一種地紅黴素腸溶微丸及製備方法
2023-07-04 09:19:31
專利名稱：一種地紅黴素腸溶微丸及製備方法
技術領域：
本發明屬於西藥發明領域，涉及一種大環內酯內抗生素地紅黴素的優良腸溶製劑及其製備方法。
背景技術：
地紅黴素由德國Boehinger Ingelheim公司的子公司Thomae公司率先研製成功，是紅黴素的衍生物，屬大環內酯類抗生素，適用於年齡在12歲以上、由敏感菌引起的各種感染的患者，由於其良好的療效和卓越的安全性，頗受各國臨床醫生及患者的青睞。
地紅黴素對酸性介質非常敏感，在胃液中很短時間內即被破壞，分解成紅黴環胺。雖然紅黴環胺有抗菌活性，但口服吸收差，生物利用度低。同時地紅黴素及紅黴環胺易刺激胃，引發胃腸道反應，而在腸液鹼性環境中，地紅黴素較為穩定且易被吸收，故我公司開發了地紅黴素腸溶片並已上市。由於地紅黴素腸溶片是由普通片劑包薄膜衣製成的，服用時極易被病人咬破而失去腸溶性，且可能出現在腸中釋放時局部濃度過高等缺點。故我公司在原基礎上進一步進行劑型的改進。本發明提及的地紅黴素腸溶微丸克服了上述不足，為地紅黴素的一種新型優良腸溶製劑。
發明內容
本發明的目的旨在提供一種吸收不受胃排空影響，釋藥均勻，生物利用度高，刺激性小，重現性好地紅黴素腸溶微丸。
本發明旨在提供一種地紅黴素的優良製劑及其製備方法，以解決上述技術問題。即地紅黴素腸溶微丸。
本發明的目的是通過下述方式實現的本發明所述微丸包括由地紅黴素及一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸、由羥丙甲基纖維素和其他可藥用的賦形劑組成的隔離層和由一種或多種可藥用的賦形劑組成的腸溶層。
所述的含藥微丸還可由空白丸芯及沉積在該空白丸芯上的地紅黴素和一種或多種可藥用賦形劑製成。
含藥微丸所採用的賦形劑為十二烷基硫酸鈉、羥丙甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、聚維酮、微晶纖維素、澱粉、羧甲基澱粉鈉、L-精氨酸、非還原性糖如蔗糖中的一種或多種；所述的隔離層含有滑石粉、硬脂酸鎂、交聯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、非還原糖如蔗糖中的一種或多種；腸溶層的含有為丙烯酸樹脂類可藥用賦形劑如甲基丙烯酸共聚物水分散體、滑石粉、檸檬酸三乙酸、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
本發明的微丸中含有20-300mg地紅黴素。
本發明的微丸中含有100-280mg地紅黴素較佳。
本發明地紅黴素腸溶微丸，含有以下成分為佳含藥微丸空白丸芯60-100mg地紅黴素125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 3-15mg羧甲基澱粉鈉15-35mg隔離層含藥微丸205-270mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素5-15mg腸溶層隔離層微丸 220-285mg甲基丙烯酸共聚物水分散體180-250mg滑石粉 8-18mg檸檬酸三乙酯4-9mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 4-10g。
所述的空白丸芯含有以下成分微晶纖維素 60-100mg澱粉15-50mg羥丙甲基纖維素 5-15mg本發明的微丸含有以下成分為最佳含藥微丸空白丸芯70-90mg地紅黴素125mg
十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 5-12mg羧甲基澱粉鈉 20-30mg隔離層含藥微丸 240-258mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素 8-12mg腸溶層隔離層微丸 248-270mg甲基丙烯酸共聚物水分散體 190-230mg滑石粉 10-15mg檸檬酸三乙酯 4-9mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 5-9g。
本發明所述微丸的製備方法為A、提供由地紅黴素和一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸；B、在含藥微丸上塗覆一層含有一種或多種可藥用賦形劑的隔離層；D、在隔離層上塗覆一層含有羥丙甲基纖維素和一種或多種可藥用賦形劑的腸溶層。
