含苯並咪唑類驅腸蟲藥和亞甲二氧苯基類化合物的增效組合物的製作方法

2023-06-22 10:48:41

專利名稱：含苯並咪唑類驅腸蟲藥和亞甲二氧苯基類化合物的增效組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有苯並咪唑類驅腸蟲藥的藥用組合物(尤其是不僅僅獸醫應用)，以及通過與胡椒基丁醚或其他亞甲基二氧苯基類殺蟲劑增效劑一起應用的增效作用。
苯並咪唑類是廣泛用作為控制家畜和農業牲畜體內寄生蟲(尤其是線蟲)的熟知的一類驅腸蟲藥物。阿苯達唑是用於人的驅腸蟲藥物。雖然上述藥物成功地被應用，但是許多上述苯並咪唑類驅腸蟲藥在體內通過氧化作用過程被降解，結果加速了它們的排洩，因而限制了其效果，這意味著需要定期的給藥。
此外，某些寄生蟲對特定的苯並咪唑類驅腸蟲藥具有抗性。
胡椒基丁醚是熟知的殺蟲劑增效劑(見Merck Index 7446)。胡椒基丁醚與其他的亞甲二氧苯基類殺蟲劑增效劑廣泛地與擬除蟲菊酯殺蟲劑一起應用。
據報導(Food Chem.Toxico1.(1992 Dec)30(12)，1021-30)，通過用微粒體單氧化酶系統的抑制劑(即2-二乙氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯鹽酸鹽和胡椒基丁醚)進行預處理，結果苯並咪唑類驅腸蟲劑噻苯噠唑對小白鼠腎的急性毒性作用增高。該參考文獻僅限於毒性方面的研究，沒有公開關於該處理對驅腸蟲效果的影響。
一般來講，本發明涉及以下的發現苯並咪唑類的驅腸蟲作用可以通過同時服用亞甲二氧苯基類殺蟲劑增效劑如胡椒基丁醚而提高。
因此，本發明尤其提供了藥物組合物，該組合物含有驅腸蟲有效劑量的苯並咪唑類或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑。
所述苯並咪唑類藥物在體內尤其易受到氧化降解作用。如果所述苯並咪唑含有一硫代基，那麼體內的氧化作用通常是這樣進行的經過亞碸代謝產物(它也可有驅腸蟲活性)變為無活性的碸。
另一氧化的作用過程包括例如在苯並咪唑環5位上的羥基化作用。
本發明還涉及應用亞甲二氧苯基類增效劑以增強所述苯並咪唑類或其前體藥物的效果。
此外，本發明包括治療動物和人體內寄生蟲感染的方法，該方法是服用苯並咪唑類或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑。
所述亞甲二氧苯基類增效劑是肝臟胞色細胞P450體系的抑制劑。許多該類殺蟲劑增效劑(它們本身不具有驅腸蟲或殺蟲作用)稱作為擬除蟲菊酯類殺蟲劑的增效劑，並且通常將其包括在本發明內。具體的增效劑包括胡椒基丁醚、胡椒基環己烯酮、羧乙基胡椒基環己烯酮、芝麻素、正丙基增效劑和增效碸(化學名為1，2-(亞甲二氧基)-4-[2-(辛基亞硫醯基)丙基]苯)。
所述藥用組合物可以包括適用於施藥方法的藥學上適用的惰性載體或稀釋劑。因此，所述藥用組合物可以經口給藥或者非經胃腸道給藥(包括皮下注射、肌內注射和靜脈注射)。對於經口給藥，該藥用組合物可以作為灌服製劑(例如溶液劑或水混懸液劑)。按照已知的製劑技術，該灌服製劑可以含有合適的混懸劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。經口給藥還可以為將所述組合物加到糧食中的方式給藥，或作為食物塊。還可以將所述組合物配製成小丸劑或顆粒劑。特別是給人服用，可以將所述組合物配製成固體單位劑量形式(例如片劑，膠囊劑或扁囊劑)，或配製成液體單位劑量形式(例如含有液體的膠囊劑)。
所述組合物可以作為瘤胃內的大丸劑給予反芻動物服用，該大丸劑保留在反芻動物的瘤胃中，並在延長的時間內傳送該組合物。合適的瘤胃內的大丸劑在本技術領域內是已知的。
