炔丙基氨基茚分離方法

2023-06-22 03:44:01 1

專利名稱：炔丙基氨基茚分離方法
炔丙基氨基茚分離方法本申請參考了各種出版物，公開的專利申請和授權的專利。這些文件及其全 部作為參考結合到本申請中，從而更全面的描述本發明所屬的領域現狀。涉及本發明從反應混合物中分離二級炔丙基氨基茚(aminoindan)衍生物的 分離方法。 '二級炔丙基氨基茚衍生物雷沙吉蘭系一種選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制 劑，其被應用於治療帕金森氏病及其他各種情況。美國t利5,532,415公開了雷 沙吉蘭(R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚(R(+)PAI))、製備方法及其各種藥學上可接受 的鹽。另一種二級炔丙基氨基茚衍生物是R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N，-塊丙基-l-氨基茚，又被稱之為(3R) -3-(丙炔基-2-氨基)-2, 3， -二羥基-l氫-5-茚 乙基甲基氨基甲酸酯，其已經公丌在國際申請號為WO98/27055的PCT文件巾 (2001年l月出版的關國專利6,303,650)。此外，該專利還公丌了化合物的製備 方法及其鹽，其中包括1/2L-酒石酸鹽，此鹽還給出了通用名拉多斯迪戈 (ladostigil)酒石酸鹽。它的CAS註冊號為209394-46-7。 PCT國際申請號為 WO98/27055中也公開了具有下例結構通式的氨基茚其中b為l或2; in為0—3; Y為O或S; X為滷素；Ri為H或CM垸基；R2 為H， Cw烷基或者含各種取代基的炔丙基；R3aiKlR4為各自獨立為d—8垸基，Cw2芳香基，a,2芳烷基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫。己經發現，這些化合物能被用於治療抑鬱、注意力缺失症(Attenticm Deficit Disorder ， AI)D)、 注意力缺失多動障礙(Attention Deficit and Hyperactivity Disorder, ADHD)、發明領域背景技術Tourett's氏症(Tourett's Syndrome)、阿爾茨海默氏症(Alzheimer's Disease)和其他痴呆。這些氨基茚具有一個連接於氨基基團的手性碳原子。因此，為了獲得手性化 合物，當使用一種消旋體作為起始原料，這些化合物的對映體拆分是需要的。這 種情況通常發生在以消旋體1-氨基茚為原料的情況。美國專利5,532,415公開了 手性化合物可以通過R-和S-炔丙基氨基茚衍生物的對映體消旋混合物的對映體 拆分而實現。這種拆分能由任何熟練掌握這項技術的人通過任何傳統的拆分方法 實現，這些方法己經記載Jacques, A. Collet and S. Wilen.等人的出版的一書中 ("Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, N.Y. 1981)。比如，拆分可以通 過-個，性柱製備色譜法實現。美國專利5,532,415提到，在有一種有機或無機鹼存在、合適的溶劑存在隨 ,;的情況下，通過與炔丙基溴或炔丙基氯或炔丙基磺酸酯反應，可以從旋光性的 'l-氨基茚R-型對映體中直接得到手性炔丙基氨基茚。適合這類反應的有機或無機鹼包括，但不限於三乙胺、吡啶、鹼金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。如果反應在溶劑中 進行，溶劑可以選擇，如甲苯、二氯甲垸和乙腈。然而，現有技術所提到的氨基茚衍生物分離方法都有他們的各自的缺陷。由 於大量使用的溶劑難以處理，從而使得色譜技術難以大規模應用。由於氨基茚衍 生物具有較高的沸點，使得蒸餾技術看似不可行。比如在13Mbar壓力下，一 級氨基茚衍生物1-氨基茚的沸點在95—97。C，在相同壓力下，二級和四級炔丙 基氨基茚衍生物需要更高的溫度，而此溫度工業上是難以適用的。選擇性萃取也 有缺點，該方法需要大量使用溶劑和大量的酸性溶劑，這些溶劑有難以處理。此 外，萃取、再萃取和二級炔丙基氨基茚衍生物游離鹼的分離需要許多步驟。為了 得到二級炔丙基氨基茚衍生物鹽，在二級炔丙基氨基茚衍生物游離鹼的分離過程 中必須額外加入一步成鹽步驟。本發明提供一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的單炔丙基氨基茚 鹽的方法發明概述formula see original document page 9其中，R,為H，羥基，烷氧基或者N' IY為O或者S; R2andR3各自單獨為C^垸基，<:6.|2芳香基，C6—12芳烷 基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫，當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，具有如下結構通式的一級氨基茚-其中，所述的&與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚分離方法包括a)向反應混合物中加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結 晶的條件下結晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體，整個分離過 程不添加任何有機溶劑。本發明還提供一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的非對映的單炔丙基氨基茚鹽的方法其中，R2表示H，羥基，垸氧基或者，R3其中，Y為O或者S; R2和R3各fi單獨為d.8垸基，Cw2芳香基，C6.12 芳垸基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫，當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，具有如下結構通式的消旋的一級氨基茚其中，所述的R!