甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑及其製備方法

2023-05-31 17:40:26 2

專利名稱：：甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑及其製備方法甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑及其製備方法。
背景技術：
：甘氨雙唑酸葡甲胺是甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽化合物，是一種新型放化療增敏劑，它能增強射線和放化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，對有氧的正常組織損傷較小，而乏氧細胞對射線和化療藥物的耐受性比腫瘤組織中的有氧細胞正常細胞強大三倍，對射線及放化療藥物有明顯的抗拒作用，因此，在常規放化療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效殺死，而成為腫瘤轉移和存活的"庇護所"，這是腫瘤放化療效果不理想的主要原因，也是導致或加速導致腫瘤轉移和復發的根源，而甘氨雙唑酸葡甲胺對乏氧細胞有確切的放射增敏效果，甘氨雙唑酸的親電子基團能捕獲腫瘤細胞受損靶分子(核酸和蛋白質)上的電子，使其形成陽離子自由基固定損傷，加速腫瘤細胞死亡，另外，還能抑制DNA修復酶，特別是聚合酶e，抑制腫瘤細胞潛在致死性損傷修復(PLDR)和壓致死性損傷修復(PLDR)和亞致死損傷修復(SLDR),徹底殺滅照射後的腫瘤細胞，減少腫瘤的復發和轉移。甘氨雙唑酸葡甲胺的分子結構式如下分子式為d晶3N70u,.C7HnN05。甘氨雙唑酸葡甲胺作為放化療增敏劑的藥物活性成份，口服使用起效緩慢而不適宜與放化療治療同步應用，注射使用是其最佳的應用方式，然而甘氨雙唑酸分子結構中含有不穩定的酯基，在水溶液中穩定性差，易於分解，水溶液注射劑存在儲存時間短，包裝、運輸、貯存不便，故水溶液注射劑影響了藥物的安全formulaseeoriginaldocumentpage4和有效使用，因此不宜於將甘氨雙唑酸葡甲胺製成注射液，而粉針劑可以避免上述問題，但又由於甘氨雙唑酸葡甲胺是複合鹽的化合物形式，對熱穩定性也較差,也不適宜採用高溫滅菌法製成注射用無菌粉末。本發明經過研究，發現採用冷凍乾燥的方法將甘氨雙唑酸葡甲胺製成注射用粉末製劑，不僅可以解決上述缺陷，而且用本發明方法製備的凍乾粉針注射劑具有很好的穩定性。
發明內容本發明的目的在於根據甘氨雙唑酸葡甲胺化合物的性質，採用凍幹工藝將其制為凍乾粉針劑，提供一種甘氨雙唑葡甲胺的凍乾粉針劑，克服了甘氨雙唑葡甲胺注射液穩定性差、包裝、運輸、貯存不便的缺點，為臨床提供一種穩定性可靠、安全有效、使用方便的甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑，並提供其製備方法。本發明的甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑含有作為活性成份甘氨雙唑葡甲胺、pH值調節劑和其它藥用載體，其中可藥用載體選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、環糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羥丙基纖維素鈉、水解明膠中的一種或幾種，但並不限於此。藥用載體的含量為0.590%,優選藥用載體的含量為180%，優選藥用載體的含量為270%。為了使冷凍乾燥時易於成形，配製含藥用載體的納洛酮溶液,分裝於西林瓶中，冷凍乾燥，觀察凍幹成形情況。概念性的，本發明所述可藥用載體是指是指在凍乾粉針劑中，除主藥成份之外的、可以用來進行賦形、支架、填充、抗氧化、調節PH等的藥用輔料。由於甘氨雙唑葡甲胺是呈鹼性的化合物,因此調節甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑的pH值範圍是必需的，本發明pH值調節劑為水溶性調節劑，選自鹽酸、枸櫞酸、磷酸、醋酸、門冬氨酸、穀氨酸、枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸鈉、酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀、酒石酸鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，但並不限於此。