用於霧化的無防腐劑胰島素製劑和系統以及方法
2023-06-22 15:17:26
專利名稱：用於霧化的無防腐劑胰島素製劑和系統以及方法
技術領域：
本申請總體涉及胰島素製劑領域，並且具體涉及可以使用高頻振動網格的霧化器霧化的胰島素製劑。
背景技術：
多種胰島素製劑已經廣泛使用多年。這些製劑主要設計有一個長的保質期並典型地通過注射給藥。本申請涉及特定地適用於以霧化噴霧形式通過吸入輸送的一種胰島素製劑。
發明內容
在一個實施例中，提供一種具體地用於霧化的胰島素製劑。該製劑包括大量的水和少量的胰島素。進一步，製劑不含防腐劑以允許使用振動孔板霧化製劑，而胰島素製劑沒有大量發泡。例如，該製劑不包括間甲酚、甲酚或者苯酚等。在一個方面，胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度，更優選地，具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。而且，水的體積量可為大約99. 8%到大約97. 0%，以及人胰島素的體積量可為大約0. 2%到大約3. 0%。在另一個實施例中，提供一種具體地用於霧化的胰島素製劑。該製劑主要包括大量的水和少量的胰島素、HC1、NaOH。該製劑不含防腐劑，從而使該製劑可以由振動孔板霧化，而所述胰島素製劑沒有大量發泡。在一個方面，胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度，更優選地，具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。同時，水的體積量可為大約99. 8%到大約97. 0%，以及人胰島素的體積量佔大約0. 2%到大約3. 0%。在另一個實施例中，本發明提供一種具體地用於霧化的胰島素製劑，該製劑包括大量的水和少量的胰島素。該製劑能夠使用振動孔板被霧化為噴霧，該具有多個孔的振動孔板的振動頻率在大約50kHz到150kHz。並且，胰島素製劑的量最大到大約200 u L，並且其中霧化97%的製劑的時間小於大約22秒。在特定的方面，該胰島素製劑不含防腐劑，從而使該製劑可以由振動孔板霧化，而該製劑沒有大量發泡。進一步，胰島素可具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度，更優選地，可具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。
本發明的一個實施例還提供一種用於霧化胰島素製劑的示例性的方法，該方法包括使用胰島素製劑，該胰島素製劑包括大量的水，以及少量的胰島素、HCl和NaOH。將一定量的胰島素製劑供給到具有多個孔的振動孔板的後側。當胰島素製劑在後側時使孔板振動。振動使供給的胰島素作為霧化的噴霧從孔板的前側噴出，而不用大量發泡該胰島素製劑。在一個步驟，至少大約97%的製劑被噴出。同時，胰島素製劑的量最大到大約200 u L，並且其中霧化97%的製劑的時間小於大約11秒。在另一方面，振動孔板的振幅小於大約4 m，有些情況下小於大約3 u m,並且在另外的情況下小於大約2 u m。進一步，霧化的噴霧可以包括平均尺寸在大約3 ii m到大約8 u m、優選地在大約3 y m到大約6 y m的範圍內的霧化液滴。當孔板振動時，有少於3%的製劑，在一些情況下少於大約1%，並且更優選地少於約0. 1%的製劑轉化為泡沫。在一個特定的方面，胰島素具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。 同時，孔板的直徑範圍可以從大約5_到大約8mm,孔的尺寸範圍從大約3 y m到大約8 y m,厚度範圍從大約50微米到大約70微米，以及在大約50kHz到大約150kHz的頻率範圍內振動。在另一實施例中，本發明提供一種霧化系統，包括吸入器，其包括限定噴口的外殼和設置在所述外殼中的氣霧發生器。該氣霧發生器包括具有前表面和後表面的可振動膜和用於使該膜振動的可振動元件。該系統還包括容納一定量的胰島素製劑的容器，該製劑主要包括大量的水和少量的胰島素。製劑不含防腐劑，使得所述製劑可以使用振動孔板進行霧化，而所述製劑沒有大量發泡。在一個方面，胰島素具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。在另一方面，孔板具有的孔的尺寸範圍從大約3 u m到大約8 u m。進一步，可振動膜可被構造成以小於大約2 ii m的頻率振動。