對於非經胃腸道給藥，所述組合物可以為無菌溶液劑或混懸液劑，並且可以含有防腐劑和使所述組合物與預計的接受者的血液等張的其他物質。所述組合物通常可以單位劑量或多倍劑量置於封口容器內。
所述組合物還可以配製成局部給藥製劑(例如糊劑、粘稠的液體或凝膠)，或者為通常所說的衝洗劑(pour-on formulation)，其中有效藥物流過皮膚。
所述組合物還可以配製成直腸給藥、經鼻給藥或陰道給藥的劑型。
所述苯並咪唑類藥物可以與亞甲二氧苯基類增效劑一起以單一的組合物形式服用，或者將所述苯並咪唑類藥物與亞甲二氧苯基類增效劑在很短的時間間隔內分別地服用，以致於在接受者的身體內這兩種藥物進行混合。
另外，所述組合物可以按驅腸蟲給藥慣用的其他方式給藥。
按照亞甲二氧苯基類增效劑所產生的增效作用，雖然所述苯並咪唑類藥物的用量可以減少，但通常以無毒的常用劑量給予苯並咪唑類藥物。根據體重，苯並咪唑類藥物一般以1-50mg/kg給藥。另外，亞甲二氧苯基類增效劑的用量取決於苯並咪唑類藥物自身的效果和性質，但通常的劑量範圍為0.01-0.5g/kg體重。亞甲二氧苯基類增效劑與苯並咪唑類藥物的比例為10～500∶1，尤其為30～120∶1(按重量比)。
苯並咪唑類藥物可以細分為不同的類型，例如有含有硫代基的，含有亞碸基的，含有醚基的，以及含有氨基甲酸甲酯的。含有噻唑基團的苯並咪唑類藥物(例如噻苯達唑和坎苯達唑)是不太好的。
所述苯並咪唑類藥物通常在體內經歷氧化降解作用，但據信胡椒基丁醚或其他的亞甲二氧苯基類增效劑具有減輕該氧化降解的作用，因而提高了苯並咪唑類藥物的血漿含量，所以可以延長其滯留的時間。特別優選的苯並咪唑類藥物及其前體藥物包括奈託比胺、非班太爾、阿苯達唑、阿苯達唑亞碸、芬苯達唑、奧芬達唑、三氯苯達唑、三氯苯達唑亞碸、噻苯達唑、坎苯達唑、奧苯達唑和魯苯達唑。
本發明組合物尤其不僅僅獸醫應用，一般的動物包括家畜和農業牲畜，尤其是反芻動物，特別是豬、山羊、馬、牛、綿羊、狗、貓和家禽。
該組合物也適合人應用，特別適合於對耐藥性的體內寄生蟲。胃腸道感染特別有用的組合物含有阿苯達唑或阿苯達唑亞碸以及胡椒基丁醚。
所述組合物對體內寄生蟲腸蟲，尤其是胃腸道的線蟲、絛蟲和吸蟲是有效的。具體的例子包括鉤蟲病、蛔蟲病、繞蟲病、類園線蟲病和鞭蟲病。
本申請應用的術語前體藥物是本技術領域熟知的術語，其意思是指一藥物本身未必是有效的，但它在體內可轉變為驅腸蟲有效的代謝產物。奈託比胺和非班太爾是前體藥物，它們在體內轉變為苯並咪唑類化合物。
下面僅以實施例敘述本發明的具體情況。實施例1(芬苯達唑)為了使個體之間的誤差減至最小，我們的試驗方案為交叉給藥設計(每種動物用作為其自身的對照)。在交叉給藥設計之間有5周衝刷期。在本試驗中應用6隻山羊。
第一階段以7.5mg/kg的劑量經口給予芬苯達唑(Panacur2.5％)。給藥之前和給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、32、48、72和96小時採集血樣。
第二階段在給予芬苯達唑(7.5mg/kg)之前1小時，經肌內給予動物胡椒基丁醚，劑量為0.5g/kg。如第一階段中一樣採集血樣。
用高效液相色譜分析血漿標本中的芬苯達唑。
從表1所示，將胡椒基丁醚與芬苯達唑並用，導致血漿濃度-時間曲線(AUC)下的面積明顯增加，並且也明顯地延長了芬苯達唑的保留時間。


圖1列示了單獨給予芬苯達唑血漿的芬苯達唑的濃度(方格)，或芬苯達唑與胡椒基丁醚並用血漿的芬苯達唑的濃度(稜形)。
圖2列示了在單獨給予芬苯達唑之後有效代謝產物芬苯達唑亞碸相應的含量(空心園圈)，以及與胡椒基丁醚並用有效代謝產物芬苯達唑亞碸相應的含量(實心園圈)。實施例2(阿苯達唑)在本試驗中應用5隻綿羊。
按以上相同的方案進行，但驅腸蟲藥應用阿苯達唑(Valbazen2.5％)，其劑量為7.5mg/kg。用高效液相色譜分析血漿標本中代謝產物阿苯達唑亞碸。
