一種格氏醇的製備工藝的製作方法
2023-06-08 06:48:26 1
專利名稱：一種格氏醇的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種化學中間體格氏醇的製備工藝，屬於化學工業領域。
背景技術：
格氏醇化學名為對氯二苯乙醇，外觀性狀為淺黃色液體；一般要求含量超過90％；分子式CLC6H4COC6H5。格氏醇作為鹽酸斯他司汀原料合成中主要的化學中間體，其質量直接影響著鹽酸斯他司汀的合成質量及成品收得率。現有的生產工藝一般採用溴苯與鎂進行格氏反應，用乙醇醚作為溶劑，製備的格式試劑再與對氯苯乙酮進行加成反應，因存在在加成反應中兩液體過於劇烈，反應不易控制；而且成本偏高，達到800元/Kg左右；溴苯又是具有致癌、致畸、致突變的有害化學品等不利因素。所以，現有技術還有待進一步改進。
發明內容
本發明的目的是提供一種試劑都比較安全，無三致，易控制的格氏醇的製備工藝。
本發明的目的是這樣實現的由下列重量份的原料製備而成，其製備工藝為在通氮氣的情況下向反應釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0095～0.0105份，四氫呋喃8.45～9.35份；停止通氮氣和攪拌，將一氯甲烷通入反應瓶中，引發反應，控制溫度，反應約一小時，再加入四氫呋喃4.15～4.65份與二甲苯8.10～9.00份的混合液，繼續反應；格氏反應結束後，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量以鎂粉反應完全為準，通氮氣保護；在氯二苯甲酮18.00～19.50份中加入二甲苯12.25～13.55份攪拌至渾懸狀；將滴加反應結束的格氏試劑緩慢滴加到對氯二苯甲酮混懸液中；滴加結束後，進行恆溫回流反應，待反應完全後，降溫至20～30℃；再緩慢滴入到稀釋好的硫酸溶液中，進行水解反應，靜置至完全分層；取上層有機相，洗滌分層，取第二次上層有機相進行減壓蒸餾；蒸餾至無汽泡，無沸騰現象，結束蒸餾，得黃綠色的對氯二苯乙醇液體。
優選方案為由下列重量份的原料製備而成，其製備工藝過程依次為(1)、在通氮氣的情況下向反應釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0098～0.0100份，四氫呋喃8.65～9.05份，繼續通入氮氣，輕微攪拌，1分鐘左右。
(2)、停止通氮氣和攪拌，將一氯甲烷通入反應瓶中，引發反應，當釜內放熱，溫度上升時，證明反應引發成功，緩慢攪拌，進行冷卻控制溫度，反應約一小時，再加入四氫呋喃4.35～4.50份與二甲苯8.45～8.70份的混合液，繼續反應。
(3)、格氏反應結束後，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量為6.00～8.00份，以鎂粉反應完全為準；通氮氣保護，且恆溫50～55℃10分鐘，準備下步滴加。
(4)、稱取對氯二苯甲酮18.45～19.05份，加入到另一反應瓶中，加入二甲苯12.65～13.15份攪拌至渾懸狀。
(5)、將滴加反應結束的格氏試劑緩慢滴加到對氯二苯甲酮混懸液中，滴加溫度控制在50℃以下。
(6)、滴加結束後，開始加溫至50℃，並控制溫度在50℃～55℃，進行恆溫回流反應，時間為2小時左右，待反應完全後，用水自然降溫至25℃，進行下步操作。
(7)、在上步恆溫反應過程中，用濃硫酸6.35～6.55份緩慢滴入裝有45～55份碎冰中，並不斷攪拌。