但pH調節劑的量不可過多加入，否則pH值過高，當用100ml0.9%氯化鈉(生理鹽水)或5%葡萄糖注射劑稀釋時,pH值不能降至正常機體可以承受的範圍以內，因此將本品在凍幹前的水溶液的PH定為612.5，最適宜pH值在6.511，最適宜pH值在7.711，這樣就可以使甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑溶解後PH值在IO以下，在機體可以承受的範圍以內，且能保證溶解後6小時保持穩定，以保證臨床靜脈滴注使用。為了保證藥物製劑的穩定，本發明甘氨雙唑葡甲胺還可以含有金屬離子絡合劑，優選依地酸二鈉、依地酸鈣鈉；還可以含有抗氧劑，選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C;還可以含有氮氣作為保護性氣體。特別的，由於甘氨雙唑葡甲胺的熱穩定性較差，因此，本發明提供一種甘氨雙唑酸葡甲胺的粉針劑，其中甘氨雙唑葡甲胺化合物的含量規格為1001000mg，並且該粉針劑是通過凍幹方法製備得到的，優選甘氨雙唑葡甲胺化合物的含量規格為200900mg，更優選甘氨雙唑葡甲胺化合物的含量規格為310800mg。這種劑量規格在用於成人的腫瘤放化療增敏劑的治療中，每次使用甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑只需14支,使用方便、經濟和有效,易於臨床使用，尤其更方便醫務人員配製藥液，減少醫務人員配製藥液的煩鎖性。本發明還提供了甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑的製備方法。本發明所述的甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑的製備方法包括稱取處方量的甘氨雙唑葡甲胺加注射用水溶解，製成甘氨雙唑葡甲胺溶液，加入適量的藥用載體，調節pH值6.512.5,/tt選調節pH值為7.711，無菌灌裝，進行冷凍乾燥，真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，壓鋁蓋貼籤即得成品。具體地，本發明所述的甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑的冷凍乾燥的工藝包括藥液置於凍幹箱，預凍16小時，使溫度下降至-30-55'C;第一次升華812小時，溫度上升至-5°C;第二次升華68小時,溫度上升至2530°C,真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，貼籤即得成品。本發明還提供另一種製備方法，它包括:稱取處方量的甘氨雙唑葡甲胺加注射用水溶解，製成甘氨雙唑葡甲胺溶液，加入適量的藥用載體，調節pH值為6.512.5，優選調節pH值為7.711，加入O.10.5%(w/v)針用活性炭，2060'C下攪拌2080分鐘，用經滅菌的0.6um濾膜脫炭，調節濾液pH值為6.512.5，以0.22"m濾膜過濾除菌,灌裝於玻璃管制瓶中，送入冷凍乾燥機凍幹，加蓋或充氮氣加蓋後取出，貼標籤即得，其中凍幹曲線如下工序升溫速率時間(h)溫度('c)1預凍15由室溫冷凍至-30°C_55°Ctableseeoriginaldocumentpage7本發明的優點在於1.本劑型的藥品含水量極低，可控制在3%以內，同時乾燥在低溫和真空中進行，能保持藥品組份的穩定，防止藥物分解度質，保證藥品質量的穩定和提高，進而使藥品有限期延長。2.藥品所加的輔料不影響藥物療效，經輔料幹擾試驗，輔料不幹擾主藥甘氨雙唑酸葡甲胺的,出。3.本品質地疏鬆，加水後能迅速恢復藥物原有注射液的特性。4.加活性炭可除去熱原，避免輸液中可能發生的不良反應，使藥品品質更可靠，並可同時脫色。5.凍乾粉針包裝(如西林瓶包裝)簡易，運輸方便，節約包裝及運輸成本，能避免像注射液易於洩露、玻碎等現夢發生。6.儲存時間長，便於藥品的管理。通過下面的試驗來進一步說明本發明甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑及其製備、應用方面的特性和優點。一.酸鹼度(pH值)對甘氨雙唑葡甲胺水溶液穩態的影響分別配製濃度為5%、亂15%、20%、25%、30%、35%、40%的甘氨雙唑葡甲胺水溶液,測得水溶液的PH值均呈中到強鹼性,用0.5M鹽酸調節溶液的pH值，發現(1).當溶液的pH值被逐漸調至小於5.3時，濃度為35%和40%的水溶液發生沉澱析出現象，經分析是難溶性的甘氨雙唑酸沉澱析出；(2).