圖I是根據本發明的分配設備的一個實施例的部分剖開的透視圖。圖2是圖I的分配設備的更多細節的視圖。圖3是顯示霧化不同的胰島素製劑所需要的時間的圖表。圖4是顯示霧化不同的胰島素製劑以及水和鹽水所需要的時間的圖表。圖5是顯示當添加乙二醇時霧化不同的胰島素製劑所需要的時間的圖表，包括示例1-3的製劑。
具體實施例方式本發明的一個特定實施例提供一種無防腐劑的胰島素製劑，該製劑可以用於霧化設備來提供胰島素霧化噴霧。更具體地，該胰島素製劑不含任何防腐劑，包括苯酚、間甲酚、氯甲酚、百裡香酚和其混合物，等。由於沒有防腐劑，該製劑可以使用以高頻率工作的振動網格或者振動孔板將其作為液體噴霧來霧化。由於沒有防腐劑，允許一定劑量的製劑與振動網格接觸，而該製劑沒有大量發泡。反過來，製劑可以更快的霧化。進一步，基本上所有的液體都可以被霧化。
該製劑包括大量的水和少量的人胰島素。該製劑還可以包括不同濃度的人胰島素。例如，製劑的胰島素濃度範圍可以從大約100IU/ml到大約1200IU/ml，更優選地，具有從大約200IU/ml到大約800IU/ml的範圍。除了水和人胰島素，製劑還可以包括鋅，醋酸鹽，氯化物和鈉。鋅離子和醋酸根離子來自藥物物質，例如胰島素。氯離子和鈉離子在胰島素溶解並調整PH值期間被添加。只是作為舉例，對於800IU/ml的胰島素製劑，NaCl濃度可以為大約20mM，對於400IU/ml的胰島素製劑，NaCl濃度可以為大約10mM，對於200IU/ml的胰島素製劑，NaCl濃度可以為大約5mM。以下為根據本發明使用的非限定性的不同的無防腐劑製劑的實例。例1800IU/ml的胰島素製劑在該例子中，通過將1400mg的人胰島素(每個胰島素六聚體具有2到4個Zn2+)懸、浮在44ml水中製得50ml的800IU的胰島素溶液，然後通過加入I. Oml的IN HCl使pH值約為3. 0來溶解胰島素。在胰島素全部溶解後，慢慢加入I. 6ml的IN NaOH來用滴定法測量胰島素溶液，使PH值為7. 4。最後，加水至50ml。例2400IU/ml的胰島素製劑在該第二例子中，通過將700mg的人胰島素(每個胰島素六聚體具有2到4個Zn2+)懸浮在44ml的水中製得50ml的400IU的胰島素溶液，然後通過加入0. 5ml的IN HCl使PH值為約3. 0來溶解胰島素。在胰島素全部溶解後，慢慢加入約0. 8ml的IN NaOH來用滴定法測量胰島素溶液，使PH值為7. 4。最後，加水至50ml。例3200IU/ml的胰島素製劑在該第三例子中，通過將350mg的人胰島素(每個胰島素六聚體具有2到4個Zn2+)懸浮在44ml的水中製得50ml的200IU的胰島素溶液，然後通過加入0. 25ml的IN HCl使pH值為約3. 0來溶解胰島素。在胰島素全部溶解後，慢慢加入約0. 4ml的IN NaOH來用滴定法測量胰島素溶液，使PH值為7. 4。最後，加水至50ml。多種吸入器或霧化器可以用於霧化無防腐劑溶液。例如，一種霧化設備，可包括外殼，該外殼限定分配出口 ；可振動膜，該可振動膜的前表面在出口處露出，後表面用於接收待分配的液體；以及振動機構,該振動機構連接至外殼並且可操作成使該振動膜振動，以分配通過該膜的液體的噴霧。在一些情況下，液體輸送系統可以用於從膜的後表面輸送測定量的液體。以這種方式，通過使振動機構運行足以完全霧化後表面的測定量的液體的操作時段，使該測定量的液體在出口處是可分配的。可以使用的霧化器的幾種類型的例子在與本申請同日提交的、名稱為「無防腐劑的單一劑量吸入器系統」的共同待審的美國申請13/004，622，中描述，在前通過引用併入本文。參照圖1，描述了吸入器的一個實施例。圖I是吸入器100的局部剖開的視圖。吸入器100可以用於連接到供給液體胰島素的各種容器。例如，吸入器100可以與單位劑量的泡罩封裝件一起使用來供給測定量的胰島素到吸入器。