一種普拉克索中間體2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫-苯並噻唑的製備方法

2023-06-08 09:56:36 1

專利名稱：一種普拉克索中間體2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫-苯並噻唑的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學領域，具體涉及(1)式化合物的製備方法，化學名為2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑，該化合物是一種用於製備普拉克索(Pramipexole)的中間體。本 發明還涉及普拉克索的合成。
背景技術：
(S) -2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-6-(丙胺基)苯並噻唑，通常被稱為普拉克索，以兩分 子鹽酸鹽(MirapexinTM)的形式在市場上銷售，作為一種多巴胺促效藥被用於早期和晚 期的帕金森疾病，用於刺激大腦中的多巴胺受體。
早期專利EP186087, EP207969, W00222590等公開了幾種包括普拉克索在內的具有結構 式(1)的化合物合成方法。典型的普拉克索合成反應路線如下首先在冰醋酸中進行溴素和 4-乙醯胺基-環己酮的反應，在室溫下攪拌數小時。接著，在回流條件下，加入硫脲。冷卻反 應混合物，然後，6-乙醯胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑-溴化氫鹽的晶體就被沉澱 出來。過濾所得沉澱，用水和丙酮洗滌。然後，把所得晶體溶解在溴化氫酸中，再將該溶液 回流數小時。然後，將該溶液蒸發濃縮，殘留物溶解在甲醇中，由此形成2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑-二氫溴酸鹽的晶體。接著，可以將2， 6-二氨基-4, 5， 6， 7-四氫-苯 並噻唑-二氫溴酸鹽轉化成普拉克索。
其中該方法包括三個主要過程即氨基醇的氧化、氨基酮的滷化過程和a -溴代氨基酮與硫 脲或醯基硫脲縮合形成2-氨基苯並噻唑環。所涉及的合成路線可以用下圖表示
formula see original document page 4
上述反應路線中用到的4-氨基環己醇中氨基的反應活性高，必須在氧化、溴化和環合時被保護，而保護基對反應物在氧化、溴化和環合時的活性有很大影響，因此保護基的選取對 合成具有重大意義。EP186087的方法採用常用的鄰苯二甲醯基作為保護基。該方法只考慮了 對氨基的保護作用，而沒有考慮到保護基對反應活性及反應收率的影響。鄰苯二甲醯基活性 低，而且鄰苯二甲醯基做為保護基不易解除，這導致該工藝收率低(約20%)，成本很高。另 外該工藝包括彼此獨立的反應步驟，每一步所需要的條件、溶劑等溫度都不相同，且在解離 氨基的保護基鄰苯二甲醯基時需要使用苯等毒性高的溶劑，這就要採用間歇式操作和多個分 離歩驟，與連續式操作相比，這意味著更長的處理時間、更低的產率以及更多的排放物流等 不適合產品工業化生產的弊端。
專利US4731374中也描述了一種普拉克索的製備方法，採用乙酸酐、乙醯氯等保護氨基， 反應活性和反應收率均較高，但是採用乙醯基保護氨基後進行溴代過程，由於乙醯基的(X甲 基上的氫原子活性較高，故易被溴取代，另外其位阻較小，乙醯胺基環己酮容易發生雙取代， 副反應較多。
本發明的目的提供了一種製備普拉克索中間體的方法。該方法解決上述現有技術中存在 的問題。
本發明採用已經商業化的苯甲醯基做為氨基的保護基，與採用鄰苯二甲醯基、乙醯基等 保護基相比，克服了鄰苯二甲醯基活性低、不易解離等缺點，與乙醯基相比克服了其副反應 多的缺點，故採用苯甲醯基做保護基具有更好的反應活性和反應收率，另外該方法先製得4-苯甲醯胺基環己酮，再由4-苯甲醯胺基環己酮(III)製得2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯 並噻唑游離鹼(I)的幾步反應通過"一勺燴"進行，避免了在上述方法中使用的多個分離歩 驟。
本發明的方法是由下列方案完成，包括以下步驟
(l)在合適溶劑存在下，將4-氨基環己醇與苯甲酸酐反應，製得4-苯甲醯胺基環己醇(II);
(2)在合適溶劑存在下，將4-苯甲醯胺基環己醇氧化為4-苯甲醯胺基環己酮(III):
發明內容(3)將溴素與4-苯甲醯胺基環己酮反應得2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮(IV);
V (Iv) (4)將2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮(IV)與硫脲環化得6-苯甲醯胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑；
(5) 添加一定濃度鹽酸將6-苯甲醯胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑水解得2， 6-
二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑的二鹽酸鹽；