地紅黴素的不良反應為胃腸道反應，主要為腹痛、腹瀉、噁心等，這可能是由於服藥後的局部刺激或血漿濃度迅速增加所引起的。本發明用先進的製劑工藝將地紅黴素製備成腸溶微丸，然後將上述腸溶微丸填充至普通的腸溶膠囊中製備而成，可避免出現普通腸溶劑型在腸中釋放時引起局部藥物濃度過高的現象，將具有顯著的臨床優越性。
但此劑型對生產工藝要求高，應使該藥物在通過患者的胃時不發生變化，而當其離開胃進入小腸時可迅速溶解並釋放活性成分。其中的活性成分是在微丸的內部並包在薄膜或被膜即「腸溶包衣」中。所述的腸溶包衣在酸性環境如胃中不溶，而在近中性環境如小腸中是可溶的。
本發明的製劑集中了微丸製劑、腸溶製劑二種劑型的優點，從而使藥物的吸收不受胃排空影響，釋藥均勻，生物利用度高，刺激性小，重現性好。
具體實施例方式
以下將分別討論微丸的各種成分和層，並同時具體介紹添加各種成分逐步構建地紅黴素腸溶微丸的方法。
本發明中的含藥微丸可以將地紅黴素與一種或多種可藥用的賦形劑直接製備而成。也可採用另一種方式，在空白丸芯上塗覆地紅黴素及賦形劑。
優選的含藥微丸通過將含有地紅黴素的夾層塗覆在空白丸芯上進行製備。所述的空白丸芯是藥學領域可購買或自製。本發明最優選的空白丸芯是用於藥物生產的澱粉、微晶纖維素和羥丙甲基纖維素製備而得的丸芯。然而，可使用任何可藥用賦形劑製成的空心丸芯，所述賦形劑包括例如蔗糖、蠟、植物膠等。其主要特徵在於相對於地紅黴素和微丸中的其它賦形劑以及將要服用的該微丸的患者而言是惰性的。
含藥微丸的大小取決於待生產微丸的所需大小。通常，微丸可小至0.1mm，或大至2mm。優選的核芯為0.2mm至1.0mm，以便最終得到所需優選大小的、直徑為約0.5-1.5mm的微丸。
所用含藥微丸的量取決於含藥微丸以外的添加層的重量和厚度，通常，含藥微丸佔產物的10-70％。更優選含藥微丸佔產物的約15-45％。
本發明的製備過程包括地紅黴素含藥微丸、隔離層包衣微丸和腸溶微丸的製備三個步驟A、地紅黴素含藥微丸的製備以空白丸芯為載體，將適宜輔料如十二烷基硫酸鈉溶於適量水中，加入地紅黴素攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；將羥丙甲基纖維素用適量乙醇分散，製備成具有一定粘合力的溶液或混懸液，均勻噴霧包敷於空心丸芯外面，使微丸在翻滾旋轉的狀態下進行增長、乾燥，形成含藥微丸。B、地紅黴素隔離層微丸製備將羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉等配製成包衣液，對含藥核芯進行隔離包衣。C、地紅黴素腸溶微丸製備將滑石粉、檸檬酸三乙酯、吐溫-80等配製成腸溶包衣液，將已包隔離層微丸進行腸溶包衣。
用地紅黴素對空白丸芯進行包衣的方便方法是「粉末包衣法」，在該方法中，將空白丸芯用粘稠液體或粘合劑潤溼，將已粉碎過篩的地紅黴素粉末製成藥漿噴霧於空白丸芯之上，然後將混合物乾燥。該方法通常在工業化藥物生產中使用，適宜的裝置是常用裝置。在本發明方法的許多步驟中均使用了該裝置，或者，可用流化床裝置或旋轉臺裝置製備本發明的產品。
地紅黴素含藥微丸的製備還可按下述方法將適宜輔料如十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、澱粉等溶於適量水中，加入地紅黴素攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；將羥丙甲基纖維素用適量乙醇分散，製備成具有一定粘合力的溶液或混懸液，制粒、過篩，取50-60目之間的顆粒為母核，將其餘物料混懸於粘合劑中，均勻噴霧包敷於母核外面，使微丸在翻滾旋轉的狀態下進行增長、乾燥，形成含藥微丸。
本發明中各種賦形劑的有效確定均是發明人通過多次實驗，不斷改進而得到的適合本發明的主藥地紅黴素的，可以較好製備本發明的微丸的適宜輔料。發明人還通過以下實驗進一步得到適合本發明的最佳配比。以下為發明人所做實驗，以便更好地確定本發明相應的輔料。
由於空白丸芯的圓整度、脆碎度直接影響敷藥效果，從而影響含藥微丸的含量和質量，故選擇適宜的空白芯丸材料非常重要。發明人考慮到微晶纖維素性質穩定，成型性好且遇水有膨脹作用，不影響藥物的釋放；澱粉具有一定的成型性，兼有一定的崩解效果；蔗糖有吸溼性易於成顆粒。因此，發明人擬定從這三種輔料中通過實驗篩選製備空白丸芯的材料，以羥丙甲基纖微素作為粘合劑，並同時篩選較佳的溶劑及其濃度。
空白丸芯處方篩選擬定篩選處方，見表1。
表1 空白丸芯的篩選處方 經綜合分析以上結果，處方四較優。