與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應混合物中，加入足夠量的第.,巾酸，以使形成一級氨基茚酸加成鹽晶體，之後b)從反應混合物中分出所形成的一級氨基茚 酸加成鹽結晶，使得一級氨基茚從反應混合物中分離，c)向反應混合物中加入 第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶體，d)提取單炔丙基氨 基茚鹽晶體。本發明還一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的非對映的單炔丙基 氨基茚鹽的方法其中，R,為H，羥基，烷氧基或者其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自單獨表示d—s烷基，(36-12芳香基， Q-i2芳烷基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫，當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，消旋的一級氨基茚具有如下結構通NH2其中，所述的Ri與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基 氨基茚衍生物的量相等，以形成非對映的單炔丙基氨基茚鹽粗品；b)把形成非 對映的單炔丙基氨基茚鹽粗品從反映混合物中分離出來；c)在水中，重結品非對 映的單炔丙基氨基茚鹽粗品，以從單炔丙基氨基茚中分離非對映的單炔丙基氨基 茚鹽；d)提取非對映單炔丙基氨基茚鹽晶體。本發明還公開一種從反應混合物中分離手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽的分離方法，所述的反應混合物 還包括一種具有如下結構通式的一級氨基茚NH2其中，R1是H或分離過程包括手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽結晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽結晶，其中所述的分離過程不使用任何有機溶劑。


圖1:從一級氨基茚結晶分離得到的雷沙吉蘭酒石酸鹽框架圖。 圖2:水重結晶分離得到的雷沙吉蘭酒石酸鹽框架圖。圖3 a-b:根據實施例1製得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50X)圖4a-b:根據實施例15製得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50 X)圖5 a-b:根據實施例16製得的ladostigil酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大 100X和50 X)圖6a-b:根據實施例18製得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50X)圖7 a-b:根據實施例19製得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50 X)發明內容(Description of the Invention )本發明提供一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的單炔丙基氨基茚 鹽的方法和具有如下結構通式的一種四級氨基茚:，R,為H，羥基，烷氧基或者其中，Y為O或者S; R2andR3各自單獨為Cj.8烷基，C^2芳香基，C6.12 芳烷基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫，當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，具有如下結構通式的一級氨基茚-其中，所述的Ri與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚:分離方法包括a)向反應混合物'l'加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結 晶的條件下結晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體，整個分離過 程不添加任何有機溶劑。單炔丙基氨基茚結構中使用的波浪線表示為化合物是消旋體的、手性的或者 光學富集(enantiomerically enriched)的在本發明一實施方式中，分離方法歩驟a)還可包括1)向反應混合物中， 加入足夠量的第 -種酸，以使形成一級氨基茚酸加成鹽晶體，之後2)從反應混 合物中分出所形成的一級氨基茚酸加成鹽晶體，以使得一級氨基茚與單炔丙基氨 基茚和四級氨基茚分離。在本發明另一實施方式中，分離方法步驟b)是向反應混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶體。本發明還提供一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的單炔丙基氨基 節非對映體鹽的分離方法其中，Rj為H，羥基，垸氧基或者YA3其中，Y為O或者S; R2andR3各自宇-獨為Q-8烷基，C^芳香基，C6.12 芳烷基，上述基團可任意性被滷素取代，或氫，當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，具有如下結構通式的一級氨基茚其中，所述的&與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氮基茚:所述的分離方法包括a) 向反應混合物中，加入足夠量的第一種酸，以使形成一級氨基茚酸加成鹽晶 體；b) 從反應混合物中分出所形成的一級氨基茚酸加成鹽結晶，使得一級氨基茚從 反應混合物中分離；c) 向反應混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶 體；d)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體。