GnRH相關化合物的組合物及製備方法

2023-06-22 13:30:06

專利名稱：GnRH相關化合物的組合物及製備方法
技術領域：
本發明總體涉及&iRH相關化合物的組合物及其製備方法。
背景技術：
促性腺激素釋放激素(&1RH)是在視丘下部的神經血管末端中合成的神經內分泌 肽。&iRH與腦垂體前葉促性腺細胞的膜上的特異性受體選擇性地結合，以刺激促性腺激素、 黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的合成與釋放。LH和FSH分別刺激性留族化合物的 性腺生成和配子發生。由於其治療性激素依賴性疾病例如前列腺癌、卵巢癌和乳房癌的能 力，&iRH類似物已受到了相當的關注。&iRH類似物通常可以分類為激動劑或拮抗劑。當激 動劑以治療劑量使用時，&iRH激動劑可以刺激LH和FSH的產生。&iRH拮抗劑競爭性地阻 斷&iRH受體，以抑制生物活性的LH、FSH以及由此生成的性激素。因為&1RH類似物的治療益處，需要提供適於口服給藥、注射給藥以及其他給藥形 式的&iRH類似物的藥物組合物。

發明內容
本發明提供包含治療有效量的一種或多種&1RH拮抗劑，和足量的用於降低所述 &iRH拮抗劑的膠凝的至少一種抗膠凝劑的組合物。根據本發明，可以通過合成和/或分離 &iRH拮抗劑，來實現降低膠凝。可選地，降低膠凝可以通過在製劑中使用本文所描述的抗膠 凝劑來完成。在一些實施方案中，至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽或中鏈脂肪酸的酯、醚 或衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度。在一些實施方案中，抗膠凝劑為表 面活性劑。在一個實施方案中，抗膠凝劑為中鏈脂肪酸的鹽，並且具有約8至約14個碳原 子的碳鏈長度。在另一個實施方案中，至少一種抗膠凝劑選自以下組中辛酸鈉、癸酸鈉和 月桂酸鈉。在一個實施方案中，至少一種表面活性劑為聚山梨酯。根據本發明的一些實施方案，在存在共溶劑系統的情況下，以使&1RH拮抗劑的膠 凝的發生率降低的方式製備&1RH拮抗劑。在另一個實施方案中，共溶劑系統包括水和至少 一種與水混溶的溶劑。在一些實施方案中，GnRH拮抗劑為Acyline。在另一個實施方案中，GnRH拮抗劑 選自以下組中阿巴瑞克(Abarelix)、西曲瑞克(Cetrorelix)、地加瑞克(Degarelix)、加 尼瑞克(Ganirelix)、及它們的藥學上可接受的鹽、及其組合。在本發明的另一個方面，提供了製備&1RH拮抗劑的方法。該方法包括在存在共溶 劑系統的情況下製備&iRH拮抗劑，以降低&iRH拮抗劑的膠凝。在一個實施方案中，在製備 GnRH拮抗劑的最後步驟期間使用共溶劑系統。
根據本發明的一些方面，提供了一種或多種&1RH拮抗劑的組合物的製備方法。所 述方法包括將&iRH拮抗劑與一種或多種抗膠凝劑混合，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂 肪酸鹽、或中鏈脂肪酸的酯、醚、或衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或者 為表面活性劑。


以下附圖構成本發明說明書的一部分並被包括以進一步說明本發明的某些方面。 通過參考這些附圖中一個或多個並結合本文給出的具體實施方案的詳細描述可以更好地 理解本發明。圖1為描述製備不同acyline批次的表。圖2顯示不同acyline批次在丙二醇中的9%和16. 7%的acyline樣品的外觀。圖3顯示不同acyline批次在水中的0. 5%和的acyline樣品的外觀。圖4(a)顯示不同acyline批次的5mg和IOmg劑量的acyline微乳劑的外觀圖4(b)顯示微乳劑的製劑。圖5圖示說明含有1 %和0 %吐溫80的0. lmg/mL的acy 1 ine樣品的膠凝的對比結果。圖6 圖示說明含有 5mg/mL、lmg/mL、0. lmg/mL 和 1 % 吐溫 80 的 0. lmg/mL 的 acyline樣品的膠凝的對比結果。圖7圖示說明含有1 %禾口 lmg/mL吐溫80的0. lmg/mL和0. 01mg/mL的acyline樣 品的膠凝的對比結果。