在製成空白丸芯製備後，接著就是含藥微丸的其它成分確定。發明人考慮以羥丙甲基纖微素為粘合劑，並通過實驗篩選其濃度；為利於藥物的崩解和釋放，我們在含藥層加入具有崩解作用的羧甲基澱粉鈉，加入適量的十二烷基硫酸鈉以增加藥漿的潤滑性，防止生產時產生靜電，且有助於藥物的釋放。通過實驗篩選藥漿各組分的用量，以含藥微丸的成球性、硬度、表面是否光潔、目的丸收率、溶出效果為指標，確定藥漿的最佳組分和比例。
含藥微丸藥液的處方篩選擬定篩選處方，見表2表2 含藥微丸藥液的篩選處方
綜合分析後，結果發現處方四較優，並通過實驗對其進行了驗證。
發明人對隔離層的處方的確定進行了進一步的探索研究。
由於本發明中地紅黴素原料在鹼性條件下穩定，在酸性條件下極不穩定，腸溶包衣液一般為偏酸性，不能直接進行包腸溶衣，因此應先包隔離層，再包腸溶層。本品的隔離層採用成膜性較好的羥丙基甲基纖維素，隔離層增重5％，發明人還進一步通過實驗篩選其適宜的濃度。以微丸的包衣過程的現象、成膜性、收率、溶出度為指標，確定隔離層的最佳方案。
隔離層包衣液處方篩選擬定篩選處方見表3表3 隔離層包衣液處方篩選表 綜合分析結果發現處方三所包微丸隔離層效果最佳，收率達98％。
最後為發明人對腸溶層處方篩選及研究探索。
根據包衣過程的具體情況進行改進，以微丸包衣過程的物料狀態、成膜性、在鹽酸溶液(9→1000)900ml中1小時和pH值6.8的磷酸鹽緩衝液中2小時釋放度、收率為指標進行篩選，以確定最佳處方和工藝。
腸溶包衣液的處方篩選見表4表4 腸溶包衣液的處方篩選表 5.4腸溶液處方篩選結果見表5表5 腸溶液處方篩選結果 綜合分析以上結果，所得腸溶包衣微丸成膜性，物料噴漿狀態都很好。結合考慮三個處方所得微丸在酸中和緩衝液的釋放度，為保證製劑質量，發明人選擇採用處方二為本製劑腸溶衣包衣液的處方，腸溶層增重35％。並通過實驗對其進行了驗證，收率達92％，所得微丸在酸中釋放度為0.45％，在緩衝液中釋放度為95.8％，累積溶出度為96.2％，效果好，達到了預期效果。
實施例1
125mg地紅黴素腸溶微丸膠囊原料表含藥微丸空白丸芯90mg(30-40目)地紅黴素125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 7.5mg羧甲基澱粉鈉25mg隔離層含藥微丸248mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素12mg腸溶層隔離層微丸 260mg甲基丙烯酸共聚物水分散體215mg滑石粉 12mg檸檬酸三乙酯6mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 6mg。
稱取羥丙甲基纖維素加入無水乙醇攪拌使分散均勻，加入純化水使之充分溶脹，過篩，作為粘合劑。將微晶纖維素粉碎過篩，稱取澱粉與其混合均勻，制粒、過篩，取50-60目之間的顆粒為母核，將其餘物料混懸於粘合劑中，過80目篩，噴於母核之上，烘乾，過篩，以30-40目丸芯為目的丸。
將十二烷基硫酸鈉溶於適量水中，加入已粉碎過篩的地紅黴素攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；另將羥丙甲纖維素用適量乙醇分散，加入羧甲基澱粉鈉分散均勻；將上述兩溶液攪拌使成均一體系，過篩製成藥漿。然後將得到的懸浮液樣的藥漿塗覆到微晶纖維素-澱粉空心微丸上。在塗覆了所需量的地紅黴素懸浮液後，將含藥微丸乾燥。
將十二烷基硫酸鈉溶於適量水中，將其水溶液加入到羥丙甲基纖維素的乙醇分散液中，攪拌使羥丙甲基纖維素完全溶脹至均勻，將滑石粉、檸檬酸三乙酯、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉依次加入純水中勻漿，將勻漿後的混懸液加入甲基丙烯酸共聚物水分散體中，攪拌使成均勻的混懸液，過篩，然後以含水懸浮液的形式將腸溶層塗覆到隔離層的微丸上，在塗覆了所需量的懸浮液後，將微丸徹底乾燥。即得腸溶微丸。
分析所得微丸中地紅黴素的含量，並將其填充到空膠囊中以得到含125mg地紅黴素的腸溶微丸膠囊。
實施例2125mg地紅黴素腸溶微丸膠囊原料表含藥微丸蔗糖75mg羥丙甲基纖維素 25mg地紅黴素125mg十二烷基硫酸鈉 痕量聚維酮 5mg隔離層含藥微丸230mg硬脂酸鎂10mg羥丙甲纖維素10mg腸溶層隔離層微丸 250mg2號樹脂 15mg滑石粉 12mg檸檬酸三乙酯6mg吐溫-80 0.05ml將蔗糖、聚維酮等溶於適量水中，加入地紅黴素攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；將羥丙甲基纖維素用適量乙醇分散，製備成具有一定粘合力的溶液或混懸液，制粒、過篩，取50-60目之間的顆粒為母核，將其餘物料混懸於粘合劑中，均勻噴霧包敷於母核外面，使微丸在翻滾旋轉的狀態下進行增長、乾燥，形成含藥微丸。
