一種注射用左卡尼汀及其製備方法
2023-06-07 23:36:41
專利名稱：一種注射用左卡尼汀及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物注射劑，特別涉及一種注射用左卡尼汀及其製備方法。
背景技術：
左卡尼汀，又稱左旋肉鹼，是一種廣泛存在於肌體組織內的特殊胺基酸，是人類及動物必需的營養物質，是類維生素營養素，相當於維生素B族(維生素BT)。研究發現左卡尼汀是一種與動物體內脂肪酸代謝有關的化合物，它的基本功能是輔助長鏈脂肪酸穿透線粒體內膜進行β-氧化的載體。左卡尼汀是一種必需營養素，其功能與活體器官和組織的代謝密切相關。人們還發現，用外源性左卡尼汀治療某些疾病，可改善臨床症狀。1973年Engel報導首例左卡尼汀缺陷症並開始用左卡尼汀進行治療，直到1984年才明確左卡尼汀是一種很重要的營養劑。
早在60年代，D，L-肉鹼作為胃藥已用於臨床，主要用於助消化，增進食慾。後來發現只有L-肉鹼起作用、D-肉鹼有拮抗作用，因此逐漸為左旋肉鹼所替代。左旋肉鹼的臨床研究是從1973年Engel報導了首例肉鹼缺乏症開始的。左旋肉鹼可廣泛用於各種缺血性心臟病的治療。對於一般缺血性心臟病的治療，左旋肉鹼的用量為每天1-3g。對於急性心肌梗塞、急性心力衰竭，需每天3-6g。臨床證明冠心病患者試用左卡尼汀治療的初步結果也是積極的。對於心絞痛患者，左卡尼汀能提高運動能量，降低ST段下降程度，減少心絞痛發作頻率和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀對於休克、急慢性心功不全、心肌炎、心率失常都有較好作用。腎病及糖尿病引發的腎衰患者由於長期的血液透析導致肉鹼缺乏，這些病人補充肉鹼是必需的。肉鹼可用於肝病患者的輔助治療，其機理是肉鹼可減少肝病患者的血氨濃度，降低門脈高壓，減少脂類在肝中積累，左卡尼汀還可以降血脂、減肥、治療血管疾病。它的另一個重要應用是用於手術或胃腸瘻惡性腫瘤接受全腸外營養支持的病人和新生兒。
隨著科學的不斷發展，左卡尼汀在營養保健、減肥健美、醫學治療及飼料添加方面有新的研究成果，具有廣闊的市場前景。目前主要用於原發和繼發左卡尼汀缺乏。休克、急、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心絞痛、心肌梗塞；急、慢性肝炎，肝硬化，慢性肝功能不全的輔助治療；缺血性腦血管疾病；肌肉萎縮；糖尿病；慢性尿毒症尤其是長期透析的病人；全腸外營養和創傷。另外還用於減少抗腫瘤藥物對心臟毒性和減少丙戊酸的毒性(REYE-LIKE綜合症)；新生兒營養不良，產後子宮收縮不良的輔助治療。
目前已有左卡尼汀注射液產品上市，但左卡尼汀注射液配方不合理，製劑工藝複雜，產品不穩定，為解決上述問題，同時便於攜帶和貯存，本發明提供了注射用左卡尼汀。
發明內容
本發明提供一種注射用左卡尼汀，其配方組成如下主輔料名稱規格1g 規格0.5g左卡尼汀 1000g 500g甘露醇1400g 700g1mol/L鹽酸溶液適量 適量注射用水 加至10000ml加至5000ml1000瓶其製備工藝為1稱取甘露醇1400(0.5g規格為700g)置配料罐中，加注射用水至8000ml(0.5規格為4000ml)，攪拌溶解。
2往配料罐中加入1000g左卡尼汀(0.5g規格為500g)，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％(w/v)的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調pH值為6.0～6.5，加注射用水至10000ml(0.5g規格為5000ml)，測含量，確定裝量。
3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格後分裝，每瓶約10ml(0.5g規格約為5ml)，加塞。
4冷凍乾燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最後50℃再乾燥5小時。
5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
本發明還提供本發明的注射用左卡尼汀的質量控制方法，包括以下步驟①性狀(包括外觀色澤、比旋度)、②鑑別項(採用兩種方法化學鑑別和高效液相色譜法鑑別)、③檢查項(包括酸度、溶液的澄清度與顏色、水分、有關物質、澄明度、裝量差異、熱原、無菌)④含量測定。
對本發明的注射用左卡尼汀進行了穩定性試驗研究，結果表明，其穩定性優於現有技術。
根據本發明產品的主要性質，進行了穩定性影響因素(包括光照、高溫60℃)試驗，同時考察了包裝條件，依據中國藥典2000年版二部附錄XIX C藥物穩定性指導原則，藥物製劑中(關於注射劑)穩定性重點考察項目有外觀色澤、pH值、溶液的澄清度與顏色、有關物質及含量，本品為左卡尼汀加適量賦形劑的無菌凍幹品，且本品原料藥吸溼性強，在此基礎上，我們將水分也訂入了標準中，且在穩定性考察試驗中，進行測定。
試驗結果表明注射用左卡尼汀的各項檢查指標均無明顯差異，有關物中的雜質種類和相對含量均無明顯變化，各項指標符合規定。
12個月以後的室溫長期留樣試驗也表明，各項指標符合規定。
本發明的優點在於，配方中加入了甘露醇和鹽酸溶液，其作用分別為穩定性的冷凍乾燥支架，和PH調節劑。加入兩者後，使本發明配方的製劑穩定而有效，延長了貯存期，便於攜帶和使用，同時製劑工藝有了改進，調pH值為6.0～6.5，最好為6.25。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1左卡尼汀1000g甘露醇 1400g1mol/L鹽酸溶液 適量注射用水加至10000ml
製成1000瓶其製備工藝為1稱取甘露醇1400g置配料罐中，加注射用水至8000ml，攪拌溶解。
2往配料罐中加入1000g左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％(w/v)的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調pH值為6.0～6.5，加注射用水至10000ml，測含量，確定裝量。