圖8圖示說明含有0. 1%,0. 5%和吐溫80的0. 01mg/mL的acyline樣品的膠 凝的對比結果。圖9圖示說明癸酸鈉的濃度和acyline的膠凝之間的相互關係。圖10(a)說明微乳劑1-55% Capmul MCM的製劑。圖10(b)說明微乳劑2-45% Capmul PG-8的製劑。圖10(c)說明微乳劑3-55% Capmul MCM ClO的製劑。圖11圖示說明acyline的不同製劑的相對生物利用度的對比結果。圖12圖示說明了(1)腸溶片劑IOmg acyline對比不含表面活性劑的acyline樣 品和⑵腸溶片劑IOmg acyline對比含有癸酸鈉樣品的5mg acyline的相對生物利用度 的對比結果。
具體實施例方式現在將根據本文所提供的說明和方法學更為詳細地描述本發明的上述方面和其 他方面。應當理解，所述發明可以以不同形式的方式實施，且不應該理解為限於本文陳述的 實施方案。相反，提供這些實施例以使此公開相對於本領域技術人員而言將是全面和完整 的，並完全地表達所述發明的範圍。本文所提到的所有專利、專利申請和公開都全文援引加入本文。在術語衝突的情 況下，以本說明書為準。本發明說明書中所用的術語僅是為了描述具體的實施方案，而不是為了限制本發 明。除非上下文清楚地另外指出，否則本發明實施方案的說明書和所附權利要求中所用的單數形式意在還包括複數形式。同樣，如本文所用的，「和/或」指並包括相關的所列出項 目的一種或多種的任意和所有可能的組合。此外，本文所用的術語「約」當指可測量的值 如化合物的量、劑量、時間、溫度等時，意指包括所述量的20 %、10 %、5 %、1 %、0. 5 %或甚至 0. 的變化。除非有不同的定義，否則本說明書中所用的所有術語，包括技術和科學術語， 都具有本發明所屬領域的技術人員通常理解普通含義。本文所使用的「醇」指其中一個或多個羥基(OH)基團代替氫(H)原子連接到碳(C) 原子上的有機化合物。在一些實施方案中，醇包含1-6個碳原子。而在其他實施方案中，醇 包含1-4個碳原子。示範性的醇包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、戊 醇、己醇。本文所使用的「膠凝」指所關注的化合物例如&1RH相關化合物經歷聚集以形成原 纖維、二聚體、較長的聚合物、凝結物或可導致形成膠體結構或凝膠的結構。本申請中所用 的混合物的粘度可以施用至水溶液或固體物質中的所關注的化合物。「膠凝」可能以不同程度發生，且可能以常規工具不能檢測的方式發生。例如，其可 能不增加溶液的粘性或改變溶液的流動特性。然而，由膠凝形成的物質(以後稱為「凝膠」) 可以通過物理方法如過濾而除去，並因此可以通過本領域技術人員已知的分析技術進行檢 測。在不同給藥形式的開發中，凝膠的存在可能導致重大問題。例如，當作為藥物物質製備 技術的一部分處理膠凝的系統以獲得藥物粉末時，在所述處理過程中可能形成幹凝膠。本 文所用的「幹凝膠」為自膠凝的系統除去液體後由凝膠形成的固體。由含有幹凝膠的膠凝 的系統獲得的粉末可能具有與由不含膠凝的物質的溶液獲得的粉末完全不同的特性。在一 些情況下，所獲得的粉末失去了生物活性。因此，在藥物物質的處理階段或在製備劑型的階 段或儲存階段，凝膠的形成可能潛在地導致有害的作用。導致凝膠形成的團聚(agglomeration)或聚並(coalescence)的程度可以通過本 領域技術人員熟知的各種方法進行測量，例如微過濾或粗過濾(macro filtration)隨後進 行濾液分析，離心隨後進行上清液分析，或不同的光吸收或衍射方法，包括那些採用可見光 或UV光的方法，或基於雷射的方法。也可以使用測量液體的物理特性如表面張力、冰點下 降、粘性或其他依數性的方法。幹凝膠形成的程度可以通過將物質分散在水中並使用本文 所描述的技術而進行測量，或通過本領域技術人員已知的方法直接測量粉末，所述方法包 括X-射線粉末衍射、IR光譜，或可以在粉末物質上進行的其他方法。本文所用的術語「降低膠凝」指擾亂、阻止或消除化合物的凝膠形成。在膠凝可逆 的情況下，術語「降低膠凝」還指使凝膠回復至保持其生物學活性的化合物的單體形式。本 文所用的術語「抗膠凝劑」指當使用足量的抗膠凝劑時，可以抑制至少50%的&iRH拮抗劑 的膠凝的試劑、化合物、組合物或它們的組合。