在本發明一實施方式中，在此過程當中，第一種酸的加入量應當使反應混合物中一級氨基茚成鹽完全。在本發明另-實施方式中，此過程所用的的第一種酸為硫酸或酒石酸。 在本發明另一實施方式屮，此過程所用的反應混合物中的溶劑為異丙醇。 在本發明一實施方式中，在此過程中，提取一級氨基茚酸加成鹽晶體採用過濾方式。在此分離過程中，還包含衝洗單炔丙基氨基茚鹽晶體的步驟。 在本發明一實施方式中，此過程所述的步驟a)包括1)向反應混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基氨基茚衍生物的量相等，以形成非對映的單炔丙基氮基茚鹽粗品，之後2)把形成單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品從反應混合物中 分離出來。在本發明一實施方式中，此過程所述的步驟b)包括水重結品單炔丙基氨基茚 非對映體鹽粗品。本發明還提供一種從反應混合物中分離具有下列結構通式的單炔丙基氨基茚非對映體鹽的方法其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自單獨表示CVs烷基，(36.12芳香基， Cw2芳烷基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫，當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，消旋的一級氨基茚具有如下結構通式其中，Rt為H，羥基，烷氧基或者其中，所述的R,與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基 氨基茚衍生物的量相等，以形成單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品；b)把形成單 炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品從反映混合物中分離出來；c)在水中，重結晶單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品，以從單炔丙基氨基茚中分離單炔丙基氨基茚非對映 體鹽；d)提取單炔丙基氨基茚非對映體鹽晶體。在本發明一實施方式中，所述的R,為H。在本發明一實施方式中，所述的R,為其中R2為H或d-C4垸基，R3為CrC4烷基。在本發明一實施方式中，所述的R2為甲基，R3乙基。 在本發明一實施方式中，所述的R,連接於6號位碳原子。 在本發明一實施方式中，所述的手性酸優選為L一酒石酸，所述的非對映鹽為L一酒石酸鹽。在本發明 實施方式屮，所述單炔丙基氨基茚酒石酸鹽的純度為99%、 98 %、 97%、 95%或90%。在本發明-實施方式中，所述單炔丙基氨基茚酒石酸鹽的具體指，光學富集 的純度為99%、光學富集的純度為98%、光學富集的純度為97%、光學富集的 純度為95%或光學富集的純度為卯％。在本發明'實施方式中，單炔丙基氨基茚酒石酸鹽是ladostigil酒石酸鹽。本分離方法還包括單炔丙基氨基茚酒石酸非對映體鹽轉化為甲磺酸鹽。在本發明一實施方式中，所述單炔丙基氨基茚甲磺酸非對映體鹽是雷沙吉蘭 甲磺酸鹽。本發明還提供了一種從反應混合物中分離手性>1-炔丙基-1-氨基茚鹽或6-(>^ 甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚鹽的分離方法，其中所述的反應混合物還包括一種具有下例結構通式的一級氨基茚formula see original document page 18分離方法包括手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽結晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽結晶，其中所述的分離過程不使用任何有機溶劑。在本發明一實施方式中，所述的手性N-炔丙基-l-氨基茚為^+)-1^-炔丙基-1-氨基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚為 r(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚。在本發明一實施方式中，所述手性的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚鹽為酒石酸鹽， 所述手性的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽為酒石 酸鹽。本發明還提供了通過木發明分離方法製備的長寬比小於15、小於12或小於 IO的單炔丙基氨基茚非對映體鹽晶體和包含有非對映體鹽晶體的藥物組合物。 本發明還提供了長寬比小於15、小於12或小於10的單炔丙基氨基茚非對映體 鹽晶體和包含有雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的藥物組合物。其中，！^為h或和具有如下結構通式的一種四級氨基茚-級氨基茚衍生物消旋體與炔丙基化試劑反應的路線如方案1:在方案l屮Ri為H，羥基，烷氧基或者其中，Y為O或者S; R2andR3各自為d—8垸基，<^12芳香基，<:6.12芳烷 基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫，X選自Cl， Br, I, PhS03, MeS03,或 Me-PheS03。該反應還可以通過一個手性的一級胺作為起始試劑進行反應，反應會使一級 胺僅能產生二級胺對映體。氨基茚衍生物與炔丙基化試劑的反應並非是選擇性的。當反應起始氨基茚衍生物與炔丙基化試劑的摩爾比大約為l: l時，反應混合物是"一級"氨基茚衍 生物消旋體、"二級"或炔丙基氨基茚衍生物消旋體，以及"四級"或雙炔丙基 氨基茚衍生物消旋體的混合物。加入過量的炔丙基化試劑能使起始氨基茚衍生物完全反應，但是這會增加雙 炔丙基氨基茚衍生物的產量。起始原料可以從反應混合物中回收，但是需要避免 過量產生的雙炔丙基氨基茚衍生物。因此，炔丙基化試劑與反應起始氨基茚的最 佳摩爾比為l:i。