用於預防和/或治療溶酶體貯積失調的方法
2023-05-31 10:26:56 1
專利名稱：用於預防和/或治療溶酶體貯積失調的方法
技術領域：
本發明提供了一些方法，這些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇、或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合，用於預防和/或治療溶酶體貯積失調。特別是，本發明提供了用於預防和/或治療高雪病的方法。發明背景
溶酶體貯積失調是由溶酶體功能缺陷引起的，這種缺陷導致很多物質在細胞溶酶體中累積。這一缺陷通常是缺乏一種酶的結果，這種酶是脂類、糖原、糖蛋白、或粘多糖代謝所需要的。高雪病是最常見的溶酶體貯積失調，其特徵在於糖脂葡糖腦苷脂(也稱為葡萄糖基神經醯胺)的累積。高雪病的症狀包括脾臟和肝的腫大、肝功能不全、骨骼疾病以及骨骼損傷(可能很痛)，嚴重的神經併發症、淋巴結和(偶然的)鄰近關節的膨脹、腹部膨脹、皮膚呈棕色、貧血、血小板低、以及鞏膜上的黃色脂肪沉積。此外，患有高雪病的人群還可能更易受到感染。對預防和/或治療溶酶體貯積失調的方法存在需要，以便為患者提供更高的生活質量並且達到更好的臨床效果。特別是，對預防和/或治療高雪病的方法存在需要，以便為患者提供更高的生活質量並且達到更好的臨床效果。發明概述本發明提供了一些方法，這些方法用於對有風險發展或診斷為溶酶體貯積失調的患者預防和/或治療該失調，它包括對其有需要的患者給予有效量的治療劑，這種治療劑是5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合。在一個實施方案中，該方法包括給予5-(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇鹽酸鹽。在一個實施方案中，該方法包括給予5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇。在一個實施方案中，該溶酶體貯積失調與至少一種糖脂的積累有關。在一個實施方案中，該溶酶體貯積失調與至少一種鞘糖脂的積累有關。在一個實施方案中，該溶酶體貯積失調與葡糖腦苷脂的積累有關。在一個實施方案中，該溶酶體貯積失調與葡糖腦苷脂酶的缺乏有關。在一個實施方案中，該溶酶體貯積失調與葡糖腦苷脂酶的一種突變有關。在一個實施方案中，該溶酶體貯存病是尼曼-皮克病。在一個實施方案中，該溶酶體貯存病是高雪病。在一個實施方案中，該方法進一步包括給予有效量的至少一種其他治療劑。在一個實施方案中，該方法包括至少一種其他治療劑，該治療劑是伊米苷酶或1，5-(丁基亞氨基)-1，5_雙脫氧-D-山梨醇。
本發明還提供了一些方法，這些方法對有風險發展或確診為高雪病的患者預防和/或治療該病，它包括對其有需要的患者給予有效量的(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4_ 二醇、或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5R) -5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇鹽酸鹽。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一個實施方案中，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇。在一個實施方案中，該方法進一步包括給予有效量的至少一種其他治療劑。在一個實施方案中，至少一種其他治療劑是伊米苷酶或1，5-( 丁基亞氨基)-I，5-雙脫氧-D-山梨醇。
本發明還提供了包括以下各項的試劑盒一個容器，該容器具有有效量的5_(氟甲基)哌啶-3，4_ 二醇、5_(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合；用法說明，用於使用以上物質來預防和/或治療一種溶酶體貯積失調。 在一個實施方案中，該溶酶體貯積失調是高雪病。本發明還提供了一些方法，用於在體外使用5_(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇、或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合來增強一個細胞內的葡糖腦苷脂酶活性。此外，本發明提供了用於診斷患者是否適合治療的方法，包括將有風險發展或診斷為溶酶體貯積失調的患者的一個細胞與一種治療劑體外接觸，該治療劑是5_(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合，並且測定該細胞的溶解產物的溶酶體葡糖腦苷脂酶活性，其中相對於另一個未用該治療劑治療的細胞，溶酶體葡糖腦苷脂酶活性的增加表明該患者將適合治療。在一個實施方案中，該溶酶體貯積失調是高雪病。附圖