在一些實施方案中，當使用足量的抗膠凝劑 時，抗膠凝劑可以抑制至少80%的&iRH拮抗劑的膠凝。在一些實施方案中，當使用足量的 抗膠凝劑時，抗膠凝劑可以抑制至少90%的&iRH拮抗劑的膠凝。在一些實施方案中，當使 用足量的抗膠凝劑時，抗膠凝劑可以抑制至少95%的&iRH拮抗劑的膠凝。本文所用的「治療有效量」或「治療可接受的量」指將在對象中引起治療上有利的 反應的量。所述治療上有利的反應可以提供對象中的至少一種臨床症狀的一些減輕、緩解 或降低。本領域技術人員將理解，治療上有利的反應不需要是完全的或治癒的，只需為對象 提供一些益處即可。在一些實施方案中，對象是動物。在一些實施方案中，對象是人類。
本文所用的術語「與水混溶的溶劑」指能夠與水混合形成溶液的溶劑。與水混溶 的溶劑可以被用於形成親水相。本發明提供包含治療有效量的一種或多種&1RH相關化合物和足量的能夠降低所 述&iRH相關化合物的膠凝的至少一種抗膠凝劑的組合物，基本上由以上成分組成的組合 物，或由上述成分組成的組合物。在一些實施方案中，在組合物中，至少50%的&iRH相關化 合物的膠凝被抑制。在一個實施方案中，在組合物中，至少80%的&iRH相關化合物的膠凝 被抑制。在一些實施方案中，在組合物中，至少90%的&iRH相關化合物的膠凝被抑制。本文描述的組合物可以直接用於儲存、處理或給藥。或者，所述組合物還可以用於 與適合的介質(如，溶劑、微乳劑或固體物質)混合用於儲存、處理或給藥。如本文所述，在 其中使用介質的情況下，降低了 &iRH相關化合物在介質中的膠凝。在一些實施方案中，在存在共溶劑系統的情況下，以使&iRH相關化合物的膠凝降 低的方式製備&iRH相關化合物。在一些實施方案中，至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽、或中鏈脂肪酸的酯、醚、 其衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度。在一些實施方案中，至少一種抗膠 凝劑為表面活性劑。在一些實施方案中，本發明的組合物在室溫下為固體。在一些實施方案中，組合物 為口服劑形的藥物組合物。這樣的組合物可以使得&iRH相關化合物從片劑或膠囊劑中基 本上或完全地分散於溶液中。在某個實施方案中，組合物中的穩定劑與&1RH相關化合物的溶解速率基本相同。I. GnRH相關化合物本發明可以應用於在溶液系統中具有膠凝趨勢的各種&iRH相關化合物。本 文所用的「膠凝趨勢」指化合物的至少50%經歷聚集以形成原纖維、二聚體、聚合物、凝 結物、或在將系統靜置一段時間後(例如至少約2小時)，在某溫度(例如37°C)下， 可能導致在所述系統中形成膠體結構或凝膠的結構。本文所用的&iRH相關化合物包 括&iRH拮抗劑和&iRH激動劑兩者。在一些實施方案中，本發明可以用於&iRH拮抗 劑。在一些實施方案中，本發明可以用於但不限於以下GnRH拮抗劑aCyline(AC-D2Na l-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2)、乙醯基- β_[2_ 萘 基]-D-Ala-D-p-氯-Phe- β - [3-吡啶基]-D-Ala-Ser-N ε -[煙醯基]-Lys-N ε -[煙醯 基]-D-Lys-Leu-N ε -[異丙基]-Lys-Pro-D-Ala-NH2 (本文也稱為安替肽(Antide))、 乙醯基 _D2Nall、D4ClPhe2, D3Pal3, ARg5, Dglu6 (AA)(本文也稱為 NalGlu)、乙醯基-D2 Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph (Ac)-D-Aph (Ac)-Leu-Lys (Ipr)-Pro-D-Ala-NH2、阿巴瑞克 (Specialty European Pharma, Dusseldorf,德國)、Nal-Lys> 力口尼瑞克(Orgalutron/ Antagon) (Organan, West Orange, N. J.)