因此，消旋體l-氨基茚衍生物與炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基磺酸酯會產生 未反應的一級胺衍生物的混合物，以及所需的二級胺衍生物和四級胺N,N-雙炔丙基胺的混合物。所需的二級胺，如R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚鹽，能通過常用 的分離方法從混合物中分離出來，舉例來說，這些方法有色譜、蒸餾和選擇性 萃取。在把所需的二級炔丙基化的氨基衍生物分離後，其相應的鹽和/或對映體 也可以得到。值得注意的是，傳統的分離方法有其各自的缺陷。分離方法的另一個例子就是後，將與一個手性酸形成非對應鹽，手性酸如 酒石酸、蘋果酸、扁桃酸或胺基酸的N-乙醯基衍生物，如N-乙醯亮氨酸，然後用重結晶方式分離所需要的R型對映體的非對映鹽。直接分離的過程可用於 本發明所述的氨基茚衍生物。這甩所討論的從混合物中貞接分離的過程就是通過 直接結品或沉澱所需要的產物， 一次來避免更多的分離歩驟。Anderson (Organic Process Research & Development, Vol. 8, No. 2, 2004, 260-265)供了 .種有應用前 景的直接分離方式。但是，之前的文章沒有提供直接分離方法應當如何應用,或 這種方式能否成功應用於此處的氨基茚衍生物。這裡討論的氨基茚衍生物的分離方法是使用具有手性酸直接沉澱目標產物。 在氨基茚反應混合物中，反應產物和起始原料的相對量能通過成熟的方法定量， 比如高壓液相色譜。在氨基茚反應混合物中，反應產物和起始原料的相對量一旦 確定，結晶所需的酸量也就能計算出來。手性酸含有"個連接四種不同基閉的碳原子，這就是異構體具有不對稱鏡像 (導致光學鏡像)。具有手性酸有酒石酸、蘋果酸、扁桃酸或胺基酸的N-乙醯基 衍生物，如N-乙醯亮氮酸。其它f'性酸公開在Jacques的文草中("Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, New York 1981)。在此處，"手性酸"是指一種酸，該酸與氨基茚衍生物游離鹼消旋體混合後， 生成對映體中一種一級氨基茚衍生物的非對映鹽。這裡所述的"非對映鹽"指具 有兩個手性中心的鹽，該鹽用手性上純的化合物與外消旋化合物混合得到的。直接分離得到氨基茚衍生物的最初嘗試並不成功。通過在反應體系中加入與 一種二級氨基茚衍生物對映體等量的L-酒石酸，就能該反應得到的這種二級氨 基茚衍生物對映體直接結晶。(詳見實施例3， 4和5)。在這些實施例中，例外 的是，純的雷沙吉蘭酒石酸鹽不能形成。形成的粗品鹽會受到相當量的一級氨基 茚和S構型的PAI汙染。經過進一步的研究發現，感興趣的二級氨基茚衍生物最終晶體，比如雷沙 吉蘭和ladostigil，是不會在一級氨基茚存在的情況下產生的。基於這個發現，所 設計的方法是違反常理的，在於該方法在最終與手性酸反應得到目標二級氨基茚 衍生物最終晶體前，除去大量的一級氨基茚。有兩種已公開的方法，分別稱為"氨基茚結晶方法"和"水重結晶法"。 "氨基茚結晶方法"如圖1，具體步驟如下向反應混合物加入等量的第一種酸，形成一級隨意性取代氨基茚酸鹽，從反應混合物中分出此一級隨意性取代氨基茚酸加成鹽，然後加入L-酒石酸到反應混合物中以形成單炔丙基氨基茚酒石酸鹽，再從反應混合物中分離出單炔丙基氨 基茚酒石酸鹽。"氨基茚結晶方法"優點之一在於，可以分離得到高純度的一級氨基茚衍生 物，從而可以在炔丙基化反應中再次使用。另一個優點是，與現有技術的提取方法相比較，本方法需要更少的有機溶劑，也不需要處理大量的酸性溶劑。 "水重結晶法"如圖2，具體步驟如下-向反應混合物中加入與單炔丙基氨基茚衍生物對映體等量的L-酒石酸，以 成粗品鹽，從反應混合物中分離此單炔丙基氨基茚酒石酸粗品鹽，在水中重結晶 單炔丙基氨基茚酒石酸粗品鹽以獲得純的單炔丙基氨基茚酒石酸鹽，最後從水中 分離該鹽。"水重結晶法"優點之一是與之前的提取方法相比較，本方法需要更少的有 機溶劑，也不需要處理大量的酸性溶劑。在水中重結晶雷沙吉蘭酒石酸鹽另一個優點是可以獲得較大的圓柱狀晶體， 而不是較小的針狀晶體。針狀晶體可通過凝集或能降低其可使用性的較低密度來 識別。圓柱狀晶體能使產品更好的加工性能，包括流動性，固體可過濾性和改良 的塊狀洗滌能力。此外，在採用普通片劑設備製備藥物製劑時，針狀的晶體常引起加工問題。 比如，針狀晶體通常難以包衣，使得其不能應用於緩控釋藥物製劑(Rouhi, Chemical & Engineering News， Washington, February 24, 2003.)。相反，圓柱狀晶 體則不會有這種限制。本發明所述的方法特點在於適於大規模生產。在使用到此處討論的一級氨基茚時，雖然水重結晶法通常通過去除雜質來純 化粗品鹽，重結晶水法不可預見得到純的對映體。因此可見實施例14，水重結 晶法除去了氨基茚雜質，不可預見的得到了純的對映體。縮略語列表 'AI: 1-氨基茚 HPLC:高效液相色譜 PAI: N-炔丙基-l-氨基茚PBS:炔丙基苯磺酸酯(PropargylBenzenesulfonane)(R)-CAh乙基—甲基—氨基甲酸(R)—3—氨基—5 —茚基酯(R) -CPAI:乙基一甲基一氨基甲酸(R) — 3 —丙炔基一2 —氨基一5 —茚基酯(ladostigil) TLC:薄層層析在本文，"純"，表示表示可使用的檢測方法，無法檢測出各種額外的物質。 在本文"手性"，表示可使用的檢測方法僅能測得一種對映體。 具體實施例 提取方法一實施例1-2實施例1萃取法分離雷沙吉蘭酒石酸鹽l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反 應器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應物加熱至45^,保持4小時停止攪拌，反應混合物靜置。在相分離後，下層水相被排出。上層有機相， 與300ml水混合攪拌。然後加入66%硫酸酸化，至pH2.2，再停止攪拌。反應物 靜置半小時，取下層相(酸液層)，上層有機相棄去。水相與250ml甲苯邊攪拌邊混合，用25%NaOH溶液將pH調製6.3。 pH至 6.3停止攪拌，靜賈反應物。下水相和上甲苯相分離。下水相在加入反應器與200 ml甲苯混合。攪拌反應器，用25n/。