用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物的製作方法

2023-06-07 22:13:41 5

專利名稱：用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I所示的吡唑並[1，5-a]嘧啶類衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，和以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及在製備細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑以及用於治療和/或預防各種癌症的藥物中的用途。
背景技術：
癌症，又稱為惡性腫瘤，是嚴重威脅人類健康的一類常見病，目前癌症的死亡率仍在上升，對常見的實體瘤還缺乏有效的藥物。現有的化療藥物大多通過幹擾細胞分裂過程的某些環節殺死癌細胞，其作用靶點在癌細胞和正常細胞中並無本質區別，在殺死癌細胞的同時，也會產生毒副作用。
細胞周期是指連續分裂細胞從一次有絲分裂結束到下次有絲分裂結束所經歷的整個過程。細胞周期運行與否受控於精密的細胞周期調控機制。該機制的核心是細胞周期的正性調節因子和細胞周期負性調節因子在細胞周期內協調作用，通過對相應的底物磷酸化，驅使著細胞完成細胞周期。細胞正性調節因子是一組蛋白激酶，稱為細胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent-kinase，CDKs)，目前已找到CDK1-77，它們在整個細胞周期中的含量中相對穩定。細胞周期的負性調節因子則是阻斷細胞周期、抑制細胞分化的抑制蛋白，稱為細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑。
細胞周期與多種人類疾病相關，其中最重要的是與癌症具有密切的關係。癌症的主要原因是細胞周期失調後導致的細胞無限制分化和增殖的異常，從而危及機體的整體安全。細胞的去分化和惡性生長往往與細胞周期調節因子密切相關。正性細胞周期調節因子過度表達，可以引起細胞分裂失控，導致癌症形成。在子官瘤、乳腺癌和肺癌中CDK2-Cyclin E不正常的表達是很典型的特徵。
CDKs活性的調控是很有前途的抗癌作用靶點，目前有很多新穎的CDKs抑制劑，特別是CDK2抑制劑正處於臨床前或臨床研究中，被證明有很好的療效。
本發明人在參考文獻的基礎上，設計合成了一系列的咪唑並[1，5-a]嘧啶類衍生物，經體外抗腫瘤活性篩選，表明具有抗腫瘤活性。

發明內容
本發明涉及定義如下的通式I的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物， 其中Q1和Q2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，可以被1～3個相同或不同的R4任選取代；或Q1和Q2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，所述雜環基可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述雜環基可以被1～3個相同或不同的R4任選取代；或者Q1和Q2其中之一為H，另一個為-(CH2)m-Ar1；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；當X為 時，Y為Ar2；Ar1為C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個選自N、O或S的雜原子，並且Ar1可以被1-3個相同或不同的R5任選取代；Ar2為C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-4個選自N、O或S的雜原子，並且Ar2可以被1-3個相同或不同的R6任選取代；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，C2-C10烯基和C2-C10炔基，C6-C10芳基，C6-C10芳基C1-C4烷基，5-10元雜環基，5-10元雜環基C1-C4烷基，5-10元雜芳基，5-10元雜芳基C1-C4烷基，可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述雜環基和雜芳基含有含有1-4個選自N、O或S的雜原子；R1和R2可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；R3為氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、5-10元雜環基、5-10元雜芳基，可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R4、R7、R8獨立地選自羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7環烷基，所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵；R5、R6獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基或被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；m為0～4之間的整數；p、q為1～4之間的整數；r為0～2之間的整數。
本發明優選Q1和Q2其中之一為H，另一個為-(CH2)m-Ar1的通式I衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物。
