質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑及其製備方法
2023-06-22 17:33:06
專利名稱：質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於複方藥物製劑的技術領域，確切地說是涉及含一種質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂兩種活性成分的複方藥物製劑及其製備方法。
背景技術：
質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors)簡稱PPI，其問市開闢了新的抗消化性潰瘍藥物的作用途徑，使潰瘍癒合已不再是治療難題，通過PPI根除Hp來預防消化性潰瘍已成為熱門的課題。
質子泵抑制劑崛起於20世紀80年代。第1代產品奧美拉唑(Omeprazole)於1979年合成，1988年在瑞士上市，其抑酸作用並不在於阻斷各種受體，而是進入胃壁細胞分泌小管的高酸環境中與H+結合形成有活性的次磺酸和次磺醯胺，與H+/K+-ATP酶的巰基脫水偶聯，導致體內H+/K+-ATP酶活性永久被抑制，具有高度選擇性，可降低胃酸分泌，抑制了胃酸形成的最後步驟，無論對基礎胃酸分泌還是各種形式的應激性胃酸分泌，都可產生有效的抑制作用，阻斷胃酸形成的最終步驟，因此抑酸完全、作用強、抑制酸的時間久，對消化性潰瘍的療效較高，療程也較短，對潰瘍癒合的時間比H2受體拮抗劑快。
此後1992年，日本武田公司開發的蘭索拉唑(Lansoprazole)，為第2代質子泵抑制劑，其構造特徵是吡啶環4位上有含氟的烷氧基。該藥的抑酸、細胞保護和促進潰瘍癒合效果優於奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時，有顯著的預防黏膜損傷發生的作用，對醋酸所誘發的胃潰瘍模型有明顯的促進作用，效果優於奧美拉唑。
1995年在德國上市的泮託拉唑(Pantoprazole)，為二烷氧基吡啶結構，在吡啶環4位上去甲基並與硫酸鹽結合，在胃壁細胞小管中轉化為嗜硫的環化次硫醯胺，與膜表面的H+K+-ATP酶第5、6節段的半硫氨酸作用，形成複合物使酶失活。其特點是對細胞色素P450依賴酶的抑制作用非常弱，對壁細胞的選擇性作用比奧美拉唑更專一，生物利用度較之後者提高7倍，在與其他藥物伍用時安全性和有效性均高於奧美拉唑或蘭索拉唑，在弱酸性環境下也較之後2者穩定。動物實驗表明三者的抑酸能力大致相似，因其具有選擇性高、療效好、低毒性的特點，因此被認為是一個很有前途的H+/K+-ATP酶抑制劑。
1998年上市的雷貝拉唑(Rabeprazole)與奧美拉唑相比，是一個更有效的H+-K+-ATP酶及酸分泌抑制劑，對質子泵的抑制速度快於其他同類產品，這反映了雷貝拉唑對胃壁細胞細管有更快的激活作用，國外報導，對健康志願者24h胃內pH的監測，口服1次20mg，1日1次，連續4d，pH由2.15升高至5.90。雷貝拉唑對幽門螺桿菌具有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.57～3.13mg/ml，低於奧美拉唑和蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑對幽門螺旋桿菌有較強的親和作用有關。
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奧美拉唑單一的S型光學異構體，於2000年獲準上市。埃索美拉唑肝臟首過代謝較消旋混合物奧美拉唑少，內在清除率較奧美拉唑低，代謝速率較R-異構體慢，故血藥濃度較高，在血液中的停留時間更長，生物利用度較高。本品經胃腸道迅速吸收，給藥後1～2h即可達血藥峰值。它是弱鹼性藥物，在胃壁細胞分泌微管的酸性環境中濃集並轉變成活性成分，進而抑制H+/K+-ATP酶，抑制基礎的和受刺激的胃酸分泌。埃索美拉唑抑制作用較奧美拉唑大60％，持續控制胃酸的作用時間更長，不良反應則與奧美拉唑相似。
2001年上市的萊米諾拉唑(Leminoprazole)，為日本化學製藥公司開發的一種既抗胃酸又兼具保護胃黏膜的新藥，動物試驗顯示，其可提高胃凝膠層黏蛋白的的生物合成，並刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，並促進胃液的分泌。泰妥拉唑(Tenatoprazole)由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸製藥公司聯合研製。泰妥拉唑擁有咪唑並吡啶而不是苯並咪唑環，從而使消除半衰期更長和生物利用度更佳。這意味著它能更強力地控制胃酸分泌，尤其是能大幅度地減少夜間酸驟增發生和持續的時間。它的8h半衰期意味著能穩定地抑制新合成的質子泵，因此泰妥拉唑的安全性與穩定性遠優於奧美拉唑，而且其療效較奧美拉唑強7倍此外，還有一系列化合物正在進行臨床或臨床前研究中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、BY-574等。相信今後將為臨床提供更有效的治療消化性潰瘍藥。