吸入器100包括兩個組件102和112。第一組件102限定用於電子電路和電池的隔室，以及第二組件112限定具有分配出口 105的外殼，並包括可振動膜氣霧發生器108和可以沿著所示的箭頭115閉合的蓋子104。氣霧發生器108具有暴露於出口管111處露出的前表面和與待分配的液體接觸的後表面109。氣霧發生器108連接到組件112的外殼並且可以操作成經由噴口 105來分配噴霧形式的活性藥物製劑。美國專利 5164740、6629646、6926208、7108197、5938117、6540153、6540154、7040549、6921020、7083112、7628339、5586550、5758637、6085740、6467476、6640804、7174888、6014970、6205999、6755189、6427682、6814071、7066398、6978941、7100600,7032590,7195011中描述的示例性的氣霧發生器可以在此使用，通過引用併入本文。這些參考文獻描述了示例性的氣霧發生器，製造這種氣霧發生器的方式以及供應液體到氣霧發生器的方式，至少這些特徵通過引用併入本文。氣霧發生器可包括可振動膜，該可振動膜具有錐形孔，其尺寸在大約m到大約8 u m的範圍，優選的，為大約3 u m到大約6 U m的範圍，在有些情況下為大約4 y m。可振動膜可以是圓頂形的並且由環繞孔的環形壓電元件振動。可振動膜的直徑在大約5_到大約8_的範圍內。可振動膜的厚度範圍為大約50微米到大約70微米。典型地，可振動膜將在以大約50kHz到150kHz的範圍內的頻率振動。進一步，為了最小化胰島素製劑的發泡，可振動膜可以小於大約4 iim、優選地小於3 u m並且更優選地小於2 u m的振幅振動。
每次測定量的液體供給到吸入器100，其被輸送到氣霧發生器的後表面109。因此，對於每次使用，通過氣霧發生器的操作，測定量的霧化藥品製劑可以在噴口出口 105處分配。吸入器100還包括接收容器的內容物的槽107，從而該內容物可以供給到氣霧發生器108。槽107具有凹形並限定通向振動的氣霧發生器108的流體通道。圖2顯示了氣霧發生器108的振動膜109的更多細節。當一定量的液體被分配時，指示燈120開始閃爍以告訴病人吸入器100準備運行。此後不久的任何時間，患者可以通過噴口 105吸入。患者吸入量通過流量傳感器探測，其反過來激活霧化發生器108產生霧化顆粒進入管道111。氣霧沿著箭頭121顯示的方向夾帶在吸入氣流中，並通過呼吸系統流入病人的肺部。當所有劑量被霧化，這可能需要一次或幾次呼吸，「劑量結束」指示燈121第二次亮，來示意病人所有劑量已經被輸送。全部劑量的輸送是當至少95%的劑量被輸送，更優選98%的劑量被輸送，更優選當超過99%的劑量被輸送時實現的。在一個實施例中，到霧化發生器的開口漏鬥足夠大，使得輸送到霧化發生器的液體全部輸送。為了接受這些劑量，病人可能需要做幾次吸入或者一次吸入，這取決於輸送到網格的量和病人的肺活量。每次吸入需要做深呼吸來保證氣霧到達肺的深處。不含防腐劑的胰島素製劑是特別有用的，因為它們接觸到振動膜時不會大量的發泡。反過來，這允許製劑被迅速霧化。關鍵的特徵在於，一定劑量的製劑需要被迅速霧化，使用戶可以在很短的時間內吸入胰島素。在大多數情況下，希望限制服用製劑所需的吸入次數。根據用戶的吸入能力，希望以約I至3次呼吸服用整個劑量。典型的劑量的範圍從約40 ii L至200 ii L左右。足夠快地霧化這些量，以允許它們在幾次呼吸中被吸入，是本發明的關鍵特徵。希望在少於約22秒、更優選地少於約15秒，霧化這些量，從而允許他們將在I至3次呼吸中被吸入。圖3和圖4的圖表顯示了本發明的胰島素製劑如何提供了這個關鍵的特徵，同時市場上的胰島素製劑無法在可接受的時間範圍內進行霧化。如圖所示，優泌林(Humalin)、來得時(Lantus)和優泌樂(Humalog)製劑霧化IOOii L的胰島素製劑花了超過30秒的時間。這是因為這些製劑存在大量的發泡，阻止了製劑從振動膜的前端面作為液滴噴射出。進一步，對於Lantus的製劑，在測試結束時剩餘6. L。