本發明還優選定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為-(CH2)m-Ar1；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；當X為 時，Y為Ar2；Ar1為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；Ar2為苯基或者被1-3個相同或不同的R6任選取代的苯基，或者為含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5-6環雜芳基，所述雜芳基可以被1-3個相同或不同的R6任選取代；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、5-10元雜環基、5-10元雜環基C1-C4烷基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基C1-C4烷基，可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述雜環基和雜芳基含有含有1-4個選自N、O或S的雜原子；R1和R2可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；R3為氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R7、R8獨立地選自羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、C3-C7環烷基、N，N-二C1-C4烷基氨基，所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵；R5、R6獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基或被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；m為0～4之間的整數；p、q為1～4之間的整數；r為0～2之間的整數。
本發明特別優選定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基，C3-C6環烷基乙基，苯基，苯甲基，苯乙基，呋喃甲基，呋喃乙基，吡啶甲基，吡啶乙基，環己烯甲基，環己烯乙基，環戊烯甲基，環戊烯乙基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基；R3為氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基；R5獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基或被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基；C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；p、q為1～4之間的整數。
本發明還特別優選定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C3-C6環烷基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃甲基、呋喃乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、環己烯甲基、環己烯乙基、環戊烯甲基、環戊烯乙基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基；
R3為氫、C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R5獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基或被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；p為1或2；q為1～4之間的整數。
本發明還特別優選定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C3-C6環烷基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃甲基、呋喃乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、環己烯甲基、環己烯乙基、環戊烯甲基、環戊烯乙基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基；R3為氫、C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R5選自氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、亞甲基二氧基，氨基磺醯基、氨基甲醯基、二(C1-C4烷基)取代的胺基。
p為1或2；q為1～4之間的整數。
而且，按照本發明所屬領域的一些通常方法，本發明的上式I的吡唑並[1，5-a]嘧啶類衍生物可以與酸生成它的藥物上可接受的鹽。酸可以包括無機酸或有機酸，與下列酸形成的鹽是特別優選的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或對甲苯磺酸等。
本發明衍生物可以以立體異構體形式存在，這些立體異構形式可以是對映體或非對映體。本發明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的混合物，象非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成為立體異構的單一組分。
此外，本發明還包括本發明衍生物的前藥。依據本發明，前藥是通式I的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
除非另外指出，本發明所用的術語「滷代」是指氟、氯、溴或碘代；「烷基」是指直鏈或支鏈的烷基；「亞烷基」是指直鏈或支鏈的亞烷基；「環烷基」是指取代或未取代的環烷基；雜芳基包括含有一個或多個選自O、N和S的雜原子，其中每個雜芳基的環狀體系可以是單環或多環的，環狀體系是芳香性的，可以舉出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲哚基、喹啉基等；飽和雜環基包括含有一個或多個選自O、N和S的雜原子，環狀體系可以是單環或多環的，可以舉出例如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本發明的特定衍生物可具有不對稱中心，因此以不同的對映體和非對映體的形式存在。本發明涉及本發明衍生物的所有旋光異構體、消旋體及其混合物。「消旋體」是指含有等量的一對對映異構體的混合物。
本發明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的吡唑並[1，5-a]嘧啶類衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物或作為活性成分，以及藥物上可接受的賦型劑。所述藥物上可接受的賦型劑是指任何可用於藥物領域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應。