簡要說明圖IA說明了在單次給予30mg/kg(游離鹼當量)口服劑量的IFG-酒石酸鹽或化合物A的鹽酸鹽形式的小鼠中，參考化合物IFG以及測試化合物(3R，4R，5R) _5_ (氟甲基)哌啶_3，4- 二醇(在此稱為化合物A)的血漿水平。圖IB說明了在單次給予30mg/kg(游離鹼當量)口服劑量的IFG-酒石酸鹽或化合物A的鹽酸鹽形式的小鼠中，參考化合物IFG以及測試化合物、化合物A的腦水平。圖IC說明了在單次給予30mg/kg(游離鹼當量)口服劑量的IFG-酒石酸鹽或化合物A的鹽酸鹽形式的小鼠中，參考化合物IFG以及測試化合物、化合物A的腦與血漿水平的比率。圖2說明了在單次給予30mg/kg(游離鹼當量)口服劑量的IFG-酒石酸鹽或化合物B的游離鹼的小鼠中，參考化合物IFG以及測試化合物(3R，4R，5R) _5_ (氯甲基)哌啶-3，4-二醇(在此稱為化合物B)的腦水平。圖3A-D分別說明了 6隻C57BL小鼠的腦、脾臟、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，這些小鼠被給予一個2周給藥方案，該方案由九次給予以下各項組成(i)對照載體；(ii) 100mg/kg(游離鹼當量)的參考化合物IFG-酒石酸鹽；或(iii) 10mg/kg或IOOmg/kg(游離鹼當量)的測試化合物、化合物A的鹽酸鹽形式。應該注意在這些圖中條柱上方出現的數值代表相當於對照組增加的倍數。類似地，在這些圖中，符號代表與對照組相t匕，t-檢驗中p < 0. 05，而符號代表與用參考化合物IFG-酒石酸鹽處理的小鼠相比，t-檢驗中p < 0. 05。圖4A-D分別說明了 6隻C57BL小鼠的腦、脾臟、肝和肺部的葡萄糖苷酶水平，這些小鼠被給予一個2周給藥方案，該方案由九次給予以下各項組成(i)對照載體；(ii)100mg/kg(游離鹼當量)的參考化合物IFG-酒石酸鹽；或(iii) 1、3、10、30或IOOmg/kg(游離鹼當量)的測試化合物、化合物A的鹽酸鹽形式。應當注意在這些圖中條柱上方出現的值代表相對於對照組增加的倍數。類似地，在這些圖中，符號代表與對照組相t匕，t-檢驗中p <0. 05，而符號「#」代表與用參考化合物、IFG-酒石酸鹽處理的小鼠相比，t-檢驗中p < 0. 05。 圖5A-D分別說明了在6隻C57BL小鼠的腦、脾臟、肝和肺部的葡萄糖苷酶水平，這些小鼠被給予一個2周給藥方案，該方案由九次給予以下各項組成(i)對照載體；(ii) 10mg/kg或100mg/kg(游離鹼當量)的參考化合物IFG-酒石酸鹽；或(iii) 10mg/kg或100mg/kg (游離鹼當量)的測試化合物、化合物B。應當注意在這些圖中條柱上方出現的值代表相對於對照組增加的倍數。類似地，在這些圖中，符號代表與對照組相比，t-檢驗中P < 0. 05，而符號「#」代表與用參考化合物、IFG-酒石酸鹽處理的小鼠相比，t-檢驗中P < 0. 05。圖6A說明了在靜脈內單次給予3mg/kg劑量(游離鹼當量)的化合物A鹽酸鹽形式的大鼠中，測試化合物化合物A的血漿水平。圖6B說明了在單次給予10、30、或300mg/kg 口服劑量(游離鹼當量)的化合物A鹽酸鹽形式的大鼠中，化合物A的血漿水平。發明詳細說明如在此使用，以下術語應具有以下列出的定義。如在此使用，術語「治療」是指改善與所提及的失調有關的一種或多種症狀。如在此使用，術語「預防」指緩解所提及的失調的一種症狀。如在此使用，短語「有效量」是指一個量值，該量值有效預防和/或治療有風險發展或診斷為所提及的失調的患者，並且因此產生所希望的治療效果。如在此使用，術語「患者」是指一種哺乳動物(例如，人類)。如在此使用，短語「溶酶體貯積失調」是指由導致溶酶體中底物累積的不正常代謝所引起的一組疾病中的任何一種。表I包括了示例性的溶酶體貯積失調以及與這些失調相關的缺陷性酶的非限制性清單。 表I溶酶體貯積失調
權利要求
1.一種方法，該方法用於對有風險發展或診斷為溶酶體貯積失調的患者預防和/或治療該失調，它包括對其有需要的患者給予有效量的治療劑，該治療劑是5-(氟甲基)哌啶_3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合。
2.如權利要求I所述的方法，該方法包括給予5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
3.如權利要求I所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4_二醇或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