、西曲瑞克 I (Aeterna Zentaris Inc, Frankfurt, 德國)、西曲肽(Cetrotide)、阿察林B(Azaline B)、在5位和6位引入ρ-脲基-苯基丙 氨酸的新一代長效GanRH類似物(如地加瑞克)、FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph (L-氫化乳清酸)-D4Aph (氨基甲醯(Carbamoyl)) Leu-Ilys-Pro-DAla_NH2 (其乙酸 鹽為 FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph (Atz) -D4Aph (Atz) -Leu-ILys-Pro-DAl a-NH2，其中Atz為3，-氨基-1H-1，，2，，4，，-三唑-5，-基、以及美國專利第5，506，207、 5，821，230,5，998，432,6，156，772,6，156，767,6，150，522,6，150，352,6，147，088,6，077，858,6, 077，847,6, 025，366,6, 017，944,6, 004，984,6, 214，798 和 6，875，843 號中 描述的拮抗劑。在一些實施方案中，本發明的&iRH拮抗劑在離子的存在下具有膠凝趨 勢。在一些實施方案中，至少一種&iRH拮抗劑選自以下組中aCyline、阿巴瑞克、阿察林 B、西曲瑞克、加尼瑞克、替維瑞克(teverelix)、地加瑞克、安替肽、orntide和美國專利第 7，098，305號中描述的GnRH拮抗劑。在一個實施方案中，至少一種&1RH拮抗劑選自以下組中阿巴瑞克、西曲瑞克、地 加瑞克、加尼瑞克、及其藥學上可接受的鹽。整個說明書和權利要求書中所用的術語「阿巴瑞克」指具有式I結構的化合物式 I
式I的IUPAC名稱為乙醯基-D- β -萘基丙氨醯_D_4_氯苯基丙氨醯_D_3_吡啶基 丙氨醯-L-絲氨醯-L-N-甲基-酪氨醯-D-天冬醯胺醯-L-亮氨醯-L-N(e)-異丙基-賴 氨醯-L-脯氨醯-D-丙氨醯-醯胺。術語「阿巴瑞克」包括式I的化合物、其藥學上可接受 的鹽、和這些的平衡混合物。術語「阿巴瑞克」還包括式I化合物及其藥學上可接受的鹽的 晶體、水合的或溶劑化的晶體、和無定形形式。整個說明書和權利要求書中所用的術語「西曲瑞克」指具有式II結構的化合物式II
式II的IUPAC名稱為乙醯基-D-3_(2』 -萘基)_丙氨酸-D-4-氯苯基丙氨 酸-D-3-(3』 -吡啶基)-丙氨酸-L-絲氨酸-L-酪氨酸-D-瓜氨酸-L-亮氨酸-L-精氨 酸-L-脯氨酸-D-丙氨酸-醯胺。術語「西曲瑞克」包括式II化合物、其藥學上可接受的鹽、 和這些的平衡混合物。術語「西曲瑞克」還包括式II化合物及其藥學上可接受的鹽的晶體、 水合的或溶劑化的晶體、和無定形形式。
權利要求
1.包含治療有效量的一種或多種&iRH拮抗劑，和足量的用於降低所述&iRH拮抗劑的 膠凝的至少一種抗膠凝劑的組合物，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽、或中鏈脂肪 酸的酯、醚或衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或者為表面活性劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其中至少90%的所述&iRH拮抗劑的膠凝被抑制。
3.如權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中在存在共溶劑系統的情況下，以使所 述&iRH拮抗劑的膠凝降低的方式製備所述&iRH拮抗劑。
4.如權利要求1-3之一所述的組合物，其中至少一種GnRH拮抗劑為acyline。
5.如權利要求1-3之一所述的組合物，其中至少一種&iRH拮抗劑選自以下組中阿巴 瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、以及它們的藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1-5之一所述的組合物，其在室溫下為固體。
7.如權利要求1-5之一所述的組合物，其為固體口服劑型。
8.如權利要求1-7之一所述的組合物，其中所述抗膠凝劑為中鏈脂肪酸的鹽，並且具 有約8至約14個碳原子的碳鏈長度。
9.如權利要求1-8之一所述的組合物，其中所述抗膠凝劑選自以下組中辛酸鈉、癸酸 鈉和月桂酸鈉。