本發明的藥物組合物可配製成若干種劑型，其中含有藥物領域中常用的一些賦形劑；例如，口服製劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的製劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的乾燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部製劑(例如軟膏或溶液)。
用於本發明藥物組合物的載體是藥物領域中可得到的常見類型，包括口服製劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射製劑用的防腐劑、加溶劑、穩定劑等；局部製劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物製劑可以經口服或胃腸外方式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的，可將其配製成腸衣片劑。
通過體外抗腫瘤試驗，我們發現本發明化合物具有抗腫瘤活性，因此本發明化合物可以用於製備治療和/或預防各種癌症的藥物，如乳腺、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、胰腺和卵巢的癌。
根據本發明的衍生物可作為活性成分用於製備治療和/或預防各種癌症，本發明也提供治療或預防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據本發明的衍生物。上式I的吡唑並[1，5-a]嘧啶類衍生物用於患者的臨床劑量必需依賴被治療的主體、給藥的具體途徑、被治療疾病的嚴重性而變化，而最佳劑量由治療具體患者的醫生確定。
本發明活性化合物可作為唯一的抗癌藥物使用，或者可以與一種或多種其它抗腫瘤藥物聯合使用。聯合治療通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現。
下文中提供的實施例和製備例進一步闡明和舉例說明本發明化合物及其製備方法。應當理解，下述實施例和製備例的範圍並不以任何方式限制本發明的範圍。在下述實施例中，除非另有說明，否則具有一個手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有說明，否則具有兩個或更多個手性中心的分子是作為非對映體的外消旋混合物存在。單獨的對映體/非對映體可通過本領域技術人員已知的方法獲得。
下面的合成路線描述了本發明的式I衍生物的製備，所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備的或者可商購。本發明的全部最終衍生物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法製備的，這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因數如下文的定義或如權利要求中的定義。
路線1按照本發明的式I衍生物，在路線1中，X為直接鍵、-O-(CH2)p-、 -S-，其它各取代基如發明內容部分所定義。
當X為-SO-，或-SO2-時，即按照路線1的方法首先製得式II化合物，，然後採用適當的氧化劑(單氧化採用過硼酸鈉，雙氧化採用鎢酸鈉和雙氧水)進行氧化反應製得目標產物(路線2)。
路線具體實施例方式實施例旨在闡述而不是限制本發明的範圍。衍生物的核磁共振氫譜用Bruker ARX-300測定，質譜用Agilent 1100LC/MSD測定；所用試劑均為分析純或化學純。
實施例13-氰基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-7-[(4-三氟甲氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備步驟A乙氧甲叉基丙二腈的製備將132g(2.0mol)丙二腈和440g(4.32mol)乙酸酐加到1L的三頸瓶中，加熱至110℃反應45分鐘後，滴加304g(2.1mol)原甲酸三乙酯，約用40分鐘。此反應是放熱反應，控制滴加的速度使溫度保持在108-120℃。滴加原甲酸三乙酯完畢後開始常壓蒸餾，用配有攪拌及裝有68mL氨水(1.0mol)和132mL水的混合液的容器來接收餾分，直到反應容器內溫度超過115℃，約用1.5小時。然後逐漸減壓(＞100mm)，繼續蒸餾1小時至反應容器內溫度升到125℃。在蒸餾最開始階段，接收瓶會有銨鹽固體掛壁，且液體分成兩相。隨著蒸餾液中醋酸量相對增加，銨鹽逐漸溶解，蒸餾最後階段液體也變成均相。
步驟B 3-氨基-4-氰基吡唑的製備在1L三頸瓶中將乙氧甲叉基丙二腈加熱到65℃，然後在約半小時內滴加400mL異丙醇。滴加過程中，溫度要始終保持65℃以避免結晶固化，混合物的溫度也不宜超過65℃，因為異丙醇和乙氧甲叉基丙二腈混合會放熱，溫度過高會導致產品收率低。滴加完畢後使溶液冷卻到10℃，再滴加112g(2.24mol)水合肼，在外浴冷卻下滴加約2.5小時，得到漿狀物。加熱至20℃反應1小時，然後在35℃反應1小時，再把混合物加熱到65℃後，在60℃-63℃減壓蒸掉異丙醇。接著每20分鐘滴加一份50mL水，共滴加350mL水，需要2.5小時，最後得到440mL蒸餾液。得到黑紅色的液體在0℃-5℃冷卻2小時，過濾得到淺褐色的固體，用150mL冷水清洗，然後再用400mL冷水攪拌成漿狀再過濾，150mL冷水清洗。真空乾燥得到134.5g固體，兩步收率62％。
步驟C 3-氰基-5-氯甲基-7-羥基吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備在250mL三頸瓶中用100mL冰乙酸作為溶劑，加入10.8g(0.1mol)3-氨基-4-氰基-吡唑和23g(0.15mol)氯乙醯乙酸乙酯，開始階段原料不溶解，加熱至80℃左右原料基本溶解，回流反應4小時，有固體生成，反應完畢後將反應液冷卻到室溫，過濾，用冰醋酸清洗，自然乾燥，得到乳黃色固體19.7g，收率95％。
步驟D 3-氰基-5-氯甲基-7-氯吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備在帶有機械攪拌的1L三頸瓶中加入3-氰基-5-氯甲基-7-氯吡唑並[1，5-a]嘧啶82g(0.36mol)和34g(0.43mol)吡啶，再加入90g(0.59mol)POCl3，產生大量的煙霧，原料固化變硬，用空氣浴慢慢加熱，當溫度達到85℃時，混合物呈熔融狀態，使用機械攪拌，在120℃反應1小時，當反應液變成黑亮的漿狀物反應完畢。將反應液降溫至60℃時，加入500mL氯仿攪拌1小時，冷卻至0-5℃後加入300mL冷水，過濾除掉少量不溶固體，分液，再用300mL冷水清洗氯仿層直至中性，減壓蒸餾脫掉氯仿，自然乾燥，得到土黃色固體70g，收率78％。