NaOH溶液將pH調製7.0。 pH確定後，停止 攪拌靜S混合物。去除下層水相。一甲苯有機相與前一次甲苯有機相混合，再用200ml水衝洗。在衝洗並靜置後，水 相分離出來，得到的甲苯有機相在真空中旋轉蒸發。甲苯去除後，殘留物溶解在 80ml異丙醇中，溶劑在相同條件下蒸發，得到38.6g棕色的油(PAI鹼)。將12.36g 溶解在19.6g水屮得到L-灑石酸水溶液。PAI鹼溶解在225ml異丙醇中並攪拌，加熱至分餾，然後加入L-酒石酸水溶 液。得到雷沙吉蘭酒石酸鹽結晶。懸浮液冷卻至室溫，過濾，固體用異丙醇衝洗 兩遍。乾燥至恆重，分析。產量24.0g(28.8。/。).分析結果溶點(m.p.) n6.3-176.8QC，薄層層析(TLC)上顯示一個點， HPLC分析為AI含量為0.1%; S-型異構體含量為<4%;其餘為R-構型PAI。固體形態分析凝集的小針狀品體(100-300 n) 實施例2萃取法分離雷沙吉蘭酒石酸鹽100%26.3g(R)-CAI (為30.1g工業級糖漿樣物質)，水(75ml)，甲苯(100ml) 和34.8gNaOH(25。/o溶液)力卩入反應器，再加入21.4gPBS，開始攪拌，再45-460C 攪拌5小時。靜置混合物 下層水相棄去，取上層有機相與250ml水混合攪拌。然後加入66%硫酸酸化， 至pH2.2，再停止攪拌。反應物靜置半小時，待相分離後上層有機相棄去，取下 層水相在加入反應器中。酸性水相與250ml甲苯邊攪拌邊混合，用25%NaOH溶液鹼化，將pH調製 5.2，攪拌溫度45GC。停止攪拌，靜置反應物。下水相和上甲苯層分離，下水相 在加入反應器。加入150 ml甲苯。用25%NaOH溶液將pH調製5.2，攪#溫度45QC。停止 攪拌靜置混合物，上層有機相與下層水相分離，去除下層親水相。有機相與前一 次有機相混合，得到的有機相在真空中旋轉蒸發。甲苯去除後，殘留物溶解在50ml異丙醇中，溶劑在相同條件下蒸發，得到21.8g棕色的油((R)-PAI鹼)。反 應器邊攪拌邊加入137ml異丙醇溶解游離鹼。將6.0g L-酒石酸溶解在70ml異丙醉。反應器加熱至60-65GC酒石酸水溶液 滴加入反應器。加入酒石酸後得到ladostigil酒石酸鹽結晶。滴加完成後，混合物冷卻至3QC， 過濾，用異丙醇衝洗。真空乾燥至恆重並分析。分析結果m..p.. 145..4-145.7GC, TLC上顯示一個點((R)-CPAI)， HPLC分 析為99.8%;8-型異構體含量為<0.04%。 討論實施例1和2表明萃取法能分離得到純的(R)-PAI酒石酸鹽和(R)-CPAI酒石 酸鹽。但是該過程步驟太多，還需要大量的難以處理的酸性有機溶劑。 直接分離過程一實施例3—5 實施例3:雷沙吉蘭酒石酸鹽直接沉澱分離l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應物加熱:i"、: 45C,保持4小時停止攪拌，反應混合物靜置。在相分離後，下層水相被排出。上層有機相， 70ml水衝洗並使用真空中旋轉蒸發。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶液在相同 條件下蒸發。反應器中向得到55.4g棕色的油中邊攪拌邊加入205ml異內醇。將12.6gL-灑石酸溶解在19.7ml水屮得到L-灑石酸水溶液。裝有異丙醇溶液的反應器邊攪拌邊加熱，加熱分餾。分餾下，酒石酸水溶液 滴加入反應器。固體產品在加入酸.的過程中得到沉澱出來。得到的懸浮液冷卻至 25QC，過濾，用異丙醇衝洗。真空乾燥得到28.7g白色結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 162.7-163.2QC， TLC上顯示V.個點，HPLC分析為AI含 量為22.6。/。；S-型異構體含量為12%;其餘為R-構型PAI (R-PAI)。 實施例4:雷沙吉蘭酒石酸鹽直接沉澱分離l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應物加熱至45^，保持4小時停止攪拌，反應混合物靜置。在相分離後，下層水相被排出。上層有機相， 70ml水衝洗並使用真空中旋轉蒸發。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶液在相同 條件下蒸發。反應器屮向得到56.5g棕色的油中邊攪拌邊加入120ml異丙醇。將12.6gL-酒石酸溶解在125ml異丙醇並加熱得到L-酒石酸溶液。裝有溶液的反應器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然後分餾下，酒石酸水溶液滴加入反應器。固體產品在加入酸的過程中得到沉澱出來。得到的懸浮液冷卻至 25QC，過濾，用異丙醇衝洗。真空乾燥得到33.9g白色結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 160.8-161.2GC， TLC上顯示二個點(A[ + PAI)， HPLC分析 為AI含量為25.6%; S-型異構體含量為16%。 實施例5:雷沙吉蘭酒石酸鹽延長地直接沉澱分離(慢速結晶)l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應物加熱至45GC，保持4小時停止攪拌，反應混合物靜置。在相分離後，下層水相被排出。上層有機相， 70ml水衝洗並使用真空中旋轉蒸發。殘留物溶解在70ml異丙醉中，溶劑在相同 條件下蒸發。反應器中向得到56.5g棕色的油屮邊攪拌邊加入120ml異丙醇。將8.2g L-酒 石酸溶解在19ml水中製得L-酒石酸溶液。裝有溶液的反應器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然後分餾下，酒石酸水溶液 滴加如反應器。固體產品在加入酸的過程屮沒有沉澱出來。得到的混合物冷卻， 在73^加入雷沙吉蘭酒石酸鹽晶種，此晶種並不能溶解，在64^時可見陸續結 品。當用超過12小吋冷卻到25QC，再攪拌6小吋後，過濾(古l體，並用異丙醇衝 洗。真空乾燥得到20.6g A色結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 162.9-163.2GC， TLC上顯示:.