烷氧烷基的任一種。本發明的有益效果為通過取代的3-氧吡嗪-2-甲醯胺接入非環狀的核苷類似物及其磷酸化，使其溶解性有較大的提高，抗病毒活性也有較大的提高。文檔編號A61P35/00GK101230043SQ200810014248公開日2008年7月30日申請日期2008年2月18日優先權日2008年2月18日發明者靳廣毅申請人:靳廣毅