優選地，基本上所有的液體都被霧化，並且典型地剩餘少於大約3 u L，其對應的霧化效率最少為97%。與包含防腐劑的胰島素製劑對比，本發明的胰島素製劑(濃度為200IU、400IU和800IU，分別對應於示例3、示例2、示例I)在約10秒鐘內均被霧化。剩餘的製劑不到3 ii L，超過97%的製劑都被霧化。由於在10秒左右霧化這個劑量，大多數人，包括兒童，都能夠在約I到3次呼吸中吸入全部劑量。本發明的胰島素製劑能夠以與水和鹽溶液基本上以相同的速率霧化。發泡的一個重要的原因是由於在製劑中使用的防腐劑。例如，許多製劑中含有2.5-3. 15毫克/毫升的防腐劑間甲酚。然而，圖4發現這種添加劑對發泡沒有影響。因此，去除這種防腐劑會大幅消除發泡和顯著增加霧化倍率。作為一個具體的例子，每毫升HUMAL0G含有100IU賴脯，16毫克甘油，I. 88毫克磷、酸氫二鈉，3. 15毫克元間甲酚，氧化鋅含量調節到提供0. 0197毫克鋅離子，微量苯酚和注射用水。賴脯胰島素的pH值為7. 0-7. 8，並且鹽酸(10%)和/或氫氧化鈉(10%)可以被添加來調節pH值。作為另一個例子，LANTUS包括溶解在透明的含水流體中的甘精胰島素。每毫升LANTUS (甘精胰島素注射液)含有100IU (3. 6378毫克)甘精胰島素。對於IOml小玻璃容器，非活性成分為30微克鋅、2. 7毫克間甲苯酚、20毫克85%甘油、20微克聚山梨醇酯20和注射用水。對於3毫升容器，非活性成分為30微克鋅、2. 7毫克間甲苯酚、20毫克85%甘油和注射用水。通過添加鹽酸和氫氧化鈉的水溶液來調節pH值。LANTUS的pH值約為4。此外，每毫升Humulin含有500IU的人胰島素、16毫克甘油，2. 5毫克間甲苯酚作為防腐劑，以及計算補充內源性鋅的氧化鋅，以獲得總鋅含量為0. 017毫克/100單位。可在製造過程中添加氫氧化鈉和/或鹽酸，來調節PH值。作為另一個例子，Humalin R製劑是100IU重組人胰島素，16毫克(174mM)甘油、
2.5毫克間甲酚(22. 7mM,0. 25%)，HCl和氫氧化鈉。最後，Novolin R製劑是100IU重組人胰島素、甘油、間甲酚、HCl和氫氧化鈉。其他含有防腐劑的製劑，在美國專利NO. 6，489，292和6，211，144中描述，通過引用併入本文。這些防腐劑可以包括苯酚、間甲酚、氯甲酚、麝香草酚及其混合物。一些類似的非苯酚的防腐劑，包括雙環或三環脂肪醇和嘌呤，如雙環脂肪醇，包括單醇類，例如異松菔醇、2，3-菔燒二醇(pinandiol)、桃金孃醇(myrtanol),冰片、降冰片(norborneol)或_醇、三環脂肪醇、I-金剛烷醇和嘌呤，如腺嘌呤、鳥嘌呤或次黃嘌呤等。如這些專利中所述，這些防腐劑確保胰島素的穩定。然而，在這些專利中所描述的包含在製劑中的防腐劑會導致製劑在面臨振動的孔板時發泡，顯著增加霧化時間。本發明的製劑不含有防腐劑或穩定劑。這樣，很少或根本沒有泡沫出現，使幾乎所有的氣霧發生器迅速霧化製劑。一些胰島素製劑還包括表面活性劑或洗滌劑。這些也可以導致在存在振動的孔板或網格時產生泡沫。本發明的製劑也避免使用這種表面活性劑或洗滌劑。儘管本發明的製劑沒有使用防腐劑，製劑的完整性仍然可以通過適當的包裝和保質期的管理來保證。這樣，製劑可以不含防腐劑，但商業上是可行的。圖5示出當以每100IU( I毫升)加入20 u L乙二醇添加到示例1_3的製劑時發生了什麼。然後將這些與圖4的HumaliruLantus和Humalog,鹽水和水的例子對比。如圖所示，乙二醇的加入基本上對示例1-3的霧化時間沒有影響，從而確定乙二醇沒有促進發泡，如前所述發泡主要是防腐劑造成的。 為了清楚和理解，現在已經詳細描述了本發明。但可以理解，在附屬的權利要求的範圍內可以進行某些修改和變化。
權利要求
1.一種具體地用於霧化的胰島素製劑，所述製劑包括 大量的水； 少量的胰島素； 其中所述製劑不含防腐劑，以允許使用振動孔板使所述製劑霧化，而所述胰島素製劑沒有大量發泡。
2.如權利要求I所述的胰島素製劑，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
