2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸化合物及其製備和應用的製作方法

2023-06-22 15:13:46

專利名稱：2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸化合物及其製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種藥物化工技術領域的化合物及其製備應用方法，具體是一種 2_取代苯並[d]噁唑-5-丙酸化合物及其製備和應用。
背景技術：
自從1929年青黴素被發現以來，抗生素家族成員正在日益壯大。天然的以及半合 成的抗生物，甚至是很多全新合成的具有抗菌作用的化合物在幫助人類抵禦致病微生物的 戰鬥中起了重大的貢獻。然而近些年來，隨著越來越多的微生物耐藥感染的病例逐漸增加， 開發一種新型的抗微生物製劑迫在眉睫。早在1981年，Elamin I. Elinma等人在《抗微生物製劑和化學治療》的第19卷 第1期的29頁的《苯並咪唑和苯並噁唑衍生物的抗細菌和抗真菌活性》(Antibacterial and AntifungalActivities of Benzimidazole and Benzoxazole Derivatives)——文J艮 道了苯並噁唑化類化合物具有抗微生物的作用。2008年，Sabiha Alper-Hayta等人在《歐 洲藥物化學雜誌》的第43卷2568頁的《一些2-(取代苯基/苄基)_5_[(2_苯並呋喃) 羰基醯胺]苯並噁唑的合成、抗微生物活性和藥效團分析》(Synthesis，antimicrobial activity, pharmacophore analysis of some new 2-(substitutedphenyl/ cenzyl) -5-[ (2-benzofuryl) carboxamido]benzoxazoles) 一文中也指出 了苯並[d] 口惡唑 類化合物具有廣譜的抗微生物活性，其中包括革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和真菌。過氧化酶增值激活受體Y (PPARY)激動劑，比如噻唑烷二酮類(TZDs)和非噻 唑烷二酮類(nTZDs)是做為治療2型糖尿病開發的。而且根據Hiroo Koyama等人2004 年在美國《藥物化學雜誌》第47卷3255頁《(2R)-2-乙基色滿_2_羧酸作為抗告學堂 和高血脂藥物的新型PPAR α / γ雙重激動劑的開發》((2R) -2-Ethylchromane-2-carbox ylic acids :Discovery of NovelPPAR a /γ Dual Agonists as Antihyperglycemic and Hypolipidemic Agents) 一文中指出這類激動劑也在治療血脂障礙、高血壓、炎症以及抗腫 瘤領域中具有一定的效果。2009年，MichielE等人在《危重病急救醫學》第37卷614頁的 《噻唑烷二酮曲格列酮減少老鼠體內肺炎鏈球菌生長和早期炎症》(The thiazolidinedione ciglitzaone reduces bacterial outgrowth and earIyinflammation during Streptococcuspneumoniae peneumonia in mice)指出曲格列麗具有抑制月市炎鏈球菌的作 用，但是文章中並沒有給出最小抑菌濃度(MIC)。在本發明中，我們發現另一個噻唑烷二酮 羅格列酮同樣具有良好的抗微生物的作用。本發明測得了羅格列酮對各種革蘭氏陽性菌和 革蘭氏陰性菌以及真菌的最小抑制濃度。抑制大腸桿菌(Escherichia coli)MIC為50 μ g/ ml，抑制金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)MIC為25 μ g/ml，抑制耐甲氧苯青黴 素金黃色葡萄球菌(Methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus)MIC 為 25 μ g/ml, 抑制枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)MIC為25yg/ml，抑制真菌白色念珠菌(Candida albicans) MIC 為 200 μ g/ml。通過文獻調研，發現基於過氧化酶增值激活受體Y (PPAR γ )激動劑的類似結構
權利要求
一種2 取代苯並[d]噁唑 5 丙酸化合物，其特徵在於，其結構式為其中m為0～5的整數倍，n為0～5的整數倍，R1為以下任一種取代基其中R4為C1 C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羥基、氨基、醯胺基、烷氧基、醛基、芳香烴氧基、芳香基或雜芳香基；s為0～5的整數，G為O、S或N，R5和R6均為以下任意一種C1 C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羥基、氨基、醯胺基、烷氧基、醛基、芳香基或雜芳香基；R2、R3為以下任一種取代基C1 C5的烷基、雜芳香環，其中R7為C1 C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羥基、氨基、醯胺基、烷氧基、醛基、芳香烴氧基、芳香基或雜芳香基；t為0～5的整數。FDA0000024097450000011.tif,FDA0000024097450000012.tif,FDA0000024097450000013.tif