10.如權利要求1-9之一所述的組合物，其中所述組合物中的抗膠凝劑濃度等於或高 於所述抗膠凝劑的臨界膠束濃度。
11.如權利要求1-7之一所述的組合物，其中所述抗膠膠凝劑包括至少一種表面活性劑。
12.如權利要求11所述的組合物，其中至少一種表面活性劑選自以下組中；月桂基硫 酸鈉、聚山梨酯、脫水山梨糖醇及其衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、和聚乙氧基化的蓖 麻油。
13.如權利要求3所述的組合物，其中所述共溶劑系統包括水和至少一種與水混溶的 溶劑。
14.如權利要求13所述的組合物，其中至少一種與水混溶的溶劑為直鏈或支鏈的
15.如權利要求13或權利要求14所述的組合物，其中所述與水混溶的溶劑與水的重量 比在約1/1000-約99/1的範圍內。
16.如權利要求3所述的組合物，其中製備所述&iRH拮抗劑的最後步驟在存在共溶劑 系統的情況下進行。
17.如權利要求1-16之一所述的組合物，其進一步包含速率控制聚合物。
18.如權利要求17所述的組合物，其中所述速率控制聚合物為由丙烯酸或甲基丙烯酸 衍生的聚合物和由丙烯酸或甲基丙烯酸衍生的酯或共聚物。
19.如權利要求17所述的組合物，其中所述速率控制聚合物為羥丙基甲基纖維素 (HPMC)。
20.如權利要求1-19之一所述的組合物，其進一步包含一種或多種選自以下組中的賦 形劑速率控制聚合物物質、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、增塑劑、抗粘劑、乳濁劑、色素、和調味 劑。
21.如權利要求1-20之一所述的組合物，其上具有腸溶包衣。
22.如權利要求21所述的組合物，其中所述腸溶包衣的組合物為片劑或膠囊劑。
23.如權利要求1-22之一所述的組合物，其中組合物為選自以下組中的形式多顆粒 形式、緩釋形式和立即釋放形式。
24.如權利要求1-23之一所述的組合物，其進一步包括至少一種稀釋劑，所述稀釋劑 為選自以下組中的惰性填充劑微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、和糖類。
25.如權利要求M所述的組合物，其中至少一種惰性填充劑為選自以下組中的糖類 甘露糖醇、澱粉、山梨糖醇、蔗糖、和葡萄糖。
26.如權利要求1-25之一所述的組合物，其進一步包括至少一種選自以下組中的潤滑 劑膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、和硬脂酸。
27.如權利要求116之一所述的組合物，其進一步包括至少一種選自以下組的崩解 劑輕度交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、玉蜀黍澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉及改性澱粉、交聯羧 甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、和羥基乙酸澱粉鈉。
28.如權利要求1所述的組合物，其為穩定的透明的藥物遞送組合物的形式，其中所述 藥物遞送組合物進一步包含(a)約1-約80重量％的藥學上可接受的油；(b)約3-約98重量％的表面活性劑；(c)約2-約60%重量的聚乙二醇；(d)約0.5-約15%重量的水；且其中聚乙二醇與水的比例為至少2 1。
29.如權利要求1所述的組合物，其為乳劑組合物的形式，其中乳劑組合物的內相包 含所述&iRH拮抗劑；並且所述內相包含極性的非水性的含氧的藥學上可接受的液體，所述 液體選自以下組中=C2-C3tl多元醇、具有4-200個重複單元的聚乙二醇或聚丙二醇、它們的 C2-C30醚衍生物、和C1-C5醚。
30.如權利要求1所述的組合物，其為油包水微乳劑的形式，其中在添加水時所述微乳 劑轉化為水包油乳劑，並且所述微乳劑包括(a)高至約20體積％的內分散的水相，其包含 所述&iRH拮抗劑；(b)約30-99體積％的連續的油相，其包含具有約15-40個碳原子的丙 二醇的單酯和二酯；和(c)約1-70體積％的所述表面活性劑或表面活性劑的混合物。