結果見表1和圖3。
圖3列示了單獨給予阿苯達唑血漿的阿苯達唑亞碸(有效代謝產物)的濃度(方格)，以及與胡椒基丁醚並用阿苯達唑亞碸(有效代謝產物)的血漿濃度(稜形)。
表1血漿濃度-時間曲線下的面積(μg.h/ml)有效藥物 單獨應用 有效藥物與胡椒基丁醚並用芬苯達唑 4.17 16.57芬苯達唑亞碸 7.72 22.90阿苯達唑亞碸 25.61 45.41實施例3(最佳劑量)為了測定胡椒基丁醚與芬苯達唑的最佳濃度比例進行了6階段試驗。
在6個階段給予6隻一年齡的黑面綿羊固定劑量(5mg/kg)的芬苯達唑(Panacur 2.5％)。按表2所列方案，同時經胃管給予胡椒基丁醚。這是指在給予苯並咪唑類藥物的同時每隻綿羊得到0、15、31、63、125和250mg/kg胡椒基丁醚。
按實施例1應用的同樣採血方案進行，在本研究的每個階段之間有4周衝刷期。
在單個動物中分析所有的合併用藥的比例，因此得到的目標劑量比為胡椒基丁醚63mg/kg芬苯達唑5mg/kg(比例為12.6至1)。
在本試驗結束時，殺死所有的動物，並進行嚴格的肉眼和病理組織學檢查。未見異常的肉眼能見到的疾患。病理組織學檢查的結果表明沒有明顯的過量用藥的毒性。實施例4(效果)進行本研究是為了測定並用胡椒基丁醚與芬苯達唑對苯並咪唑類具有抗性的芻胃寄生蟲的效果，並且與單獨應用胡椒基丁醚和芬苯達唑進行比較。
將24隻寄生胎的首次用作試驗的薩福克種雜種小羊分配為4組，每組6隻。每隻小羊經口得到6000條對苯並咪唑類藥物具有抗性的普通奧期脫氏線蟲和2400條對苯並咪唑類藥物具有抗性的捻轉血矛線蟲。
感染動物28天之後如下述進行處理1組 未處理2組 經胃管給予胡椒基丁醚(63mg/kg)3組 經胃管給予芬苯達唑(5mg/kg)4組 經胃管給予胡椒基丁醚(63mg/kg)和芬苯達唑(5mg/kg)。
按照實施例1中應用的方案從所有動物中採集血樣。
對所有小羊的糞便取樣並在治療後7天將其全部殺死(35天)。用MeMaster卵計數技術(Gordon和Whitlock(1939)J.Councilfor Scientific and Industrial Res.，12，50)測定類便中線蟲卵數目，用Ritchie等(1966)(Amer.J.Vet.Res.，27，659-667)的稀釋方法測定普通奧斯脫氏線蟲。測定所有芻胃動物的捻轉血矛線蟲的數目。
結果表明，單獨應用芬苯達唑以及合併應用胡椒基丁醚和芬苯達唑，在糞便中卵的數目分別減少79.7％和98.4％(表3)。與單獨應用芬苯達唑相比，在減少糞便中卵的數目方面合併應用明顯更有效(P＜0.05)。
既不應用胡椒基丁醚也不單獨應用芬苯達唑，屍體剖檢中發現明顯地減少了存在於羊芻胃中普通奧斯脫氏線蟲數目。但是，合併用藥減少了普通奧斯脫氏線蟲84.9％(表4)。
在屍體剖檢中發現，單獨應用芬苯達唑以及合併的藥均明顯地減少了捻轉血矛線蟲的數目。但是與單獨應用芬苯達唑相比，合併用藥明顯更有效(P＜0.005)。單獨應用胡椒基丁醚是無效的(表5)。實施例5(肝細胞研究)為了測定胡椒基丁醚和芬苯達唑(50μmol)的代謝相互作用，應用由大鼠中培養的肝細胞開始進行試驗。在單獨給予芬苯達唑時，細胞培養基中芬苯達唑的濃度約為2μg/ml。在與胡椒基丁醚並用，保持了更高濃度的芬苯達唑(約3.7μg/ml)。在胡椒基丁醚存在下，亞碸和碸代謝產物的濃度更低。從該試驗中得知，胡椒基丁醚通過大鼠肝細胞抑制芬苯達唑的氧化代謝作用。實施例6應用奧芬達唑重複實施例5的方法並得到同樣的結果。實施例7應用阿苯達唑重複實施例5的方法並得到同樣的結果。實施例8應用三氯苯達唑重複實施例5的方法並得到同樣的結果。