步驟E 3-氰基-5-氯甲基-7-[(4-三氟甲氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備用50mL異丙醇作溶劑，在100L三頸瓶中加入8g(0.035mol)3-氰基-5-氯甲基-7-氯吡唑並[1，5-a]嘧啶和7.9g(0.045mol)的3-氯-4-氟苯胺，加熱至60℃，開始原料不溶解，隨著溫度的升高原料逐漸溶解，反應半個小時後有固體生成，2小時後反應完畢。反應液冷卻到室溫，過濾，固體用冷的異丙醇清洗兩次，自然乾燥，得到白色固體10.7g，收率84％。
步驟F 3-氰基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-7-[(4-三氟甲氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備將3-氰基-5-氯甲基-7-[(4-三氟甲氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶1g(0.0027mol)和0.8g(0.006mol)K2CO3及0.6g(0.006mol)N-甲基哌嗪一起加入到裝有20mL DMF的50mL三頸瓶中，油浴中加熱至50℃，1小時後反應完畢，冷卻，將反應液倒入裝有100mL的250mL燒杯中，有白色固體析出，用布氏漏鬥過濾，再用10mL冷水清洗三次，然後自然乾燥，得到固體1g，收率85％。
MS(M+H)432.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))2.13(s，3H)，2.26(t，4H)，2.49(t，4H)，3.53(s，2H)，6.62(s，1H)，7.50(d，2H)，7.58(d，2H)，8.73(s，1H)，10.53(s，1H).
按照實施例1的製備方法，選擇適當的原料，製得實施例2-實施例28化合物。
實施例2 3-氰基-5-[(1-四氫吡咯基)甲基]-7-[(4-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)387.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.69(3，4H)，2.50(t，4H)，3.68(s，2H)，6.74(s，1H)，7.65(d，2H)，7.82(d，2H)，8.73(s，1H)，10.67(s，1H).
實施例3 3-氰基-5-[(N，N-二甲基胺基)甲基]-7-[(4-三氟甲氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)377.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))2.18(s，6H)，3.45(s，2H)，6.66(s，1H)，7.50(d，2H)，7.50(d，2H)，8.60(s，1H)，10.53(s，1H).
實施例4 3-氰基-5-[(N-甲基-N-乙基胺基)甲基]-7-[(3-氯苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)341.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.17(t，3H)，2.50(s，3H)，2.94(q，2H)，4.15(s，2H)，6.75(s，1H)，7.41(d，1H)，7.47(d，1H)，7.54(d，1H)，7.57(s，1H)，8.82(s，1H)，10.47(s，1H).
實施例5 3-氰基-5-[(1-四氫吡咯)甲基]-7-[(2-氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)337.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.90(3，4H)，3.09(t，4H)，4.27(s，2H)，6.28(s，1H)，7.36(d，1H)，7.45(1H)，7.48(1H)，7.53(1H)，8.83(s，1H)，10.57(s，1H).
實施例6 3-氰基-5-[(1-哌啶基)甲基]-7-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)469.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.36(m，2H)，1.42(m，4H)，2.36(t，4H)，3.27(s，2H)，6.22(s，1H)，7.48(s，1H)，7.56(s，2H)，8.21(s，1H).
實施例7 3-氰基-5-[(1-哌啶基)甲基]-7-[(4-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)351.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.45(m，2H)，1.59(3，4H)，2.82(t，4H)，3.99(s，2H)，6.33(s，1H)，7.37(t，1H)，7.50(m，3H)，8.81(s，1H)，10.70(s，1H).
實施例8 3-氰基-5-[(N-甲基-N-丙基胺基)甲基]-7-[(3-氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)339.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))0.88(t，3H)，162(q，2H)2.60(s，3H)，2.83(q，2H)，4.13(s，2H)，6.81(s，1H)，7.16(t，1H)，7.35(m，2H)，7.55(q，1H)，8.82(s，1H)，10.47(s，1H).
實施例9 3-氰基-5-[[N-甲基-N-(2-羥基乙基)胺基]甲基]-7-[(3-氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)341.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))2.25(s，3H)，2.49(t，2H)，3.47(t，2H)，3.61(s，2H)，4.20(s，1H)，6.81(s，1H)，7.16(t，1H)，7.35(m，2H)，7.53(q，1H)，8.74(s，1H)，10.51(s，1H).