3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格後分裝，每瓶約10ml，加塞。
4冷凍乾燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最後50℃再乾燥5小時。
5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
實施例2左卡尼汀500g甘露醇 700g1mol/L鹽酸溶液 適量注射用水加至5000ml1000瓶其製備工藝為1稱取甘露醇700g置配料罐中，加注射用水至4000ml，攪拌溶解。
2往配料罐中加入500g左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％(w/v)的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調pH值為6.0～6.5，加注射用水至5000ml，測含量，確定裝量。
3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格後分裝，每瓶約5ml，加塞。
4冷凍乾燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最後50℃再乾燥5小時。
5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
權利要求
1.一種注射用左卡尼汀製劑。
2.權利要求1的製劑，其特徵在於，含有左卡尼汀，甘露醇，PH調節劑，注射用溶劑。
3.權利要求2的製劑，其特徵在於，所述PH調節劑為酸性物質。
4.權利要求3的製劑，其特徵在於，所述酸性物質為鹽酸。
5.權利要求2的製劑，其特徵在於，所述注射用溶劑為注射用水。
6.權利要求2的製劑，其特徵在於，該注射劑的配方組成為左卡尼汀 1000g或500g甘露醇1400g或700g1mol/L鹽酸溶液適量注射用水 加至10000ml或加至5000ml
7.權利要求6的製劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟1稱取甘露醇置配料罐中，加注射用水攪拌溶解；2往配料罐中加入左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，攪拌吸附，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調pH值為6.0～6.5，加注射用水，測含量，確定裝量；3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格後分裝；4冷凍乾燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最後50℃再乾燥5小時；5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
8.權利要求7的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟1稱取甘露醇1400或700g置配料罐中，加注射用水至8000ml或4000ml，攪拌溶解；2往配料罐中加入1000g左卡尼汀或500g，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入0.1％的針用活性炭，攪拌吸附20～30分鐘，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調pH值為6.0～6.5，加注射用水至10000ml或5000ml，測含量，確定裝量；3用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格後分裝，每瓶約10ml或5ml，加塞；4冷凍乾燥-45℃～-40℃預凍3～5小時，-10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最後50℃再乾燥5小時；5壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
9.權利要求6的製劑的質量控制方法，其特徵在於，包括以下步驟①性狀，包括觀察外觀色澤和比旋度；②鑑別項，採用兩種方法化學鑑別和高效液相色譜法鑑別法；③檢查項，包括酸度，溶液的澄清度與顏色，水分，有關物質，澄明度，裝量差異，熱原和無菌檢查；
10.權利要求9的製劑的質量控制方法，其特徵在於，還包括含量測定步驟。
全文摘要
本發明涉及一種注射用左卡尼汀及其製備方法，該注射劑的配方組成為左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g1mol/L；鹽酸溶液適量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工藝方法為1.稱取甘露醇置配料罐中，加注射用水攪拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，攪拌吸附，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調pH值為6.0～6.5，加注射用水，測含量，確定裝量；3.用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格後分裝；4.冷凍乾燥－45℃～－40℃預凍3～5小時，－10℃升華7～8小時，10℃升華6～7小時，最後50℃再乾燥5小時；5.壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。
文檔編號A61P3/02GK1864673SQ20051007062
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月18日 優先權日2005年5月18日
發明者曾列丹 申請人:曾列丹