當溶液的pH值逐漸調至小於4.8時，上述各濃度的溶液均會發生沉澱析出或出現變混現象，經分析是難溶性的甘氨雙唑酸沉澱析出；(3).當溶液的pH值大於6時，上述各濃度的溶液均呈澄明溶液。由以上可以看出，pH值對甘氨雙唑葡甲胺水溶液的穩態有較大的影響，因此,應當控制它在凍幹前的水溶液的pH大於6。二.賦形劑對本發明凍乾粉針劑外觀品質的影響配製不同濃度藥用載體的甘氨雙唑葡甲胺水溶液，分裝於西林瓶中，使每瓶含有甘氨雙唑葡甲胺為100mg,每瓶含藥液lml，冷凍乾燥，觀察凍幹成形情況，結果如下表l:表1tableseeoriginaldocumentpage8上述結果顯示，加入藥用載體的產品凍幹品成型良好，呈多孔疏鬆狀，且水溶解特性優良，易於臨床使用，尤其更方便醫務人員配製藥液，而不含藥用載體的產品凍幹品成型差，萎縮、易碎且水溶解特性較差，因此，為保證良好的凍幹效果,須加入適量藥用載體。經分析可見,藥用載體的含量大約為180%範圍時，凍乾粉針劑的外觀和水溶解特性優良，當藥用載體的含量大約為270%範圍時，凍乾粉針劑的外觀和水溶解特性最佳。三.相關質量及穩定性考察含量測定方法:用專屬性強的高效液相色譜法(HPLC)測定。系統適用性條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，乙睛-0.05mol/L醋酸銨(15:85)為流動相，檢測波長316nm，理論塔板數按甘氨雙唑酸峰計應不小於1200，記錄色譜圖，按外標法以甘氨雙唑酸峰面積計算，即得含量，換算即得。根據《中華人民共和國藥典》2005年版的有關格式和要求，對本發明甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑的性狀、鑑別、檢査和含量測定等進行了研究，均符合要求。根據《中華人民共和國藥典》2005年版的有要求，對本發明甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑的穩定性進行了研究，考察了60°C、強光(4500Lx)照射、高溼朋75%、加速試驗(模擬上市包裝在4(TC條件下放置)、室溫留樣考察等項目，測定了降解產物、含量等，本發明甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑在加速試驗和室溫留樣試驗中是穩定的，性狀無變化，降解產物沒有明顯變化。同理，將甘氨雙唑酸葡甲胺的注射用水溶液同法進行穩定性研究，發現其水溶液在20天時，其中甘氨雙唑酸葡甲胺的含量顯著下降，降解產物高達17%以上。四.安全性考察1.血管刺激性試驗取健康雄性家兔4隻，體重22.3Kg，分成兩組，每隻家兔右耳為給藥組，給予本發明甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑，左耳為生理鹽水對照組，每隻家兔右耳靜脈注射等容量的生理鹽水。每日一次，連續三日，然後觀察動物耳部血管刺激反應症狀，並取標本進行病理組織學檢査.試驗結果給藥組、生理鹽水對照組家兔耳部血管均無充血，結節、水腫及組織變性或壞死等反應症狀，病理學檢查也無異常改變,表明供試品無明顯血管剌激性，符合規定要求。2.過敏試驗取健康豚鼠12隻，雌雄兼用，雌無孕，健康，體重220250g。按無菌操作，給藥組每隻動物均隔日腹腔注射供試品溶液0.5ml(1%甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑，以甘氨雙唑酸葡甲胺計)，共3次，陽性對照組每隻動物隔日腹腔注射1%卵白蛋白0.5ml共3次；其中給藥組的第一組於首次給藥後14日靜脈注射供試品2ml進行攻擊，第二組於首次給藥後21日同法攻擊；陽性對照組的第一組於首次給藥後14日靜脈注射1%白蛋白2ml進行攻擊，第二組於首次給藥後21日同法攻擊,觀察攻擊後動物的過敏反應症狀。試驗結果:給藥給動物在注射後均無豎毛、呼吸困難、痙攣、休克及死亡等過敏反應症狀,而陽性對照組動物在注射後均有不同程度的豎毛、抓鼻、痙攣等過敏症狀，表明供試藥品無明顯過敏性，符合規定要求。3.溶血試驗取健康家兔1隻，自心臟採血約5ml，置三角燒瓶中，除去纖維蛋白元，然後將血液移至刻度離心管內，加入生理鹽水5ml，混勻後，離心5分鐘(2000rpm)除去上清液,再加生理鹽水混勻離心，反覆洗35次至上清液呈無色透明為止。.將所得紅胞用生理鹽水稀釋成2%(紅細胞1.6ml加生理鹽水80ml)混懸液備用。