接著按上述實施例1所述，分別將隔離層和腸溶層塗覆上去，製備成微丸。
實施例3125mg地紅黴素腸溶微丸膠囊原料表含藥微丸空白丸芯(蔗糖80mg、羥丙甲基纖維素5mg)30-40目地紅黴素 125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 25mg隔離層含藥微丸 235mg硬脂酸鎂 6mg二氧化鈦 8mg羥丙甲纖維素 8mg腸溶層隔離層微丸 257mg腸溶樹脂 20mg滑石粉 12mg檸檬酸三乙酯 6mg實施例4含藥微丸微晶纖維素 80mg澱粉 25mg羥丙甲基纖維素 12mg地紅黴素 125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 5mg羧甲基澱粉鈉 20mg隔離層含藥微丸 267mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素 8mg腸溶層隔離層微丸 275mg甲基丙烯酸共聚物水分散體 190mg
滑石粉 10mg檸檬酸三乙酯4mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 5mg實施例5空白丸芯微晶纖維素 30mg澱粉50mg羥丙甲基纖維素 10mg含藥微丸空白丸芯90mg地紅黴素125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 10mg羧甲基澱粉鈉28mg隔離層含藥微丸253mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素12mg腸溶層隔離層微丸 265mg甲基丙烯酸共聚物水分散體230mg滑石粉 15mg檸檬酸三乙酯9mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 9g。
其它步驟基本同實施例1。
實施例6含藥微丸蔗糖30mg澱粉60mg
L-精氨酸 20mg地紅黴素 125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 10mg羧甲基澱粉鈉 25mg隔離層含藥微丸 270mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素 15mg腸溶層隔離層微丸 285mg甲基丙烯酸共聚物水分散體 220mg滑石粉 15mg檸檬酸三乙酯 9mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 9g。
基本可按上述實施例1所用方法製備該產品。所得微丸和膠囊用藥學領域常用的方法檢測，樣品均質量穩定。
臨床實驗研究表明，本發明所述微丸和膠囊不僅具有常規腸溶製劑的特點，還具有微丸接觸到小腸的一般條件時，可迅速均勻地釋放所含地紅黴素，從而解決了一般腸溶劑型所碰到的局部藥物濃度過高的問題。
實施例7含藥微丸空白丸芯 60mg地紅黴素 125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 3mg羧甲基澱粉鈉 35mg隔離層含藥微丸 223mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素5mg腸溶層隔離層微丸 228mg甲基丙烯酸共聚物水分散體180mg滑石粉 8mg檸檬酸三乙酯4mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 4g。
其它步驟基本同實施例1。
實施例8含藥微丸空白丸芯100mg地紅黴素125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 15mg羧甲基澱粉鈉15mg隔離層含藥微丸255mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素15mg腸溶層隔離層微丸 270mg甲基丙烯酸共聚物水分散體250mg滑石粉 18mg檸檬酸三乙酯9mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 10g。
其它步驟基本同實施例1。
權利要求
1.一種地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於它包括由地紅黴素及一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸，由羥丙甲基纖維素和其他可藥用賦形劑組成的隔離層以及由一種或多種可藥用的賦形劑組成的腸溶層。