(6) 再將2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑二鹽酸鹽用鹼中和製得2， 6-二氨基
-4， 5， 6, 7-四氫-苯並噻唑游離鹼(1)。
本發明的方法一個重要特徵在於對4-氨基環己醇的氨基採用苯甲酸酐來保護，反應周期
短、操作簡便、收率高；本發明的另一個重要優點是反應步驟操作靈活方便，其特徵在於不
分離歩驟(3)中生成的2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮的情況下直接進行步驟(4)，同樣，在於
不對歩驟(4)中生成的6-苯甲醯胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑進行分離就直接
進行歩驟(5)的反應。因此，整個反應可以在一個反應容器中進行。另外，從步驟(3)到
歩驟(5)的的至少三個連續反應步驟也可以不經分離直接在同一個反應容器中進行，這樣可
以減少額外的分離步驟；同樣，從步驟(3)到步驟(6)的連續四步不經分離在同一個反應
器中完成反應。
本發明的上述方法也即下述反應過程formula see original document page 7本發明的上述方法中
歩驟(1)中的所說的適合的溶劑主要選自鹼性溶劑，優選含氮化合物，如吡啶、三乙 胺等，更優選溶劑為吡啶，溶劑用量為每摩爾4-氨基環己醇用溶劑300ml 1000ml; 4-氨基 環己醇和苯甲酸酐的摩爾比為1.0: 1.0 1.0: 1.2，苯甲酸酐與4-氨基環己醇的反應溫度為 5(TC到120°C，優選的溫度範圍是IO(TC到12(TC，最優選的溫度為110°C，反應終點由反應 時間來決定，保持所述溫度下待反應液溶清後繼續反應3小時即到反應終點。
歩驟(2)中的溶劑為水、醋酸、三氯甲烷或它們的混合溶劑，優選溶劑為醋酸和三氯甲 烷的混合溶劑，其體積比為(1: 1)，氧化劑為鉻的氧化物、鉻鹽、瓊氏試劑、次氯酸鈉、二
氧化錳、高錳酸鉀等，最優選的氧化劑為二氧化絡。反應溫度為15。c到5crc，優選為2crc
到35'C，最優選為27i:。
歩驟(3)中溶劑為酸性溶劑如氫溴酸、醋酸、水、低分子有機酸或者它們混合溶劑，優 選醋酸與氫溴酸的混合溶劑，其體積比約為4: 1，反應溫度為5。C到4(TC， 4-苯甲醯胺基環 己酮和溴素的反應溫度優選為5。C到15°C，溴素與4-苯甲醯胺基環己酮的摩爾比為1.0: 1.0
1.0: U。
歩驟(4)中溶劑為冰醋酸和氫溴酸的混合溶劑，其體積比約為(2: 1)，反應溫度為80 t;到120'C，優選溫度為80。C到IO(TC，最優選升至約90。C。
歩驟(5)中溶劑為溶劑為任意合適濃度的無機酸，如鹽酸、硫酸、氫溴酸或者它們的混 合溶劑，優選溶劑是濃度為20%的鹽酸，反應溫度為80 120'C，最優選溫度為20%鹽酸的 回流溫度，反應在回流狀態下進行。歩驟(6)中，優選將反應混合物冷卻到5'C到25°C，最優選為10°C,然後進行中和反 應混合物。典型地，中和反應是在飽和鹼性溶液(氫氧化鉀)中進行的，其他的鹼金屬也可 以使用。中和之後，即可將產物2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑分離過濾出來。分離 之後，優選用冷水洗滌所述產物。
上述過程中，還包括將步驟(6)中得到的(I)進一步拆分成R ( + )異構體和S ( + ) 異構體。
上述化合物2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑可用作製備普拉克索和相關化合物的 中間體。
本發明的目的另一個方面還提供了一種合成普拉克索的方法，其包括如下步驟
(1) 在合適溶劑存在下，將4-氨基環己醇與苯甲酸酐反應，製得4-苯甲醯胺基環己醇 (II);
(2) 在任意合適溶劑存在下，將4-苯甲醯胺基環己醇氧化為4-苯甲醯胺基環己酮(III):
(3) 將溴素與4-苯甲醯胺基環己酮反應得2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮(IV);
(4) 將2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮與硫脲環化得6-苯甲醯胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-
苯並噻唑；
(5) 添加20%鹽酸將6-苯甲醯胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑水解得2， 6-二氨
基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑的二鹽酸鹽；
(6) 再將2, 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑二鹽酸鹽用鹼中和製得2, 6_二氨基
-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑游離鹼(1)。