取7隻試管，編號排列於試管架,按表1加入各種試液(1%甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑，以甘氨雙唑酸葡甲胺計)，第6管不加供試品溶液作為空白對照,第7管仍不加供試品溶液，並用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血的陽性對照組。將各管輕輕搖勻，在3637C恆溫水浴保溫，觀察0.5、1、2、3小時各管有無沉澱和細胞凝集溶血現象，結果如下表2所示表2tableseeoriginaldocumentpage10注(-)不溶血；(土)難以判斷；(+)部分溶血；(++)全部溶血由表可見，體外溶血試驗均未見溶血及血球凝集現象，與生理鹽水組比較無明顯差別，常規方法作紅細胞鏡檢，未見紅細胞破裂及形態異常。蒸餾水組則完全溶血，產生紅色透明溶液。結果表明本發明的藥品無沉澱、細胞凝集和溶血現象。3.細菌內毒素的測定採用兩個廠家鱟試劑，對本發明的藥品連續三個批號進行了幹擾試驗，結果表明對鱟試劑試驗無幹擾作用，可進行細菌內毒素檢査。根據試驗結果，確定本發明藥品檢査方法如下取本品，依法檢查(《中國藥典》2005年版附錄)每lml中含內毒素量應小於250EU,符合規定。五.藥效試驗採用本發明甘氨雙唑酸葡甲胺合併放射12Gy治療小鼠Lewis肺癌，按體重為65kg的人或其體表面積使用1001000mg劑量計，以人與Lewis小鼠的施用劑量換算公式，折算為Lewis小鼠的體重或其體表面積的施用劑量進行實驗，甘氨雙唑酸葡甲胺凍乾粉針劑對小鼠Lewis肺癌的放射增敏效應十分顯著(P〈0.001)。具體實施方式在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的範圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的並且是容易進行的。通過下面的實施例來對本發明甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑及其製備方法做迸一步具體說明,但並不表示實施例對本發明的限制。實施例1.甘氨雙唑酸葡甲胺310g乳糖50g甘露醇40g磷酸二氫鈉適量注射用水加至2800ml取處方量的甘氨雙唑酸葡甲胺、乳糖、甘露醇加2500ml注射用水溶解,加1M磷酸二氫鈉水溶液調節PH為7.8，加注射用水至2800ml，以微孔濾膜過濾除菌,在百級條件下進行無菌灌裝至1000支西林瓶中，檢查裝量後加入膠塞，留孔,將玻瓶送入己消毒的凍幹箱內進行凍乾燥，預凍5小時，溫度下降至-35，第一次升華8小時，溫度上升至-5。C;第二次升華7小時,溫度上升至25°C，真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，壓鋁蓋貼籤即得成品，每瓶凍乾粉針含甘氨雙唑酸葡甲胺310mg。實施例2.甘氨雙唑酸葡甲胺氯化鈉葡萄糖依地酸轉鈉鹽酸(O.1M)注射用水150g10g40g0.15g適量加至2000ml取處方量的甘氨雙唑酸葡甲胺、氯化鈉、葡萄糖加2800ml注射用水溶解後加依地酸鈣鈉溶解，用0.1M鹽酸調節pH為89，加注射用水至2000ml，用0.3%(w/v)針用活性炭攪拌,於45"下攪拌30分鐘,用經滅菌的0.6um濾膜脫炭，以0.22um濾膜過濾除菌後，測調pH為89，濾液灌裝於1000支管制西林瓶中，送入冷凍乾燥機凍幹，加蓋或充氮氣後加蓋取出，貼標籤即得，其中凍幹曲線如下tableseeoriginaldocumentpage12上述製得的的凍乾粉針，每瓶含甘氨雙哇酸葡甲胺為150mg。實施例3.甘氨雙唑酸葡甲胺600g山梨醇100g亞硫酸鈉12g磷酸(溶液)適量注射用水加至4000ml製備方法除加入輔料不同外，其它同實施例1。實施例4.甘氨雙唑!右旋糖酐酒石酸注射用水甲胺250g80g加至2000ml製備方法除加入輔料不同外，調節凍幹前溶液pH=1010.5，其它同實施例2<實施例5.甘氨雙唑酸葡甲胺羥丙基纖維素鈉焦亞硫酸鈉門冬氨酸注射用水300g50g8g適量加至2000ml製備方法除加入輔料不同外，調節凍幹前溶液pH=llll.5,其它同實施例1,實施例6.甘氨雙唑酸葡甲胺330g木糖醇60g磷酸鹽緩衝溶液適量注射用水加至2000ml製備方法除加入輔料不同外，調節凍幹前溶液PH=11.512，其它同實施例2。實施例7.甘氨雙唑酸葡甲胺環糊精依地酸二鈉維生素C枸櫞酸鹽緩衝溶液注射用水280g40g0.lg10g加至2500ml製備方法除加入輔料不同外，調節凍幹前溶液pH二6.57.5，其它同實施例2Q實施例8.