個點(AI + PAI)， HPLC分析 為AI含量為39.8。/。;PAI含量為62.2。/。;S-型異構體含量為大於4%。(注意 [t-l於AI的峰過寬掩蓋了 S-型異構體，所以不能確定S-型異構體確切含量)。 討論實施例3、 4和5表明，從反應混合物中直接分離純的單炔丙基氨基茚衍生 物，形成的粗品鹽會受到一級氨基茚或S構型的汙染。氨基茚結晶過程一實施例6-11，實施例6-9描述雷沙吉蘭，實施例10-11描述 ladostigil.實施例6通過沉澱和分離氨基茚酒石酸鹽來分離雷沙吉蘭酒石酸鹽 消旋的氨基茚酒石酸鹽沉澱l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應物加熱至45^C，保持4小時停止攪拌並靜置，反應混合物靜置。在相分離後，下層水相被排出。上層有 機相，70ml水衝洗並使用真空中旋轉蒸發。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶劑 在相同條件下蒸發。反應器中向得到56.5g棕色的油中邊攪拌邊加入225ml異丙醇。將4.12g酒 石酸溶解在6.4ml水得到L-酒石酸溶液。24裝有溶液的反應器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然後分餾條件下，酒石酸水 溶液滴加入反應器。固體產品在加入酸的過程中得到沉澱出來。過濾母液和異丙 醇衝洗後過濾液均收集並保持。真空乾燥得到33.9g白色結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 193.0-195.7QC， TLC上顯示一個點(AI)， HPLC分析為PAI 含量為0.1%;其餘為:AI。 純的雷沙吉蘭酒石酸鹽結晶過濾液加入反應器並攪拌。將8.24g酒石酸溶解在2.9ml水得到L-酒石酸 溶液。裝有溶液的反應器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然後分餾條件下，灑石酸 水溶液滴加如反應器。 '固體產品在加入酸的過程中得到沉澱出來。得到的懸浮液冷卻至25QC，過濾， 用異丙醇衝洗。真空乾燥得到23.3g白色結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 176.7-177.9GC，薄層層析(TLC)上顯示二個點(R-PAI )， HPLC分析為AI含量為0.4。/。;S-型異構體含量小於4%。 實施例7通過沉澱和分離氨基茚硫酸鹽來分離雷沙吉蘭酒石酸鹽 消旋的氨基茚酒石酸鹽沉澱l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應物加熱至45(:，保持4小時停止攪拌並靜置，反應混合物靜置。在相分離後，下層水相被排出。上層有 機相，70ml水衝洗並使用真空中旋轉蒸發。殘留物溶解在70ml異內醇中，溶劑 在相同條件下蒸發。反應器中向得到56.5g棕色的油中邊攪拌邊加入205ml異丙醇，在室溫下將 4.50g 66%的硫酸滴加入反應器。固體產品在加入酸的過程中得到沉澱出來。得到的懸浮液冷卻至25CC，過濾 固體並用異丙醇衝洗，過濾並真空乾燥得到8.0g白色千燥結晶粉水，並分析。分析結果m.p. 236.8-239.8DC，薄層層析(TLC)上顯示二個點(AI + PAI )， HPLC分析為PAI含量為1.8%;得到純的消旋體AI。(可以通過這種方法得到 AI硫酸鹽粗品) 純的雷沙吉蘭酒石酸鹽結晶過濾液加入反應器並攪拌。將8.2g灑石酸溶解在13ml水得到L-灑石酸溶液。 裝有溶液的反應器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然後分餾條件下，酒石酸水溶液 滴加如反應器。固體產品在加入酸的過程中得到沉澱出來。得到的懸浮液冷卻至25QC，過濾， 用異丙醇衝洗，過濾並真空千燥至恆重得到23.3g白色結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 177.2-178.5。C,薄層層析(TLC)上顯示-'個點，HPLC分析為AI含量為0.1%;^型異構體含量小於4%，得到純的R-PAI酒石酸鹽。 實施例8控制製備純的1-氨基茚酒石酸鹽lg純的l-氨基茚加入配備溫度計和磁力攪拌轉子盛有25ml異丙醇的玻璃瓶 中溶解。溶液加熱至45GC，再加入0.54gL-酒石酸。鹽結晶現象立馬就能觀察到。 得到的懸浮液冷卻至25GC，過濾固體並用異丙醇衝洗，過濾並真空乾燥得到L4g 白色千燥結品粉水，並分析。分析結果m.p. 193.9-194.9GC， TLC上顯示'個點(AI), HPLC分析為PAI 含量為0.0%;得到純的消旋體氨基茚灑石酸鹽。 實施例9控制製備純的1-氨基茚硫酸鹽5g純的l-氨基茚加入配備溫度計和磁力攪拌轉子盛有50ml異丙醇的玻璃瓶 中溶解。在室溫下滴加加入2.78g 66%的硫酸(1.8g無水硫酸)。鹽結晶現象立馬 就能觀察到。得到的懸浮液攪拌25GC下攪拌半小時然後過濾，固體用異丙醇衝 洗，過濾並真空乾燥得到6.7g白色乾燥結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 259.8-261.4QC， TLC上顯示'個點(AI )， HPLC分析為PAI 含量為未檢出；得到純的消旋體氨基茚硫酸酸鹽。討論實施例8和9提供了對照化合物，為了比較氨基茚鹽的純度。通過實施例6 和7反應物結晶得到的一級氨基茚鹽都是高純度的。這些鹽能方便地在炔丙基氨 基茚合成中在此使用，因此最大程度降低了起始原料的浪費。通過實施例6和7 反應物結晶得到的(R)-PAI灑石酸鹽不僅是高純度的而且高對映體純度。這表明 這種分離(R)-PAI酒石酸鹽的方法是有效的。此外，該方法的步驟更少，使用的 溶劑也更少，比萃取方法產生更少的對環境不利的廢物。 實施例IO製備純的(R)-CAI硫酸鹽(R)-CAI和硫酸溶液在室溫下攪拌48小時。固體鹽緩慢地沉澱、過濾。在濾 器上，固體用異丙醇衝洗並真空乾燥至恆重得到3.0g白色乾燥結晶粉末，並分 析。分析結果m.p. 191.3-191.7QC， TLC上顯示一個點(R-CAI)， HPLC分析為 R-CPAI含量為100%。