實施例10 3-氰基-5-[(1-四氫吡咯基)甲基]-7-[(4-甲氧基苯基)甲胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)3631H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.75(3，4H)，2.66(t，4H)，3.71(s，3H)，3.86(s，2H)，4.57(d，2H)，6.52(s，1H)，6.90(d，2H)，7.35(d，2H)，8.66(s，1H)，9.18(t，1H).
實施例11 3-氰基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-7-[(4-甲氧基苯基)甲胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)392.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))2.16(s，3H)，2.24(t，4H)，2.32(t，4H)，3.46(s，2H)，3.72(s，3H)，4.57(d，2H)6.38(s，1H)，6.90(d，2H)，7.30(d，2H)，8.63(s，1H)，9.12(t，1H).
實施例12 3-氰基-5-[(N，N-二甲基胺基)甲基]-7-[(4-甲氧基苯基)甲胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)337，(2M+Na+)695.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))2.15(s，6H)，3.43(s，2H)，3.71(s，3H)，4.57(d，2H)，6.43(s，1H)，6.90(d，2H)，7.32(d，2H)，8.63(s，1H)，9.04(t，1H).
實施例13 3-氰基-5-[[N-甲基-N-(2-羥基乙基)胺基]甲基]-7-[(4-甲氧基苯基)甲胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)367.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))2.20(s，3H)，2.46(t，2H)，3.48(m，2H)，3.56(s，2H)，3.71(s，3H)，4.25(t，1H)，4.55(d，2H)，6.59(s，1H)，6.90(d，2H)，7.32(d，2H)，8.62(s，1H)，9.04(t，1H).
實施例14 3-氰基-5-[[2-(1-環己烯基)乙胺基]甲基]-7-[(3-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)441.
實施例15 3-氰基-5-[2-(4-嗎啉基)乙胺基]甲基-7-[(4-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)446.
實施例16 3-氰基-5-[[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙胺基]甲基]-7-[(4-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)472.
實施例17 3-氰基-5-[(2-呋喃基甲胺基)甲基]-7-[(4-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)413.
實施例18 3-氰基-5-(戊胺基甲基)-7-[(4-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)403實施例19 3-氰基-5-[(3-異丙氧基丙胺基)甲基]-7-[(4-氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)383.
實施例20 3-氰基-5-[[3-(4-嗎啉基)丙胺基]甲基]-7-[(3，5-二氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)428.
實施例21 3-氰基-5-[[(1-苯甲基-4-哌啶基)胺基)甲基]-7-[(3-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)506.
實施例22 3-氰基-5-[((2-呋喃甲基)胺基)甲基]-7-[(3-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)413.
實施例23 3-氰基-5-[[(2-(1-環己烯基)乙胺基]甲基]-7-[(3-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)441.
實施例24 3-氰基-5-[[3-(N-甲基苯胺基)丙胺基]甲基]-7-[(4-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)480.
實施例25 3-氰基-5-[[(4-環己基胺基)丁胺基]甲基]-7-[(4-氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)436.
實施例26 3-氰基-5-[(3-丁氧基丙胺基)甲基]-7-[(3，5-二氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備
MS(M+H)415。
實施例27 3-氰基-5-[[(3-吡啶基)甲胺基]甲基]-7-[(3-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)424.
實施例28 3-氰基-5-[(環己基甲基胺基)甲基]-7-[(3-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)429.
實施例29 3-氰基-5-[[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基]-7-[(3-三氟甲基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶按照實施例2化合物的製備方法步驟A～E製備得到3-氰基-5-氯甲基-7-(3-三氟甲基苯胺基)吡唑並[1，5-a]嘧啶，然後按照以下方法製得目標產物。
將乾燥的20mL DMF和0.6g(0.0062mol)的2-(4-嗎啉基)乙醇加入到50mL三頸瓶中，然後加入60％的NaH 0.3g(0.0062mol)，攪拌，放熱並且會有氣泡產生。升溫到35℃，再攪拌半小時，加入3-氰基-5-氯甲基-7-(3-三氟甲基苯胺基)吡唑並[1，5-a]嘧啶1g(0.00284mol)，保持這個溫度2小時後反應完畢。把反應液倒入裝有150mL水的250mL燒杯中，有固體產生，靜置半天，過濾，用20mL水清洗，自然乾燥，得到白色固體1.1g，收率86％。
MS(M+H).