3.如權利要求I所述的胰島素製劑，其中所述水的體積量為大約99.8%到大約97. 0%，以及所述人胰島素的體積量為大約0. 2%到大約3. 0%。
4.如權利要求I所述的胰島素製劑，其中所述製劑不包括間甲酚、甲酚或者苯酚。
5.一種具體地用於霧化的胰島素製劑，所述製劑主要包括 大量的水； 少量的胰島素； 少量的HCl ； 少量的NaOH ； 其中所述製劑不含防腐劑，使得所述製劑可以使用振動孔板霧化，而所述製劑沒有大量發泡。
6.如權利要求5所述的胰島素製劑，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
7.如權利要求5所述的胰島素製劑，其中所述水的體積量為大約99.8%到大約97. 0%，以及所述人胰島素的體積量為大約0. 2%到大約3. 0%。
8.一種具體地用於霧化的胰島素製劑，所述製劑包括 大量的水； 少量的胰島素； 其中所述製劑能夠使用振動孔板霧化為噴霧，所述具有多個孔的振動孔板以從大約50kHz到150kHz的範圍內的頻率振動，並且其中所述胰島素製劑的體積量最大達到大約200 u L，並且其中霧化97%的胰島素製劑的時間小於大約22秒。
9.如權利要求8所述的胰島素製劑，其中所述胰島素製劑不含防腐劑，使得所述製劑可以使用振動孔板霧化，而所述製劑沒有大量發泡。
10.如權利要求8所述的胰島素製劑，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
11.一種霧化胰島素製劑的方法，所述方法包括 提供胰島素製劑，所述胰島素製劑包括大量的水，以及少量的胰島素、HCl和NaOH ； 供給一定量的胰島素製劑到具有多個孔的孔板的後側； 當所述胰島素製劑在所述後側時振動所述孔板，其中振動使供給的胰島素作為霧化的噴霧從所述孔板的前側噴出，而所述胰島素製劑沒有大量發泡。
12.如權利要求11所述的方法，其中至少大約97%的製劑被噴出。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述胰島素製劑的體積量最大達到大約100yL，並且其中霧化97%的製劑的時間小於大約11秒。
14.如權利要求11所述的方法，還包括以小於大約2的振幅振動所述孔板。
15.如權利要求11所述的方法，其中所述霧化的噴霧包括平均尺寸在大約3y m到大約8um的範圍內的霧化液滴。
16.如權利要求11所述的方法，其中在振動所述孔板時，小於3%的所述製劑轉化為泡沫。
17.如權利要求11所述的方法，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
18.如權利要求11所述的方法，其中所述孔板具有尺寸範圍從大約3y m至8 y m的孔，並且以從大約50kHz至大約150kHz的範圍內的頻率振動。
19.一種霧化系統,包括 吸入器，所述吸入器包括限定噴口的外殼和設置在所述外殼中的氣霧發生器，其中所述氣霧發生器包括具有前表面和後表面的可振動膜和用於使所述可振動膜振動的可振動元件； 容器，所述容器容納一定量的胰島素製劑，所述製劑包括大量的水和少量的胰島素，其中所述製劑不含防腐劑，使得所述製劑可以使用振動孔板進行霧化，而所述製劑沒有大量發泡。
20.如權利要求20所述的系統，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
21.如權利要求20所述的系統，其中所述孔板具有孔，所述孔的尺寸範圍從大約3到大約8 ii m。
22.如權利要求20的系統，其中所述可振動膜被構造成以小於大約2ii m的頻率振動。
全文摘要
一個實施例描述了一種具體地用於霧化的胰島素製劑。所述製劑包括大量的水和少量的胰島素。而且，所述製劑不含防腐劑，不含間甲酚、甲酚或者苯酚，以允許使用振動孔板霧化所述製劑，而所述胰島素製劑沒有大量發泡。
文檔編號A61M11/00GK102740911SQ201180005836
公開日2012年10月17日 申請日期2011年1月12日 優先權日2010年1月12日
發明者約翰·S·巴頓, 耶胡達·伊夫裡, 賴安·S·巴頓, 郭美常 申請人:舞躍藥業公司