實施例ll沉澱(R)-CAI硫酸鹽分離Ladostigil灑石酸鹽 (R)-CAI硫酸鹽沉澱28.1gl00%(R)-CAI，甲苯(100ml)，水(75ml)和NaOH(34.8g 25%水溶液)加 入反應器中，邊攪拌邊加入PBS(24.1g)。反應物加熱至45-46QC，保持5小時停止攪拌並使混合物靜置。除去下層水相，上層有機相用70ml水衝洗並使 用真空中旋轉蒸發。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶劑在相同條件下蒸發。反應器中，得到28g棕色的油邊攪拌邊加入207ml異丙醇。在室溫下滴加加 入1.63g66。/。的硫酸(1.08g無水硫酸)，混合物在15-25。C攪拌超過24小時，沒 有發現固體沉澱。25。C下，使用實施例10中得到的固體R-CAl作為品種投入反 應器。-加入，鹽結品現象立馬就能觀察到，得到的懸浮液攪拌25QC下攪拌半 小時，然後過濾，過濾母液和異丙醇衝洗後過濾液均收集並保持。真空乾燥至恆 重得到6.0g乾燥白色結品粉末，並分析。分析結果m.p. 184.9-186.QC, TLC上顯示二個點(R)-CAI + (R)-CPAI)，HPLC 分析為(R)-CAI含量為31.7%。 Ladostigil酒石酸鹽結晶與分離過濾液加入反應器並攪拌。裝有溶液的反應器邊攪撲邊加熱，使溶液分餾。 在此條件下，6.0g固體L-灑石酸加入反應器。固體產品在加入酸的過程中得到 沉澱出來。得到的懸浮液冷卻至5GC，過濾，用異丙醇衝洗。真空乾燥得到23.4g 白色結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 146.0-146.1GC， TLC上顯示--個點((R)-CPAI)， HPLC分析 為(R)-CAI含量為0.1.5%。討論實施例11表明，來自母液的Ladostigil酒石酸鹽結晶後，純的Ladostigil酒石酸 鹽可以通過前一種(R)-CAI鹽的形式從反應混合物中分離出來。 水重結晶過程一實施例12—16 實施例12從水中重結晶雷沙吉蘭酒石酸鹽，批次A14.0g粗的雷沙吉蘭酒石酸鹽(實施例5的產物)與140ml去離子水在反應 器中混合的。這批物料攪拌加熱至6GC時固體溶解。冷卻溶液，在4(^C時，可以觀察到 結品，繼續冷卻至5QC時過濾。同體用冰水在濾器上衝洗，並真空乾燥。得到 4.0g白色乾燥結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 178.3-178.8QC， TLC上顯示一個點(PAI )， HPLC分析為AI 含量為0.73%光學純得到有一種極少氨基茚雜質的極純雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實施例13從水中重結晶雷沙吉蘭酒石酸鹽，批次B實施例12得到的過濾物和衝洗液互相混合，在氮氣保護的3GC條件下，邊 攪拌邊蒸發。部分水分蒸發後，可觀察到固體沉澱。懸浮液冷卻到5QC時過濾。 固體用冰水在濾器上衝洗，並真空乾燥。得到1.6g白色乾燥結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 178.3-178.5QC， TLC上顯示一個點(PAI )， HPLC分析為AI 含量為1.2%27頁光學純得到有一種極少氨基茚雜質的極純雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實施例14從水中重結晶雷沙吉蘭酒石酸鹽24.5g粗的雷沙吉蘭酒石酸鹽(實施例3的產物)與120ml去離子水在反應 器中混合的。懸浮液攪拌並加熱至80^時固體溶解。冷卻溶液，在50V,時，可 以觀察到結晶，繼續冷卻至5GC吋過濾。固體用冰水在濾器上衝洗，並真空乾燥。 得到14.5g白色乾燥結品粉水，並分析。分析結果m.p. 177.8-179.1GC, TLC上顯示 一個點(PAI )， HPLC分析為AI 含量為0. 3%光學純得到有一種極少氨基茚雜質的極純雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實施例15從水中重結晶純的雷沙吉蘭酒石酸鹽9.3g雷沙吉蘭酒石酸鹽與150ml去離子水在反應器中混合的。反應器攪拌並 加熱至65^C，加熱期間同體溶解。冷卻溶液，在46^時，可以觀察到結品，繼 續冷卻至5QC時過濾。固體用冰水在濾器上衝洗，並真空乾燥。得到4.0g白色 乾燥結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 177.9-178.6QC, TLC上顯示一個點(PAI )， HPLC分析為AI 未檢測出，得到純的雷沙吉蘭酒石酸鹽。HPLC純AI含量未檢測出，得到純的雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實施例16從水中重結晶純的Ladostigil酒石酸鹽13.8gLadostigil酒石酸鹽與11.5g去離子水混合，在加熱中攪拌。60QC固體 完全溶解，然後將溶液冷卻，在冷卻至5(fC種晶，然後至20^C。過濾將晶體從 母液中分離並用異丙醇衝洗，並真空乾燥。得到5.35gG色乾燥結品粉水，並分 析。分析結果m.p. 145.0-145.6QC 討論這些實施例表明通過從水中重結晶雷沙吉蘭酒石酸鹽和Ladostigil酒石酸鹽 是可以達到手性純度。 氨基茚衍生物的非對映鹽一旦使用這裡討論的手性酸來分離目標化合物，那麼鹽的形式能夠容易的轉 變成其它所需要的非對映鹽。在此'方式下，所需的手性純氨基茚衍生物的任何鹽 的形式都可以通過在此公開的方式實現。比如R-PAI甲磺酸鹽能使用這種方法 製備。實施例17雷沙吉蘭酒石酸鹽和雷沙吉蘭甲磺酸鹽的轉化 分離雷沙吉蘭鹼59.0g溼的雷沙吉蘭酒石酸鹽與109.0g水 合，加入34.8g 25% NaOH水溶液。混合物邊攪拌邊加入13.5g甲苯。將得到的混合物靜覽，分離除去下層水相， 上層有機相用水衝洗兩次(65ml和20ml)，溶液在水浴條件下真空中旋轉蒸發。 殘留物溶解在156g異丙醇中，溶液在相同條件下蒸發。得到29.3g黃色的油狀雷 沙吉蘭游離鹼。 