4.如權利要求I所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4_二醇鹽酸鹽。
5.如權利要求I所述的方法，該方法包括給予5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
6.如權利要求I所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4_二醇或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
7.如權利要求I所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4_二醇。
8.如權利要求I所述的方法，其中該溶酶體貯積失調與至少一種糖脂的積累有關。
9.如權利要求I所述的方法，其中該溶酶體貯積失調與至少一種鞘糖脂的積累有關。
10.如權利要求I所述的方法，其中該溶酶體貯積失調與葡糖腦苷酯的積累有關。
11.如權利要求I所述的方法，其中該溶酶體貯積失調與葡糖腦苷脂酶的缺乏有關。
12.如權利要求I所述的方法，其中該溶酶體貯積失調與葡糖腦苷脂酶的一種突變有關。
13.如權利要求I所述的方法，其中該溶酶體貯存病是尼曼-皮克病。
14.如權利要求I所述的方法，其中該溶酶體貯存病是高雪病。
15.如權利要求I所述的方法，進一步包括給予有效量的至少一種其他治療劑。
16.如權利要求15所述的方法，其中至少一種其他治療劑是伊米苷酶或1，5-(丁基亞氨基)-1，5_雙脫氧-D-山梨醇。
17.一種方法，用於對有風險發展或診斷為高雪病的患者預防和/或治療該疾病，它包括對其有需要的患者給予有效量的(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4_ 二醇、(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合。
18.如權利要求17所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
19.如權利要求17所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶_3，4-二醇鹽酸鹽。
20.如權利要求17所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
21.如權利要求17所述的方法，該方法包括給予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶_3，4-二醇。
22.如權利要求17所述的方法，進一步包括給予有效量的至少一種其他治療劑。
23.如權利要求22所述的方法，其中至少一種其他治療劑是伊米苷酶或1，5-(丁基亞氨基)-1，5_雙脫氧-D-山梨醇。
24.—種試劑盒，包括 一個容器，該容器具有有效量的5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合； 用法說明，用於使用以上物質來預防和/或治療一種溶酶體貯積失調。
25.如權利要求24所述的試劑盒，其中該溶酶體貯積失調是高雪病。
26.一種方法，用於在體外使用5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合來增強一個細胞內的葡糖腦苷脂酶活性。
27.—種體外方法，用於診斷患者是否適合治療，包括將有風險發展或診斷為溶酶體貯積失調的患者的一個細胞與一種治療劑體外接觸，該治療劑是5-(氟甲基)哌啶-3，4- 二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4- 二醇、或它的一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合，並且測定該細胞裂解產物的溶酶體葡糖腦苷脂酶活性，其中相對於另一個未用該治療劑處理的細胞，溶酶體葡糖腦苷脂酶活性的增加表明該患者將適合治療。
28.如權利要求27所述的方法，其中該溶酶體貯積失調是高雪病。
全文摘要
本發明提供了一些方法，這些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一種藥學上可以接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或它們中兩種或多種的任何組合，用於預防和/或治療溶酶體貯積失調。特別是，本發明提供了用於預防和/或治療高雪病的方法。
文檔編號A01N43/40GK102625661SQ201080023544
公開日2012年8月1日 申請日期2010年4月9日 優先權日2009年4月9日
發明者G·李, R·博伊德 申請人:阿米庫斯治療學公司