(7) 將歩驟(6)得到的(D與丙醯滷化物(如丙醯溴等)進行反應，然後經過還原轉變 成消旋普拉克索，經拆分成S (-)異構體(普拉克索)，根據需要成鹽；或者將步驟(6)得 到的(I)經拆分成S (-)異構體，再與丙醯滷化物(如丙醯溴等)丙酸酐或丙醛等進行反 應，然後經過還原轉變成普拉克索，根據需要成鹽。
將2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑轉化成普拉克索為本領域所公知，例如參見 專利US4731374,在一個實施方案中，2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑通過在適當的 條件與丙醯滷化物如丙醯溴、丙酸酐或丙醛等進行反應，然後經過還原轉變成普拉克索，這 裡不再贅述。
2， 6-氨基-4， 5， 6, 7-四氫-苯並噻唑和普拉克索都有不對稱碳原子，並存在兩種不同 的對映異構體S (-)異構體和R ( + )異構體。然而普拉克索的S (-)異構體的藥理活性 是其R ( + )異構體的兩倍，而通常所說的普拉克索就是指光學純的S (-)異構體。在本說 明書中"2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑"不僅單獨的包括S (-)異構體和R ( + )異構體，而且它們的混合物，其中包括外消旋混合物。術語"普拉克索"不僅包括單獨的S (-)和R ( + )對映異構體，而且也包括外消旋混合物。
2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑的外消旋混合物的拆分可以在前述步驟(6)之後 進行，拆分方法為本領域所公知。普拉克索的外消旋體的拆分方法也已被Schneider和Mierau (丄Med.Chem.30， 494 (1987))公開。該方法中使用2-氨基-4， 5， 6， 7-四氫-6- (丙胺基) 苯並噻唑的二氨基衍生物作為底物，L (+)酒石酸作為拆分試劑。拆分之後，任選通過對二 氨基前體的單一對映異構體的兩步丙醇化反應來製備活性普拉克索對映異構體，其中包括與 丙酸酐的反應步驟和隨後的還原丙醯化中間產物的步驟。
本發明的合成方法採用價格低廉的苯甲酸酐作為氨基保護基，並避免了分離中間化合物 的歩驟，因此，產率較己公開報導的方法臨苯二甲酸酐、乙酸酐等保護基高，並且處理時間 較短，反應時間比較溫和，操作簡單、適宜產品的工業化生產。 下面將通過實施例來進一步描述本發明。
實施例1
4-苯甲醯氨基環己醇的製備。將反-4-氨基環己醇203. 60g (1.767mol)溶於1000ral吡 啶。用油浴將反應液加熱至ll(TC，再向反應液加入苯甲酸酐400.00g (L 770mo1)。在反應 液澄清後繼續攪拌3小時，將反應液傾入燒杯中靜置析晶，過濾分離產物4-苯甲醯氨基環己 醇，乾燥，得白色產品356.00g，收率為91.9%。
實施例2
4-苯甲醯氨基環己酮的製備。將濃硫酸61ml溶於270ml水中，再加入62. 00g三氧化鉻 得氧化液，冷卻待用。將4-苯甲醯氨基環己醇160. 00g (0.730mol)溶於1000ml冰醋酸和 1000ml氯仿的混合溶液中，攪拌至澄清。再將配製好的氧化液(三氧化鉻的硫酸水溶液)滴 入反應液中，嚴格控制反應溫度在25'C到35'C之間。滴入後繼續攪拌反應3小時。向反應液 中加入160nil水，充分攪拌，然後分出氯仿層。用200ml氯仿提取水層兩次。合併氯仿層， 用800ml水洗，分出氯仿層，無水硫酸鎂乾燥，過濾減壓蒸餾得產物4-苯甲醯氨基環己酮， 乾燥，得白色產品135.60g，收率為85.6%。
實施例3
2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑的製備。將4-苯甲醯胺基環己酮236.0g G.087mo1)溶於500mlHAc和125mlHBr中。在避光和冰水浴冷卻的條件下，保持溫度在5'C到15。C之間， 滴加溴素177.28g (1. 108mol)，滴完後繼續保溫攪拌反應1.5h。這時加入硫脲165. Og
(2. 17mol)，將混合物加熱到90。C，回流反應3h。再加入20%鹽酸200ml，回流反應24h。 然後將反應液冷卻到大約10°C，用飽和KOH溶液對其進行中和，過程冰水浴保溫。通過分離 產物2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑，然後用冷水洗滌，接著乾燥。得白色產品104. 2g， 收率57. 2%。
所製得的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑可先通過L ( + )酒石酸拆分後，分 離得S ( — )異構體，再與丙醛、丙酸酐、丙醯溴等進行反應，還原即可製得普拉克索，再 與鹽酸接觸反應，即為普拉克索的二鹽酸鹽。另外也可以先將所製得的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑與丙醛、丙酸酐、丙醯溴等進行反應，還原即可製得普拉克索外消旋體， 再通過L ( + )酒石酸拆分後，分離得普拉克索S ( — )異構體，再與鹽酸接觸反應，即為普 拉克索的二鹽酸鹽。這些都是現有技術，參考現有技術就可完成。
應當理解的是本發明的上述實施方式還可適當變化。
權利要求