鋁碳酸鎂(Hydrotalcite)為抗酸藥，其主要作用如下(1)中和胃酸1g鋁碳酸鎂可以中和27.1-27.8mmol的鹽酸，生成兩種不溶性鹽、水和二氧化碳。當pH小於3時，本藥始起中和反應；pH為5時，則反應終止；pH降至3時，反應又重新開始；故本藥可使胃液pH值維持在3-5之間，使99％的胃酸被中和，80％的胃蛋白酶失去活性。本藥抗酸作用迅速，體外製酸結果表明，1g鋁碳酸鎂14秒內可使150ml人工胃液的pH值上升至3，明顯快於氫氧化鋁(134秒)；本藥抗酸作用溫和，作用高峰時可使胃液pH上升至4.1，而等量碳酸氫鈉則可使胃液pH達6.2，因此本藥可避免因胃內pH值過高引起的胃酸分泌加劇；另外本藥抗酸作用持久，在相同條件下，本藥作用持續時間為碳酸氫鈉的6倍。與其它含鋁抗酸藥相比，鋁碳酸鎂可與胃酸充分反應，其酸反應率可達98％-100％，而氫氧化鋁的酸反應率僅為72％。(2)吸附和結合作用本藥除有中和胃酸的作用之外，還有吸附和結合作用，可通過吸附和結合胃蛋白酶而直接抑制其活性，有利於潰瘍面的修復；本藥還能結合膽汁酸和吸附溶血磷脂醯膽鹼，從而防止這些物質對胃黏膜的損傷和破壞。(3)黏膜保護作用本藥可以刺激胃黏膜使前列腺素E2合成增加，從而增強「胃黏膜屏障」作用。此外，鋁碳酸鎂還可促使胃黏膜內表皮生長因子釋放，增加粘液下層疏水層內磷脂的含量，防止H+反滲所引起的胃黏膜損害。
動物實驗證明，鋁碳酸鎂對組胺、膽汁酸和鹽酸誘導的胃潰瘍有抑制作用；且由於本藥含有鋁、鎂兩種金屬離子，從而抵消了便秘和腹瀉的不良反應。
鋁碳酸鎂口服之後不被胃腸道吸收。臨床研究表明，服用本藥之後，體內無各種成分的蓄積，在服用28日(每日6g)後，血清中的鋁、鎂、鈣和其它礦物質仍處於正常範圍中。
研究證實，鋁碳酸鎂聯合奧美拉唑與單用奧美拉唑治療相比，可使潰瘍患者的組織形態結構恢復更好，顯著提高臨床潰瘍的癒合質量。
鋁碳酸鎂是具有層狀網絡晶格結構的胃黏膜保護劑，覆蓋於潰瘍部位以保護創面；提供HCO3-，修補黏液碳酸氫鹽屏障；促進潰瘍組織表皮生長因子(EGF)及其受體，成纖維生長因子(bFGF)及其受體的高表達。
EGF是潰瘍上皮重建的強烈促進劑，可促進潰瘍周邊正常上皮(癒合帶)細胞移行覆蓋潰瘍創面(早期修復)，並促進上皮細胞分裂、分化、增殖，最終完成再上皮化，同時使某些低分化細胞進入潰瘍底部肉芽組織形成小管，轉化為腺體(晚期修復)。bFGF能顯著促進肉芽組織的內皮細胞形成新生血管，對保證足夠血供、促進潰瘍癒合至關重要。鋁碳酸鎂促進EGF與bFGF的高表達，被認為是其提高潰瘍癒合質量的分子學機制。
研究顯示，在消化性潰瘍治療中加用鋁碳酸鎂比單用PPI更好，不僅能提高組織學潰瘍癒合質量，而且能更快改善上腹痛、腹脹、胃灼熱、噯氣、反酸等臨床症狀，提示在PpI治療基礎上聯用具有即刻中和胃酸、吸附消除膽汁酸作用的胃黏膜保護劑——鋁碳酸鎂，對治療潰瘍有重要價值。
目前市售質子泵抑制劑的製劑均為腸溶製劑，要至少等到胃排空後也就是製劑到達小腸時才能較慢釋放藥物，隨後藥物從小腸吸收，然後才能見效，此過程差不多要費時近3小時，因此質子泵抑制劑的這種腸溶製劑起效很慢。
鋁碳酸鎂(Hydrotalcite)的分子式為Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O，為不溶於水的結晶性粉末，呈層狀網絡結構，飽和水溶液pH值8.0～10.0。
發明內容
本發明的一個目的是克服上述現有技術的缺點和不足，提供幾種起效更快療效更好的質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑。在療效上，複方藥物的協同作用很明顯，在服用後5分鐘內即刻見效，處方中的鋁碳酸鎂可迅速消除胃酸過多引起的諸如燒心、反酸、上腹部疼痛、胸悶、噁心、嘔吐、食欲不振等症狀。在理化性質上，複方藥物也有良好的協同穩定作用，鋁碳酸鎂的鹼性特點使其在中和胃酸的同時也可以保護質子泵抑制劑免受胃酸破壞，從而使質子泵抑制劑可以迅速的及時的被順利吸收入血，進一步控制胃酸。這樣，質子泵抑制劑的血藥達峰時間可以大大提前，甚至可以提前到口服後30分鐘以內，並可24小時有效控制胃酸。這些複方藥物製劑可1日1次服用，除白日可控制胃酸外，還可有效地控制夜間胃酸。
本發明的另一目的是提供幾種質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑的製備方法，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和幹混懸劑的製備方法。
本發明質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑由原料藥、稀釋劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑組成。
本發明質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑的處方組成及其製備方法如下1、處方組成(g/g)質子泵抑制劑 0.2％～2％鋁碳酸鎂 10％～95％稀釋劑 0～85％矯味劑 0～60％粘合劑 0～20％潤滑劑 適量2、製備方法本發明質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑的製備方法包括將原輔料混勻後由全粉末直接壓片、裝膠囊或裝袋而成；或將原輔料製成顆粒後與潤滑劑混勻再壓片、裝膠囊或裝袋；制粒方法包括幹法、溼法等。