(8)、然後將溫度為25℃的第6步反應後的反應液緩慢滴入至第7步稀釋好的硫酸溶液中，並不斷攪拌，進行水解反應，攪拌30分鐘之後，靜置至完全分層。
(9)、取上層有機相，並用飽和的碳酸氫鈉45～55份對有機相進行兩次洗滌分層，取第二次上層有機相進行減壓蒸餾。
(10)、裝好減壓裝置，把洗滌分層好的上層有機相倒入四頸燒瓶中，進行減壓蒸餾，控制真空壓力為-0.08Mpa左右，蒸餾至無汽泡，無沸騰現象，結束蒸餾，得黃綠色格氏醇液體。
其中引發反應時，不用外界加熱去引發，通過通入一氯甲烷自然引發，並通過控制通入一氯甲烷的量和速度來控制溫度，當溫度上升至50℃時，開始緩慢攪拌，反應溫度一般在50～55℃最佳，因四氫呋喃揮發，為了提高反應速度，應進行0℃冷卻；增大通氣量，但溫度不能低於50℃。
格氏反應終點的判定，採用溫度下降來判斷，當反應溫度有下降至45℃，開大通氣量也不會上升時，再開小通氣量，且恆溫至50～55℃，保持10分鐘，反應完全。
水解過程中，要達到一定的酸性，用1.25mol/L硫酸溶液，且硫酸水溶液要加入碎冰塊，以利於水解降溫，所述碎冰的質量應是反應物的一倍以上。
反應所用儀器設備要清潔乾燥，通氮氣排空5分鐘左右，反應儀器設備用之前再用工業四氫呋喃衝洗，所用試劑全部要求乾燥。
所述一氯甲烷的濃度要求為99.9％，對氯二苯甲酮的濃度要求為99％，四氫呋喃的濃度要求為99％，二甲苯的濃度要求為86％，濃硫酸的濃度要求為98％。
本發明的對氯二苯乙醇生產技術將以上的不足都加以改進，和用溴苯作為起始原料生產對氯二苯乙醇相比，具有所用試劑都比較安全，無三致試劑；反應過程溫和，沒有過於巨烈的反應；成本低，每Kg對氯二本乙醇成本在400元以內；汙染少，所用試劑都可回收利用；收率高，可達到70％等有益效果。
具體實施例方式
反應式
實施例1每份重量份的原料為1Kg製備，製備工藝過程依次為(1)、在通氮氣的情況下向反應釜中加入處方量的鎂粉3Kg，碘晶體0.01Kg，四氫呋哺8.87kg(約10L)，繼續通入氮氣，輕微攪拌。
(2)、停止通氮氣和攪拌，將一氯甲烷通入反應瓶中，在室溫下引發反應，當釜內放熱，溫度上升時，證明反應引發成功，待溫度達55℃之後，緩慢攪拌，進行冷卻至50℃，反應約一小時，再加入四氫呋喃4.435kg(約5L)與二甲苯8.6kg(約10L)的混合液，繼續反應。
(3)、當反應溫度有下降至45℃開大通氣量溫度也不會上升時，馬上開小通氣量，且恆溫至50℃，10分鐘使反應完全，停止通一氯甲烷，至此一氯甲烷的總通入量為6.25Kg(約2800L)，鎂粉基本反應完全；通氮氣保護，且恆溫50℃，10分鐘，準備下步滴加。
(4)、稱取對氯二苯甲酮18.75kg，加入到另一反應瓶中，加入二甲苯12.9kg(約15L)攪拌至渾懸狀。
(5)、將滴加反應結束的格氏試劑緩慢滴加到對氯二苯甲酮混懸液中，滴加溫度控制在45℃。
(6)、滴加結束後，開始加溫至50℃，並控制溫度在54℃，進行恆溫回流反應，時間為2小時，待反應完全後，用水自然降溫至25℃，進行下步操作。
(7)、在上步恆溫反應時間，用濃硫酸6.44kg(約3.5L)緩慢滴入裝有50Kg碎冰中，並不斷攪拌。
(8)、然後將溫度為25℃的第6步反應後的反應液緩慢滴入至第7步稀釋好的硫酸溶液中，並不斷攪拌，進行水解反應，攪拌30分鐘之後，靜置至完全分層。
(9)、取上層有機相，並用飽和的碳酸氫鈉50kg(約50L)對有機相進行兩次洗滌分層，取第二次上層有機相進行減壓蒸餾。