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))2.32(t，4H)，2.46(t，2H)，3.43(t，4H)，3.61(t，2H)，4.54(s，1H)，6.58(s，1H)，7.16(t，2H)，7.35(t，1H)，7.53(s，1H)，8.77(s，1H)，10.71(s，1H).
按照實施例29的製備方法製得實施例30～36化合物。
實施例30 3-氰基-5-[[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基]-7-[(3，4-二氯苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)447.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))2.89(t，4H)，2.99(t，2H)，3.66(t，4H)，3.76(t，2H)，4.59(s，1H)，6.60(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.77(m，2H)，8.78(s，1H)，10.51(s，1H).
實施例31 3-氰基-5-[[2-(N，N-二乙基胺基)乙氧基]甲基]-7-[(2-氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+Na)383.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.11(m，6H)，3.10(q，4H)，3.27(t，2H)，3.82(t，2H)，4.60(s，1H)，6.31(d，1H)，7.53(m，4H)，8.79(s，1H)，10.51(s，1H).
實施例32 3-氰基-5-[[2-(1-哌啶基)乙氧基]甲基]-7-[(3-氯苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)411.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.49(m，2H)，1.68(m，4H)，3.11(t，4H)，3.22(t，2H)，3.84(t，4H，)，4.60(s，1H)6.57(s，1H)，7.55(dd，1H，)，7.77(m，2H)，8.78(s，1H)，10.51(s，1H).
實施例33 3-氰基-5-[2-[(N，N-二乙基胺基)乙氧基]甲基]-7-[(3-氟-4-溴苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)461.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))1.11(m，6H)，3.11(q，4H)，3.28(t，2H)，3.83(t，2H)，4.62(s，1H)，6.64(s，1H)，7.30(d，1H)，7.53(d，1H)，7.78(m，4H)，8.79(s，1H)，10.36(s，1H).
實施例34 3-氰基-5-[[2-(1-四氫吡咯基)乙氧基]甲基]-7-[(3，4-亞甲基二氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)407.
實施例35 3-氰基-5-[[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基]-7-[(3，4-亞甲基二氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶草酸鹽的製備MS(M+H)423.
實施例36 3-氰基-5-[(3-辛氧基丙胺基)甲基]-7-[(4-氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)453.
實施例37 3-氰基-5-(4-羥基)苯硫甲基-7-[(3，5-二氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備把1.2g(0.0094mol)苯硫酚和0.3g(0.007mol)NaOH於室溫加入裝有30mL乙醇的50mL三頸瓶中，攪拌半小時，再加入3-氰基-5-氯甲基-7-(3，5-二氟苯胺基)吡唑並[1，5-a]嘧啶1.5g反應，4小時後反應完畢，將反應液倒入裝有150mL水的250mL燒杯中，析出白色固體，靜置5小時，過濾，用20mL水清洗，得到1.9g淺黃色固體，收率98％。
MS(M+H)410.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))4.12(s，2H)，6.60(s，1H)，6.66(d，2H)，7.15(m，3H)，7.23(d，2H)，8.77(s，1H)，9.58(s，1H)，10.71(s，1H).
按照實施例37的製備方法製得實施例38～39化合物。
實施例38 3-氰基-5-[(4-羥基苯基)硫甲基]-7-[(3-氟-4-澳苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+Na)492.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))4.07(s，2H)，6.39(s，1H)，6.70(d，2H)，7.02(dd，1H)，7.22(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.75(t，1H)，8.75(s，1H)，9.66(s，1H)，10.58(s，1H).
實施例39 3-氰基-5-[(4-羥基苯基)硫甲基]-7-[(4-三氟甲氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)480.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))4.04(s，2H)，6.16(s，1H)，6.74(d，2H)，7.22(d，2H)，7.32(d，2H)，7.44(d，2H)，8.74(s，1H)，9.72(s，1H)，10.52(s，1H).