本發明質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑所用輔料如下稀釋劑包括微晶纖維素、粉狀纖維素、各類澱粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣等其中的一種或幾種的混合，優選蔗糖和甘露醇；粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、澱粉漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、卡波姆、黃原膠等；對於幹混懸劑，某些粘合劑還可用做助懸劑；矯味劑包括蔗糖、三氯蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、甘草酸衍生物、甜菊素、糖精鈉、阿司帕坦、各種芳香劑、各種香料和香精等；潤滑劑包括硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、氫化植物油、微粉矽膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或鎂等。
具體實施例方式
實施例只是進行說明，並不限制發明的範圍。
實施例1 複方質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂咀嚼片的製備按照1000片的投料量舉例如下處方1規格1 規格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 200g 200g甘露醇160g 160g甜菊素15g15g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 15g15g處方2規格1 規格2蘭索拉唑 15g 30g鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 300g 300g甘露醇150g 150g阿司帕坦 15g 150g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 15g 15g
處方3泮託拉唑(鈉) 40g(以泮託拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g蔗糖 400g甘露醇 100g糖精鈉 15g50％乙醇 適量硬脂酸鎂 15g製備工藝取質子泵抑制劑原料藥，粉碎並過200目篩，鋁碳酸鎂和其它輔料過100目篩，將原輔料混合均勻，用50％乙醇潤溼後制粒，在40℃乾燥後整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻壓片。
實施例2 複方質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂膠囊劑的製備按照1000粒膠囊的投料量舉例如下處方規格1 規格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 800g800g硬脂酸鎂 8g 8g製備工藝奧美拉唑或其它質子泵抑制劑原料藥，粉碎並過200目篩，與鋁碳酸鎂和硬脂酸鎂混勻，直接裝填膠囊，或用50％乙醇潤溼後制粒，在40℃乾燥後整粒，加入硬脂酸鎂，再裝填膠囊。
實施例3 複方質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂顆粒劑的製備按照1000袋顆粒劑的投料量舉例如下處方1規格1 規格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 1000g 1000g甘露醇200g 200g甜菊素15g15g草莓香精 10g10g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 8g 8g處方2規格1 規格2蘭索拉唑 15g30g鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 800g 800g甘露醇150g 150g甜菊素15g150g檸檬香精 10g10g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 8g 8g
處方3泮託拉唑(鈉) 40g(以泮託拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g蔗糖 1000g甘露醇 200g甜菊素 15g橘子香精 10g50％乙醇 適量硬脂酸鎂 8g製備工藝取質子泵抑制劑原料藥，粉碎並過200目篩，鋁碳酸鎂和其它輔料過100目篩，將原輔料混合均勻，用50％乙醇潤溼後制粒，在40℃乾燥後整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝袋，封口，包裝。