2. 一種根據權利要求1所述的2-取代苯並M噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵在 於，包括如下步驟(1)將4-羥基苯丙酸與硝酸溶液反應得到3-硝基-4-羥基苯丙酸後進一步與濃硫酸 反應並加熱回流後得到3-硝基-4-羥基苯丙酸乙酯；(2)將3-硝基-4-羥基苯丙酸乙酯進行氫化反應得到3-氨基-4-羥基苯丙酸乙酯後 進一步與2-氯乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽反應並二次回流後得到3-(2-(氯甲基)苯並[b]噁 唑-5)-丙酸甲酯；(3)將3-(2-(氯甲基)苯並[b]噁唑-5)-丙酸甲酯與亞磷酸三乙酯混合加熱後得到 3-(2-(( 二乙氧基膦醯基)甲基)苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；(4)將3-(2-((二乙氧基膦醯基)甲基)苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯與叔丁醇鉀在有 機溶劑中攪拌混合後與R1CHO醛反應，並將反應產物直接溶解於甲醇中並在二氧化鉬催化 下還原氫化得到3-(2_取代苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；(5)將3-(2_取代苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯水解得到3-(2_取代苯並[b]噁唑-5-) 丙酸；(6)將3-(2_取代苯並[b]噁唑-5-)丙酸分別與(R)-4-異丙基-3-取代苯基丙醯基 噁唑烷-2-酮鋰或(S) -4-異丙基-3-取代苯基丙醯基噁唑烷-2-酮鋰低溫有機溶劑中反應 得到Evans醯胺(R) _4_異丙基-3-(3-(2-取代苯並[b]噁唑_5_)丙醯基)噁唑烷_2_酮 或(S)-4-異丙基-3-(3-(2-取代苯並[b]噁唑-5-)丙醯基)噁唑烷-2-酮；(7)將步驟(6)的產物分別與1，1，1，3，3，3-六甲基二矽氮烷鉀鹽在低溫有機 溶劑中攪拌後與3-苯基-2-苯基磺醯-1，2- 嗪進行Davis不對稱氧化，分別得 到(R)-3-((R)-2-羥基-3-(2-取代苯並[b]噁唑-5-)丙醯基)噁唑烷_2_酮或者 (S) -3- ((S) -2-羥基-3- (2-取代苯並[b]噁唑-5-)丙醯基)噁唑烷-2-酮；(8)將步驟(7)產物分別與甲醇鎂在醇溶液中反應，分別得到(R)-2-羥基-3-(2-取代苯並[b]噁唑-5_)丙酸甲酯或(S)-2-羥基-3-(2-取代苯並[b]噁唑-5_)丙酸甲酯；(9)將步驟(8)產物進行以下兩種中的任意一種反應，9. 1)與酚、三苯基膦、二異丙基重氮二碳酸酯在甲苯或四氫呋喃中經過Mitsimobu反 應，分別得到(S)-2-芳香取代羥基-3-(2-取代苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯或(R)-2-芳 香取代羥基-3-(2-取代苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；，9. 2)與滷代烷烴在氧化銀的催化下分別得到(R)-2-烷基取代羥基-3-(2-取代苯並 [b]噁唑-5-)丙酸甲酯或(S)-2-烷基取代羥基-3-(2-取代苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；(10)將步驟9.1)和步驟9. 2)的產物進行二次水解反應製備得到2-取代苯並[d]噁 唑-5-丙酸。
3.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的硝酸溶液為質量百分比在60%的硝酸水溶液。
4.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的加熱回流是指將3-硝基-4-羥基苯丙酸和濃硫酸溶於甲醇後在85°C下回流12小時。
5.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的氫化反應是指採用濃度比例為10%的鈀/碳與3-硝基-4-羥基苯丙酸乙酯在甲醇中 氫化，反應溫度為室溫。
6.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的二次回流是指將3-氨基-4-羥基苯丙酸乙酯和2-氯乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽置於70°C 的甲醇中回流1.5小時。
7.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的混合加熱是指在150°C的N，N- 二甲基甲醯胺中加熱3小時。
8.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的在有機溶劑中攪拌混合是指在-10°C的四氫呋喃中攪拌30分鐘。
9.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 WR1CHO醛是指=R1為以下任一種取代基、其中
10.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的水解是指將3-(2_取代苯並[b]噁唑-5-)丙酸甲酯溶解在乙醇後與氫氧化鈉水溶液在 室溫25 °C下反應。
11.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的低溫有機溶劑是指-78°C的四氫呋喃。
12.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述 的二次水解反應是指將步驟9. 1)和步驟9. 2)的產物置於含有氫氧化鋰的水-甲醇溶液 中，所述水-甲醇溶液中V水/V甲醇=3 2。
13.根據權利要求2所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸的製備方法，其特徵是，所述的醇溶液是指0°c的甲醇。
14. 一種根據權利要求1-13中任一所述的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸，其特徵在於， 用於抑制革蘭氏陽性菌、真菌白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以 及枯草芽孢桿菌的生物活性。
全文摘要
一種藥物化工技術領域的2-取代苯並[d]噁唑-5-丙酸化合物及其製備和應用，該化合物為其對於微生物，尤其是革蘭氏陽性菌、真菌白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及枯草芽孢桿菌具有較強的活性抑制功能。
文檔編號C07D263/58GK101941950SQ20101024509
公開日2011年1月12日 申請日期2010年8月5日 優先權日2010年8月5日
發明者傅磊, 劉文陸, 姜發琴, 張偉, 蔣璽臻, 謝東升 申請人:上海交通大學