表2為了測定胡椒基丁醚與芬苯達唑的最佳比例，滴定試驗(實施例3)的劑量方案如下羊1羊2羊3羊4羊5羊6交叉給藥劑量1 0 250125 63125250215 0250 31 63125331 15 0 15 31 63463 31 15 0 1 31525 63 31250 0 16 250 125 63125250 0表3在治療7天之後羊糞便中卵的數目，平均值±SD每克糞便中卵的數目1組 未處理 491±2672組 胡椒基丁醚 483±3423組 芬苯達唑 100±84*4組 胡椒基丁醚加芬苯達唑88±20**方差分析表明，與1組(對照組)相比差異顯著(P＜0.005**，P＜0.05*)。
表4治療7天之後殺死的羊中普通奧斯脫氏線蟲的數目，平均值±SD普通奧斯脫氏線蟲的數目1組 未處理 2985±6542組 胡椒基丁醚 3783±4413組 芬苯達唑 2875±13084組 胡椒基丁醚加芬苯達唑450±565方差分析表明，與1組(對照組)相比差異顯著(P＜0.001)。
表5治療7天之後殺死的羊中捻轉血矛線蟲的數目，平均值±SD捻轉血矛線蟲的數目1組 未處理 345±692組 胡椒基丁醚 320±133*3組 芬苯達唑 58±294組 胡椒基丁醚加芬苯達唑 7±8*方差分析表明，與1組(對照組)相比差異顯著(P＜0.001)。
權利要求
1. 含有驅腸蟲有效劑量的苯並咪唑類藥物或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑的藥用組合物，條件是該苯並咪唑類驅腸蟲劑不是噻苯達唑。
2. 按照權利要求1所述的組合物，該苯並咪唑類藥物含有硫代基團。
3. 按照權利要求2所述的組合物，其中所述苯並咪唑類驅腸蟲劑是選自阿苯達唑、芬苯達唑和三氯苯達唑。
4. 按照權利要求1所述的組合物，其中所述苯並咪唑類藥物含有亞碸基團。
5. 按照權利要求4所述的組合物，其中所述苯並咪唑類藥物選自阿苯達唑亞碸、奧芬達唑和三氯苯達唑亞碸。
6. 按照權利要求1所述的組合物，其中所述苯並咪唑類藥物為氨基甲酸甲酯。
7. 按照權利要求6所述的組合物，其中所述苯並咪唑類藥物是選自阿苯達唑、阿苯達唑亞碸、芬苯達唑、奧芬達唑、奧苯達唑和魯苯達唑。
8. 按照權利要求1所述的組合物，其中所述苯並咪唑前體藥物是選自奈託比胺和非班太爾。
9. 按照上述任何一項權利要求所述的組合物，其中亞甲二氧苯基類增效劑是選自胡椒基丁醚、羧乙基胡椒基環己烯酮、芝麻素、正丙基增效劑和增效碸。
10. 按照上述任何一項權利要求所述的組合物，其中苯並咪唑類藥物或其前體藥物與亞甲二氧苯基類增效劑的比例為1∶10～500(重量比)。
11. 按照上述任何一項權利要求所述的組合物，該組合物還含有藥用載體。
12. 應用驅腸蟲有效劑量的苯並咪唑類藥物或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑製備具有增效作用的驅腸蟲有效的組合物。
13. 人或動物的驅腸蟲治療的方法，該方法包括服用驅腸蟲有效劑量的苯並咪唑類藥物或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑。
14. 按照權利要求13所述的方法，其中根據人或動物體重服用的苯並咪唑類藥物的劑量為1～50mg/kg。
15. 按照權利要求13或14所述的方法，其中根據人或動物體重服用的亞甲二氧苯基類增效劑的劑量為0.01-0.5g/kg。
全文摘要
人或動物中應用苯並咪唑類藥物(如芬苯達唑、阿苯達唑、奧芬達唑或三氯苯達唑)驅腸蟲的效果可以通過應用胡椒基丁醚或其他亞甲二氧苯基類增效劑而增強。
文檔編號A61K31/415GK1117267SQ9419109
公開日1996年2月21日 申請日期1994年2月2日 優先權日1993年2月3日
發明者H·A·本查歐伊, Q·A·麥可拉 申請人:英國技術集團有限公司