31.如權利要求1所述的組合物，其為油包水微乳劑的形式，其中在添加水時所述微乳 劑轉化為水包油乳劑，並且所述微乳劑組合物進一步包括(1)以微乳劑的總體積計算，高 至約60體積％的內分散的水相，其包含所述&iRH拮抗劑，(2)約5-90體積％的連續的油 相，其包含至少一種藥學上可接受的油；和(；3)1-70體積％的表面活性劑或表面活性劑的 混合物。
32.如權利要求1所述的組合物，其為油包水微乳劑的形式，其中所述微乳劑包括(a) 約5-約99體積％的油相，其包含至少一種藥學上可接受的油；(b)多至約60%體積的包含 水的水相；(c)所述&iRH拮抗劑；(d)約1-約70體積％的表面活性劑的混合物。
33.如權利要求1所述的組合物，其為油包水微乳劑的形式，其中所述微乳劑包括(a) 多至約60 %體積的內分散的水相，其包含所述&iRH拮抗劑；(b)約5-99體積％的連續的包 含至少一種藥學上可接受的油的油相，該藥學上可接受的油包括C9_83甘油三酯、C7_55單酯 和二酯或丙二醇、或其混合物；和(c)約1-約70體積％的表面活性劑或表面活性劑的混合物。
34.如權利要求1所述的組合物，其中所述口服劑型選自以下組中片劑、膠囊劑、液 體、乳劑和微乳劑。
35.&iRH拮抗劑的製備方法，其中所述方法包括在存在共溶劑系統的情況下以使&iRH 拮抗劑的膠凝降低的方式製備所述&iRH拮抗劑。
36.如權利要求35所述的方法，其中在所述&iRH拮抗劑製備的最後步驟期間使用所述 共溶劑系統。
37.如權利要求35所述的方法，其中所述共溶劑系統包含水和至少一種與水混溶的溶劑。
38.如權利要求37所述的方法，其中至少一種與水混溶的溶劑為直鏈或支鏈的Cp6醇。
39.如權利要求37所述的方法，其中所述與水混溶的溶劑與水的重量比在約 1 1000-約99 1的範圍內。
40.製備包含一種或多種&iRH拮抗劑的組合物的方法，其中所述方法包括將所述&iRH 拮抗劑與一種或多種抗膠凝劑混合，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽、或中鏈脂肪 酸的酯、醚、或衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或者為表面活性劑。
41.如權利要求40所述的方法，其中在存在共溶劑系統的情況下以使所述&iRH拮抗劑 的膠凝降低的方式製備所述&iRH拮抗劑。
42.如權利要求40所述的方法，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽、或中鏈脂肪 酸的酯、醚、鹽或其衍生物，並且具有4-20個碳原子的碳鏈長度。
43.如權利要求40所述的方法，其中至少一種抗膠凝劑為表面活性劑。
44.如權利要求40所述的方法，其中所述組合物中的抗膠凝劑濃度至少等於或高於所 述抗膠凝劑在所述組合物中的臨界膠束濃度。
45.治療可通過&iRH拮抗劑治療的醫學病症的方法，其包括向患有所述病症的患者給 藥組合物，所述組合物包括治療有效量的一種或多種&iRH拮抗劑，和足量的用於降低所述 &iRH拮抗劑的膠凝的至少一種抗膠凝劑，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽、或中鏈 脂肪酸的酯、醚、或其衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或者為表面活性 劑。
全文摘要
本發明提供了適合口服給藥、注射給藥、和以其他形式給藥的GnRH相關化合物的組合物，其中所述組合物的膠凝特徵為要素。本發明的組合物包含治療有效量的一種或多種GnRH相關化合物，和足量的用於降低所述GnRH相關化合物的膠凝的至少一種抗膠凝劑。本發明還提供了一種或多種GnRH相關化合物的組合物的製備方法，其中所述方法包括將GnRH相關化合物與一種或多種抗膠凝劑混合，其中所述抗膠凝劑包括中鏈脂肪酸鹽、或中鏈脂肪酸的酯、醚、或衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或者為表面活性劑。
文檔編號A61P5/24GK102046192SQ200980116600
公開日2011年5月4日 申請日期2009年5月7日 優先權日2008年5月7日
發明者A·李, B·亞當奇克, D·C·庫格蘭, E·奧圖爾, T·W·萊昂納 申請人:默裡昂研究Ⅲ有限公司