(10)、裝好減壓裝置，把洗滌分層好的上層有機相倒入四頸燒瓶中，進行減壓蒸餾。控制真空壓力為-0.08Mpa。蒸餾至80℃，液面無汽泡，無沸騰現象，結束蒸餾。取物料，觀察為黃綠色液體，稱重為20.1Kg，含量99.0％，收率為70％。
工藝要求1、生產前準備(1)將要用到的化學試劑及實驗器材準備妥當。
(2)反應所用儀器設備要清潔乾燥，通氮氣排空5分鐘左右。
2、控制要點
①對所用到的儀器設備，試劑要絕對無水，建議反應儀器設備用之前用工業四氫呋喃衝洗，所用試劑全部乾燥。
②引發反應時，最好不用外界加熱去引發，耐心通一氯甲烷讓自然引發，注意觀察溫度的變化，以溫度變化為判定引發的標準，溫度計要放到通氣口較近的位置，當溫度上升至50℃時，緩慢開始攪拌。
③為了減少四氫呋喃因揮發而形成的浪費，要用理想的冷凝裝置，因為只有過量四氫呋喃存在的情況下，格氏試劑才不會粘稠，流動性好，利於後面的滴加。
④通過控制通入一氯甲烷的量來控制溫度、溫度一般在50～55℃最好，因四氫呋喃揮發，為了提高反應速度，應進行冰水冷卻；增大通氣量，但溫度不能低於50℃，因溫度低於50℃，反應的連續性不好，會有間斷現象。
⑤格氏反應終點的判定，用溫度下降來判斷，當反應溫度有下降至45度，開大通氣量也不會上升時，開小通氣量，且恆溫至50～55℃10分鐘使反應完全。
⑥水解過程中，要達到一定的酸性，要用1.25mol/L硫酸溶液，且硫酸水溶液要碎冰塊，利於水解降溫，且碎冰的重量應是反應物的一倍以上。
所述一氯甲烷的質量濃度要求為99.9％，對氯二苯甲酮的質量濃度要求為99％，四氫呋喃的質量濃度要求為99％，二甲苯的質量濃度要求為86％，濃硫酸的質量濃度要求為98％。
權利要求
1.一種格氏醇的製備工藝，其特徵在於由下列重量份的原料製備而成，其製備工藝為在通氮氣的情況下向反應釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0095～0.0105份，四氫呋喃8.45～9.35份；停止通氮氣和攪拌，將一氯甲烷通入反應瓶中，引發反應，控制溫度，反應約一小時，再加入四氫呋喃4.15～4.65份與二甲苯8.10～9.00份的混合液，繼續反應；格氏反應結束後，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量以鎂粉反應完全為準，通氮氣保護；在氯二苯甲酮18.00～19.50份中加入二甲苯12.25～13.55份攪拌至渾懸狀；將滴加反應結束的格氏試劑緩慢滴加到對氯二苯甲酮混懸液中；滴加結束後，進行恆溫回流反應，待反應完全後，降溫至20～30℃；再緩慢滴入到稀釋好的硫酸溶液中，進行水解反應，靜置至完全分層；取上層有機相，洗滌分層，取第二次上層有機相進行減壓蒸餾；蒸餾至無汽泡，無沸騰現象，結束蒸餾，得黃綠色的對氯二苯乙醇液體。
2.根據權利要求1所述的一種格氏醇的製備工藝，其特徵在於由下列重量份的原料製備而成，其製備工藝過程依次為(1)、在通氮氣的情況下向反應釜中加入鎂粉3份，碘晶體0.0098～0.0100份，四氫呋喃8.65～9.05份，繼續通入氮氣，輕微攪拌，1分鐘左右。(2)、停止通氮氣和攪拌，將一氯甲烷通入反應瓶中，引發反應，當釜內放熱，溫度上升時，證明反應引發成功，緩慢攪拌，進行冷卻控制溫度，反應約一小時，再加入四氫呋喃4.35～4.50份與二甲苯8.45～8.70份的混合液，繼續反應。