實施例40 3-氰基-5-[(4-羥基苯基)亞磺醯甲基]-7-[(3，5-二氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備用3-氰基-5-[(4-羥基苯基)硫甲基]-7-[(3，5-二氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶0.4g(0.00098mol)作為原料，加入到裝有30mL冰醋酸的100mL的三頸瓶中，再加入0.16g(0.00102mol)過硼酸鈉，升溫到50℃後原料不溶解，隨著反應的進行，原料逐漸溶解，4小時後溶液澄清，反應完畢，加入到裝有150mL水的250mL燒杯中，析出固體，靜置過濾，用20mL水清洗得到0.3g白色固體，收率72％。
MS(M+Na+)448.
H1-NMR(DMSO，δ(ppm))4.32(d，2H)，6.66(s，1H)，6.88(d，2H)，7.17(m，3H)，7.48(d，2H)，8.79(s，1H)，10.08(s，1H)，10.72(s，1H).
實施例41 3-氰基-5-[(4-羥基苯基)磺醯甲基]-7-[(3，5-二氟苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備用3-氰基-5-(4-羥基)苯硫甲基-7-(3，5-二氟苯胺基)吡唑並[1，5-a]嘧啶0.4g(0.00098mol)作為原料，加入到裝有30mL甲醇的100mL的三頸瓶中，加入30％的H2O21.1g(0.00098mol)和0.08g鎢酸鈉，室溫攪拌原料溶解，隨著反應進行有固體逐漸析出，6小時後反應完畢，過濾，用甲醇清洗，得到白色固體0.4g，收率92％。
MS(M+H)442.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))4.79(s，2H)，6.68(s，1H)，6.87(d，2H)，7.22(m，3H)，7.59(d，2H)，8.79(s，1H)，10.57(s，1H)，10.78(s，1H).
按照實施例41的製備方法製得實施例42化合物。
實施例42 3-氰基-5-[(4-羥基苯基)磺醯甲基]-7-[(4-三氟甲氧基苯基)胺基]吡唑並[1，5-a]嘧啶的製備MS(M+H)490.
1H-NMR(DMSO，δ(ppm))4.74(s，2H)，6.27(s，1H)，6.90(d，2H)，7.37(d，2H)，7.47(d，2H)，7.60(d，2H)，8.78(s，1H)，10.66(s，1H).
本發明產物的藥理研究體外抗腫瘤活性測試1)細胞復甦從液氮中小心取出細胞(凍存管)在37～40℃水浴中迅速全部融化，使細胞迅速越過極易受損的0～5℃溫度範圍。在無菌條件下用移液槍吸出細胞放入離心管中，在1300r/min下離心3min，輕輕棄去上清液後加入培養液，吹打混勻細胞，移入培養瓶中放入二氧化碳培養箱中培養，4h後換液一次。
2)細胞傳代細胞復甦後需培養傳代2-3次待其穩定後方可進行實驗，每次傳代以細胞貼滿培養瓶底部為準。
3)細胞埋板細胞生長貼滿培養瓶底部時用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其從培養瓶底部消化下來。將細胞消化液倒入離心管中而後加入培養液以終止消化。將離心管在1300r/min下離心3min，輕輕棄去上清液後加入5mL培養液，吹打混勻細胞，吸取10uL細胞混懸液加入細胞計數板中計數，調整細胞濃度為104個/孔。96孔板中除A1孔為空白孔不加細胞外，其餘皆加入100uL細胞混懸液。將96孔板放入培養箱中培養24h。
4)細胞加藥先用50μl DMSO溶解藥物。而後加入適量培養液，使藥物溶解成2mg/mL藥液。然後在24孔板中將藥物溶解成16，8，4，2，1μg/mL。每個濃度加入3孔，其中周圍兩行兩列細胞長勢受環境影響較大，只作為空白細胞孔使用。將96孔板放入培養箱中培養24h。
5)MTT法測定結果將96孔板中帶藥培養液棄去，用PBS將細胞衝洗兩遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100uL放入培養箱中4h後，棄去MTT(四氮唑)溶液，加入DMSO 100uL。在磁力振蕩器上振蕩使存活細胞與MTT反應產物甲臢充分溶解，放入酶標儀中測定結果。通過Bliss法可求出藥物IC50值。
6)化合物的抑制口腔癌和纖維肉瘤活性結果見表1。
表1

權利要求
1.用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，其特徵在於結構如通式I的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物， 其中Q1和Q2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，可以被1～3個相同或不同的R4任選取代；或Q1和Q2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，所述雜環基可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述雜環基可以被1～3個相同或不同的R4任選取代；或者Q1和Q2其中之一為H，另一個為-(CH2)m-Ar1；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；當X為 時，Y為Ar2；Ar1為C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個選自N、O或S的雜原子，並且Ar1可以被1-3個相同或不同的R5任選取代；Ar2為C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-4個選自N、O或S的雜原子，並且Ar2可以被1-3個相同或不同的R6任選取代；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，C6-C10芳基、C6-C10芳基、C1-C4烷基、5-10元雜環基、5-10元雜環基C1-C4烷基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基C1-C4烷基，可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述雜環基和雜芳基含有含有1-4個選自N、O或S的雜原子；R1和R2可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；R3為氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、5-10元雜環基、或5-10元雜芳基，可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R4、R7、R8獨立地選自羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7環烷基，所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵；R5、R6獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基、被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；m為0～4之間的整數；p、q為1～4之間的整數；r為0～2之間的整數。
2.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，其特徵在於通式I中的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為-(CH2)m-Ar1。