甘氨雙唑酸葡甲胺甘露醇鹽酸磷酸鹽鹽緩衝溶液注射用水100g900g加至5000ml製備方法除加入輔料不同外，調節凍幹前溶液pH=9.510，其它同實施例2<實施例9.甘氨雙唑酸葡甲胺右旋糖酐山梨醇750g10g40mg注射用水加至4500ml製備方法除加入輔料不同外，調節凍幹前溶液pH=78.5，其它同實施例1,實施例10.650g10g25g甘氨雙唑酸葡甲胺氯化鈉亞硫酸鈉注射用水加至4300ml製備方法除加入輔料不同外，調節凍幹前溶液pH=8.59.5,其它同實施例2。權利要求1.一種甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑，其特徵在於含有甘氨雙唑葡甲胺、藥用載體和pH值調節劑，其中藥用載體選自下列物質中的一種或幾種甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、環糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羥丙基纖維素鈉、水解明膠中的，但並不限於上述物質；pH值調節劑選自下列物質中的一種或幾種鹽酸、枸櫞酸、磷酸、醋酸、門冬氨酸、穀氨酸、枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸鈉、酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀、酒石酸鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，但並不限於上述物質。2.權利要求1所述的甘氨雙唑酸葡甲胺多乾粉針劑,其中藥用載體的含量為0.590%，優選藥用載體的含量為180%，優選藥用載體的含量為270%。3.權利要求1所述的甘氨雙唑酸葡甲胺凍乾粉針劑，其凍幹前的水溶液的pH為612.5，優選凍幹前的水溶液的pH為6.511，優選凍幹前的水溶液的pH為7.711。4.權利要求1、2、3所述的甘氨雙唑酸葡甲胺凍乾粉針劑，還可以含有金屬離子絡合劑，優選依地酸二鈉、依地酸鈣鈉；還可以含有抗氧劑,選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C;還可以含有氮氣作為保護性氣體。5.—種甘氨雙哇酸葡甲胺的粉針劑，其中甘氨雙唑葡甲胺化合物的含量規格為1001000mg，並且該粉針劑是通過凍幹方法製備得到的。6.權利要求5所述的甘氨雙唑酸葡甲胺粉針劑，其中甘氨雙唑葡甲胺化合物的含量規格為200900mg。7.權利要求5所述的甘氨雙唑酸葡甲胺粉針劑，其中甘氨雙唑葡甲胺化合物的含量規格為310800mg。8.—種製備權利要求1至7中任意一項所述的甘氨雙唑酸葡甲胺凍乾粉針劑的方法，該製備方法包括:稱取處方量的甘氨雙唑葡甲胺加注射用水溶解,製成甘氨雙唑葡甲胺溶液，加入適量的藥用載體，調節PH值6.512.5，優選調節pH值為7.711，無菌灌裝，進行冷凍乾燥，真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，壓鋁蓋貼籤即得成品。9.根據權利要求8所述的製備方法,其中冷凍乾燥的工藝包括:藥液置於凍幹箱，預凍16小時，使溫度下降至-30-55°C;第一次升華812小時，溫度上升至-5°C;第二次升華68小時，溫度上升至253(TC，真空壓蓋或充氮氣壓蓋。10.—種製備權利要求1至7中任意一項所述的甘氨雙唑酸葡甲胺凍乾粉針劑的方法，該製備方法包括:稱取處方量的甘氨雙唑葡甲胺加注射用水溶解，製成甘氨雙唑葡甲胺溶液，加入適量的藥用載體，調節pH值為6.512.5，優選調節pH值為7.711，加入0.10.5Q/o(w/v)針用活性炭,2060。C下攪拌2080分鐘，用經滅菌的0.6iim濾膜脫炭，調節濾液pH值為6.512.5，以0.22nm濾膜過濾除菌，灌裝於玻璃管制瓶中，送入冷凍乾燥機凍幹，加蓋或充氮氣加蓋後取出，貼標籤即得，其中凍幹曲線如下工序升溫速率時間(h)溫度rc)tableseeoriginaldocumentpage3全文摘要本發明涉及一種甘氨雙唑酸葡甲胺的凍乾粉針劑，含有甘氨雙唑葡甲胺、藥用載體和pH值調節劑，根據甘氨雙唑酸葡甲胺化合物的性質，採用凍幹工藝將其制為凍乾粉針劑，為臨床提供一種穩定性可靠、安全有效、使用方便的甘氨雙唑葡甲胺凍乾粉針劑，並提供其製備方法。文檔編號A61K9/19GK101301277SQ20071010434公開日2008年11月12日申請日期2007年5月8日優先權日2007年5月8日發明者楊喜鴻申請人:楊喜鴻