實施例4複方質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂幹混懸劑的製備(1000袋的投料量)處方1規格1 規格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g 1000g黃原膠120g 120g蔗糖 800g 800g甘露醇200g 200g甜菊素15g15g草莓香精 10g10g硬脂酸鎂 8g 8g
處方2規格1 規格2蘭索拉唑 15g 30g鋁碳酸鎂 1000g 1000g羥丙甲纖維素 180g180g蔗糖 800g800g甘露醇150g150g甜菊素15g 150g草莓香精 10g 10g硬脂酸鎂 8g 8g處方3泮託拉唑(鈉) 40g(以泮託拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g羥丙甲纖維素 180g蔗糖 800g甘露醇200g甜菊素15g草莓香精 10g硬脂酸鎂 8g製備工藝取質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的原料藥，粉碎並過200目篩，其它輔料過100目篩，將原輔料混合均勻，用50％乙醇潤溼後制粒，在40℃乾燥後整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝袋，封口，包裝。
權利要求
1.所述複方藥物製劑由兩種活性成分組成，一種為質子泵抑制劑，另外一種為鋁碳酸鎂。所述質子泵抑制劑為苯並咪唑類衍生物，包括奧美拉唑(Omeprazole)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、泮託拉唑(Pantoprazole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、萊米諾拉唑(Leminoprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)等藥物及其鹽。
2.根據權利要求1所述的複方藥物製劑，其劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和幹混懸劑等。
3.根據權利要求1所述的複方藥物製劑，其特徵在於在療效上，兩種藥物的協同作用明顯，在服用後5分鐘內即刻見效，處方中的鋁碳酸鎂可迅速消除胃酸過多引起的諸如燒心、反酸、上腹部疼痛、胸悶、噁心、嘔吐、食欲不振等症狀。在理化性質上，兩種藥物也有良好的協同穩定作用，鋁碳酸鎂的鹼性特點使其在中和胃酸的同時也保護質子泵抑制劑免受胃酸破壞，從而使質子泵抑制劑可以迅速的及時的被順利吸收入血，進一步控制胃酸。
4.根據權利要求1所述的複方藥物製劑，其特徵是由原料藥、稀釋劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑組成，其處方按重量百分比組成如下質子泵抑制劑0.2％～2％鋁碳酸鎂10％～95％稀釋劑 0～85％矯味劑 0～60％粘合劑 0～20％潤滑劑 適量
5.根據權利要求1所述的複方藥物製劑，其製備方法如下本發明質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的複方藥物製劑的製備方法包括將原輔料混勻後由全粉末直接壓片、裝膠囊或裝袋而成；或將原輔料製成顆粒後與潤滑劑混勻再壓片、裝膠囊或裝袋；制粒方法包括幹法、溼法等。
6.根據權利要求1所述的複方藥物製劑，其特徵在於稀釋劑包括微晶纖維素、粉狀纖維素、各類澱粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣等其中的一種或幾種的混合，優選蔗糖和甘露醇；粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、澱粉漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、卡波姆、黃原膠等；對於幹混懸劑，某些粘合劑還可用做助懸劑；矯味劑包括蔗糖、三氯蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、甘草酸衍生物、甜菊素、糖精鈉、阿司帕坦、各種芳香劑、各種香料和香精等；潤滑劑包括硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、氫化植物油、微粉矽膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或鎂等。
全文摘要
本發明提供了質子泵抑制劑與鋁碳酸鎂的複方藥物製劑及其製備方法。本發明複方藥物製劑的具體處方組成(g/g)質子泵抑制劑0.2％～2％，鋁碳酸鎂10％～95％，稀釋劑0～85％，矯味劑0～60％，粘合劑0～20％，潤滑劑適量。製備方法將原輔料混勻後由全粉末直接壓片、裝膠囊或裝袋而成；或將原輔料製成顆粒後與潤滑劑混勻再壓片、裝膠囊或裝袋；制粒方法包括幹法、溼法等。
文檔編號A61K9/48GK101091719SQ20071001612
公開日2007年12月26日 申請日期2007年7月2日 優先權日2007年7月2日
發明者陳修毅, 馮光玲, 劉增強, 李振志 申請人:山東省醫藥工業研究所