3.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，其特徵在於通式I中的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為-(CH2)m-Ar1；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；當X為 時，Y為Ar2；Ar1為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；Ar2為苯基或者被1-3個相同或不同的R6任選取代的苯基，或者為含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5-6環雜芳基，所述雜芳基可以被1-3個相同或不同的R6任選取代；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、5-10元雜環基、5-10元雜環基C1-C4烷基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基C1-C4烷基、可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述雜環基和雜芳基含有含有1-4個選自N、O或S的雜原子；R1和R2可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，可以被1～3個相同或不同的R7任選取代；R3為氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R7、R8獨立地選自羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7環烷基，所述環烷基可以包括1～2個碳碳雙鍵或叄鍵；R5、R6獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基或被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基；C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；m為0～4之間的整數；p、q為1～4之間的整數；r為0～2之間的整數。
4.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，其特徵在於通式I中的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C3-C6環烷基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃甲基、呋喃乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、環己烯甲基、環己烯乙基、環戊烯甲基、環戊烯乙基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基；R3為氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基；R5獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基或被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基；C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；p、q為1～4之間的整數。
5.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，其特徵在於通式I中的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C3-C6環烷基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃甲基、呋喃乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、環己烯甲基、環己烯乙基、環戊烯甲基、環戊烯乙基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基；R3為氫、C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R5獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或滷代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、滷代、C1-C4烷基醯基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基醯胺基或被單或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷氧基甲基、氨基甲醯基、N-C1-C4烷基氨基甲醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-C1-C4烷基氨基磺醯基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C3亞烷基二氧基；p為1或2；q為1～4之間的整數。
6.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，其特徵在於通式I中的衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，其中Q1和Q2其中之一為H，另一個為苯基或者被1-3個相同或不同的R5任選取代的苯基；當X為直接鍵、-O-(CH2)p-時，Y為 當X為 時，Y為 或-OR3；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C3-C6環烷基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃甲基、呋喃乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、環己烯甲基、環己烯乙基、環戊烯甲基、環戊烯乙基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基；R3為氫、C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R5選自氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、亞甲基二氧基，氨基磺醯基、氨基甲醯基、二(C1-C4烷基)取代的胺基；p為1或2；q為1～4之間的整數。
7.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，其特徵在於該組合物中包含權利要求1-6中任何一項的衍生物及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物作為活性成分以及藥物上可接受的賦型劑。
8.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物的用途，其特徵在於權利要求1-6中任何一項的衍生物及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物在製備用於治療受細胞周期依賴性蛋白激酶複合物介導的疾病或失調的細胞周期控制劑中的用途。
9.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物的用途，其特徵在於權利要求1-6中任何一項的衍生物及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物在製備細胞周期依賴性蛋白激酶2抑制劑中的應用。
10.根據權利要求1所述的用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物的用途，其特徵在於權利要求1-6中任何一項的衍生物及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物在製備治療和/或預防各種癌症疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了用作細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑的吡唑並嘧啶類衍生物，及其光學活性體和其藥物上可接受的鹽、水合物，結構式如式I所示，它可以用於製備治療癌症的藥物，式I中的取代基X、Y、Q
文檔編號A61K31/519GK101054380SQ20061007696
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月13日 優先權日2006年4月13日
發明者宮平, 趙燕芳 申請人:瀋陽藥科大學