(3)、格氏反應結束後，停止通一氯甲烷，一氯甲烷的總通入量為6.00～8.00份，以鎂粉反應完全為準，通氮氣保護，且恆溫50～55℃10分鐘，準備下步滴加。(4)、稱取對氯二苯甲酮18.45～19.05份，加入到另一反應瓶中，加入二甲苯12.65～13.15份攪拌至渾懸狀。(5)、將滴加反應結束的格氏試劑緩慢滴加到對氯二苯甲酮混懸液中，滴加溫度控制在50℃以下。(6)、滴加結束後，開始加溫至50℃，並控制溫度在50℃～55℃，進行恆溫回流反應，時間為2小時左右，待反應完全後，用水自然降溫至25℃，進行下步操作。(7)、在上步恆溫反應過程中，用濃硫酸6.35～6.55份緩慢滴入裝有45～55份碎冰中，並不斷攪拌。(8)、然後將溫度為25℃的第6步反應後的反應液緩慢滴入至第7步稀釋好的硫酸溶液中，並不斷攪拌，進行水解反應，攪拌30分鐘之後，靜置至完全分層。(9)、取上層有機相，並用飽和的碳酸氫鈉45～55份對有機相進行兩次洗滌分層，取第二次上層有機相進行減壓蒸餾。(10)、裝好減壓裝置，把洗滌分層好的上層有機相倒入四頸燒瓶中，進行減壓蒸餾，控制真空壓力為-0.08Mpa左右，蒸餾至無汽泡，無沸騰現象，結束蒸餾，得黃綠色格氏醇液體。
3.根據權利要求1或2所述的一種格氏醇的製備工藝，其特徵是引發反應時，不用外界加熱去引發，通過通入一氯甲烷自然引發，並通過控制通入一氯甲烷的量和速度來控制溫度，當溫度上升至50℃時，開始緩慢攪拌，反應溫度一般在50～55℃最佳，因四氫呋喃揮發，為了提高反應速度，應進行0℃冷卻；增大通氣量，但溫度不能低於50℃。
4.根據權利要求1或2所述的一種格氏醇的製備工藝，其特徵是格氏反應終點的判定，採用溫度下降來判斷，當反應溫度有下降至45℃，開大通氣量也不會上升時，再開小通氣量，且恆溫至50～55℃，保持10分鐘，反應完全。
5.根據權利要求1或2所述的一種格氏醇的製備工藝，其特徵是水解過程中，要達到一定的酸性，用1.25mol/L硫酸溶液，且硫酸水溶液要加入碎冰塊，以利於水解降溫，所述碎冰的質量應是反應物的一倍以上。
6.根據權利要求1或2所述的一種格氏醇的製備工藝，其特徵是反應所用儀器設備要清潔乾燥，通氮氣排空5分鐘左右，反應儀器設備用之前再用工業四氫呋喃衝洗，所用試劑全部要求乾燥。
7.根據權利要求2所述的一種格氏醇的製備工藝，其特徵是所述一氯甲烷的濃度要求為99.9％，對氯二苯甲酮的濃度要求為99％，四氫呋喃的濃度要求為99％，二甲苯的濃度要求為86％，濃硫酸的濃度要求為98％。
全文摘要
本發明涉及一種化學中間體格氏醇的製備工藝，屬於化學工業領域。其製備工藝為在通氮氣的情況下向反應釜中加入鎂粉，碘晶體，四氫呋喃；停止通氮氣和攪拌，將一氯甲烷通入反應瓶中，引發反應約一小時，再加入四氫呋喃與二甲苯的混合液；格氏反應結束後，通氮氣保護；將滴加反應結束的格氏試劑緩慢滴加到對氯二苯甲酮混懸液中；滴加結束後，進行恆溫回流反應，待反應完全後，降溫至20～30℃；再緩慢滴入到稀釋好的硫酸溶液中，進行水解反應；取上層有機相，洗滌分層，進行減壓蒸餾至無汽泡，無沸騰現象，結束蒸餾，得黃綠色的對氯二苯乙醇液體。本發明無三致試劑；反應過程溫和；汙染少；成本低，每Kg對氯二本乙醇成本在400元以內；收率可達到70％。
文檔編號C07C29/00GK101029001SQ20071005186
公開日2007年9月5日 申請日期2007年4月8日 優先權日2007年4月8日
發明者餘裕如, 張恆, 王建 申請人:回音必集團撫州製藥有限公司