1、一種用於製備2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯並噻唑(I)的方法，該方法依次包括如下步驟(1)在合適溶劑存在下，將4-氨基環己醇與苯甲酸酐反應，製得4-苯甲醯胺基環己醇(II)；(2)在任意合適溶劑存在下，將4-苯甲醯胺基環己醇氧化為4-苯甲醯胺基環己酮(III)(3)將溴素與4-苯甲醯胺基環己酮反應得2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮(IV)；(4)將2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮與硫脲環化得6-苯甲醯胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氫-苯並噻唑；(5)添加20％鹽酸將6-苯甲醯胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氫-苯並噻唑水解得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯並噻唑的二鹽酸鹽；(6)再將2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯並噻唑二鹽酸鹽用鹼中和製得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯並噻唑游離鹼(I)。
2、如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)中4-氨基環己醇和苯甲酸酐的摩 爾比為1.0: 1.0 1.0: 1.2;反應溫度為50°C到120°C。
3、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)中溶劑用量為每摩爾4-氨基環己 醇用溶劑300ml 1000ml。
4、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述步驟(2)中反應溫度為15'C到5(TC;氧化劑為鉻化合物。
5、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，其中步驟(3)中溶劑為酸性溶劑，優選醋酸、 氫溴酸或它們的混合物，反應溫度為5。C到4(TC，溴素與4-苯甲醯胺基環己酮的摩爾比為1.0:1.0 1.0: 1.1。
6、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，其中在不分離步驟(3)中生成的2-溴-4-苯甲醯胺基環己酮的情況下進行步驟(4)。
7、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，其中步驟(3)到步驟(6)中的任意三個連續歩 驟不經分離或四個歩驟不經分離，在同一單個反應容器中進行的。
8、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，其中步驟(4)中反應溫度為8(TC到12(TC。
9、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，其中步驟(5)中溶劑為任意合適濃度的無機酸， 並且反是在回流狀態下進行的。
10、 如前述權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於，其中步驟(6)是將反應混合物冷卻 到5 °C到25 °C ，用飽和的強鹼性溶液進行中和。
11、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，還進一步包括將在步驟(6)中分離出來的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氫-苯並噻唑拆分為R ( + )異構體和S ( — )異構體。
12、 一種用於合成普拉克索的方法，其特徵在於按權利要求l的方法製得(I);將(I)拆分成S ( — )構象的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四 氫-苯並噻唑，通過與丙醯滷化物、丙酸酐或丙醛反應得到普拉克索；或者將(I)與丙醯滷 化物、丙酸酐或丙醛反應得到外消旋的普拉克索，然後進行拆分獲得S ( — )構象的普拉克 索。
全文摘要
本發明涉及普拉克索中間體一種新的製備方法，該方法是以甲醯基做為氨基的保護基，在溶劑存在下將4-氨基環己醇與苯甲酸酐反應，製得4-苯甲醯基環己醇，經氧化，溴取代，再用胺基硫脲環化，水解，得到的產物與丙醛反應後，用硼氫化鈉還原到到普拉克索。該方法收率高，與採用鄰苯二甲醯基相比具有更好的反應活性、反應收率並且更易於工業化生產。
文檔編號C07D277/00GK101429173SQ20071009296
公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月9日 優先權日2007年11月9日
發明者葉文潤, 孫化富, 柱 梁, 傑 羅, 顏偉偉 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司