2.根據權利要求1所述的地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於所述的含藥微丸可由空白丸芯及沉積在該空白丸芯上的地紅黴素和一種或多種可藥用賦形劑製成。
3.根據權利要求1所述的地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於含藥微丸所採用的賦形劑為十二烷基硫酸鈉、羥丙甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、聚維酮、微晶纖維素、澱粉、羧甲基澱粉鈉、L-精氨酸、非還原性糖如蔗糖中的一種或多種；所述的隔離層含有滑石粉、硬脂酸鎂、交聯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、非還原糖如蔗糖中的一種或多種；腸溶層的含有為丙烯酸樹脂類可藥用賦形劑如甲基丙烯酸共聚物水分散體、滑石粉、檸檬酸三乙酸、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
4.一種含有大量權利要求1-3中任意一項所述的腸溶地紅黴素微丸的製劑。
5.根據權利要求4所述的地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於含有20-300mg地紅黴素。
6.根據權利要求4所述的地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於含有100-280mg地紅黴素。
7.根據權利要求4所述的地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於含有以下成分含藥微丸空白丸芯 60-100mg地紅黴素 125mg十二烷基硫酸鈉痕量羥丙甲基纖維素3-15mg羧甲基澱粉鈉 15-35mg隔離層含藥微丸 205-270mg十二烷基硫酸鈉痕量羥丙甲纖維素 5-15mg腸溶層隔離層微丸220-285mg甲基丙烯酸共聚物水分散體 180-250mg滑石粉8-18mg檸檬酸三乙酯4-9mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 4-10g。
8.根據權利要求7所述的地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於所述的空白丸芯含有以下成分微晶纖維素 60-100mg澱粉15-50mg羥丙甲基纖維素 5-15mg
9.根據權利要求7所述的地紅黴素腸溶微丸，其特徵在於含有以下成分含藥微丸空白丸芯70-90mg地紅黴素125mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 5-12mg羧甲基澱粉鈉20-30mg隔離層含藥微丸240-258mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素8-12mg腸溶層隔離層微丸 248-270mg甲基丙烯酸共聚物水分散體190-230mg滑石粉 10-15mg檸檬酸三乙酯4-9mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 5-9g。
10.權利要求1所述的地紅黴素腸溶微丸的製備方法，其特徵在於步驟為A、提供由地紅黴素和一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸；B、在含藥微丸上塗覆一層含有一種或多種可藥用賦形劑的隔離層；D、在隔離層上塗覆一層含有羥丙甲基纖維素和一種或多種可藥用賦形劑的腸溶層。
全文摘要
一種地紅黴素腸溶微丸及製備方法，它包括由地紅黴素及一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸，由羥丙甲基纖維素和其他可藥用賦形劑組成的隔離層以及由一種或多種可藥用的賦形劑組成的腸溶層。本發明是一種吸收不受胃排空影響，釋藥均勻，生物利用度高，刺激性小，重現性好地紅黴素腸溶微丸。本發明還提供一種工藝完善的製備方法。
文檔編號A61K9/16GK1823805SQ20051013666
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月31日 優先權日2005年12月31日
發明者朱志宏 申請人:湖南九典製藥有限公司