製備雷沙吉蘭甲磺酸鹽蒸發後的殘留物(雷沙吉蘭鹼)溶解在2M.5g異丙醇中，邊攪拌邊冷卻的過 程中加入20.4g甲磺酸，加入過程超過10分鐘。在加入的過程中雷沙吉蘭甲磺 酸鹽開始結晶。懸浮液邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。當固體完全溶解後冷卻至 10GC，在冷卻的過程中雷沙吉蘭甲磺酸鹽結品。混合物在10QC攪拌15分鐘過濾， 真空乾燥(60GC)得到41.0g白色結品粉末。 晶體L〈寬比這裡使用"長寬比"是晶體的長度與寬度的比例。晶體的長寬比可以通過拍 攝每批晶體顯微圖得到。每張顯微圖然後分成5個區域。計算每個區域20個具 有代表性晶體的長寬比。每批次長寬比等於晶體長寬比總和除以計數的晶體總 數。每個樣品至少測定兩次並且平均值。上述注意的是，直接得到晶體之後的水相重結晶是由於極少雜質存在，生成 相對於較小針狀晶體而言的大圓柱狀晶體。針狀晶體可通過凝集或能降低其可使 用性的較低密度來識別。圓柱狀晶體能使產品更好的加工性能，包括流動性，固 體可過濾性和改良的塊狀洗滌能力。此外，針狀的晶體在採用普通片劑設備製備 藥物製劑時，針狀的晶體常引起加工問題。比如，針狀晶體通常難以包衣，使得 其不能應用於緩、控釋藥物製劑(Rouhi, Chemical & Engineering News, Washington, February 24, 2003.)。相反，圓柱狀晶體則不會有這種限制。按照美國專利6,630,514在2003年10月7日公開的技術方案，實施例17和 之後的實施例18是對雷沙吉蘭酒石酸鹽已知製備過程的再創造，途徑是通過甲 醇和叔丁基甲基醚和甲醇/異丙醇(l:l)的混合物中重結晶實現。得到的晶體與這 裡公開的方法製得晶體進行對比。實施例18從甲醇/異丙醇(kl)混合液中重結晶雷沙吉蘭酒石酸鹽 根據美國專利6,630,514說明書實施例6B，歩驟b公開方法製備晶體。18.5g雷沙吉蘭酒石酸鹽懸浮於500ml甲醇/異^醇(1:1)混合液中。懸浮液 邊攪拌邊加熱至沸騰。在分餾的條件下，再補加280ml相同的混合溶劑直至觀察 到固體完全溶解。然後冷卻溶液，在63^時，可以觀察到開始結晶的現象，繼續冷卻至17^ 時過濾。固體用甲醇/異丙醇(l:l)混合液在濾器上衝洗，並真空乾燥。得到16.7g 白色乾燥結晶粉末，並分析。分析結果m.p. 176.2-177.3GC， TLC上顯示--個點(PAI )，得到最終的R-PAI 酒石酸鹽。實施例19從甲醇和叔丁基甲基醚(1:1)混合液中重結晶雷沙吉蘭酒石酸鹽 根據美國專利6,630,514說明書實施例6A公開方法製備品體。5.0gL-酒石酸溶解於55ml甲醇得到第 一種溶液，然後加熱至分餾，然後5.7g (R)-PAT溶解於55.ml甲醇得到的溶液邊加熱邊攪拌地加入第一種溶液。在分餾 的條件下，用超過20分鐘的吋間，將322.!!11叔丁基甲基醚加入上述混合物。加 入期間可以觀察到開始結晶的現象。溶液冷卻至17eC時過濾，用叔丁基甲基醚在濾器上衝洗，並真空乾燥。得 到7.6g白色乾燥結品粉末，並分析。分析結果m.p. 176.4-178.4C, TLC上顯示-個點(PAI)，得到最終的R-PAI 酒石酸鹽。實施例20測量各種方法製得雷沙吉蘭酒石酸鹽長寬比。列在下表1中各批次樣品載於準備好的載玻片上，拍攝顯微圖。每張顯微圖 然後分成5個區域。計算每個區域20個具有代表性晶體的長寬比。每個晶體的 長寬比等於晶體長度除以晶體的寬度。每個樣品至少測定兩次並且平均值。每批 次長寬比等於晶體長寬比總和除以計數的晶體總數。每個樣品至少測定兩次並且 平均值。 表l樣品(Sample)基於實施例外表比率粒子形態(Based on example):(Aspect ratio)(particle morphology)A1510桿狀(Rods )B115針狀(Needles)C1921針狀(Needles)D1822針狀(Needles)從表1中，實施例1、 18和19使用已知方法結晶和重結晶製備的產品的針 狀晶體的長寬比比根據本發明使用水重結晶得到的圓柱狀晶體的長寬比更大。因 此這裡公開的直接分離方法改善了晶體的長寬比，還減少了過程的複雜性，而且 更為經濟。30
權利要求
1.一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的單炔丙基氨基茚鹽的分離方法其中，R1為H，羥基，烷氧基或者其中，Y為O或者S；R2 and R3各自單獨為C1-8烷基，C6-12芳香基，C6-12芳烷基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫；當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，具有如下結構通式的一級氨基茚其中，所述的R1與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚該分離方法包括a)向反應混合物中加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結晶的條件下結晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體，整個分離過程不添加任何有機溶劑。。
2.如權利要求1所述的分離方法，其特徵是，所述的分離方法歩驟a)包括1)向反應混合物中，加入足夠量的第一種酸，以使形成一級氨基茚酸加成鹽晶體，之後2)從反應混合物中分出所形成的一級氨基茚酸加成鹽晶體，以使得-基茚與單炔丙基氨基茚和四級氨基茚分離。
3. 如權利要求1所述的分離方法，其特徵是，所述的分離方法歩驟b)是向反應 混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶體。
4. 一種從反應混合物中分離具有如下結構通式的單炔丙基氨基茚非對映鹽的分 離方法其中，R,為H，羥基，烷氧基或者R3其中，Y為O或者S; R2 and R3各自單獨為烷基，C6—'2芳香基， <:6-12芳垸基，上述基團可任意性被滷素取代，或氫；當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，具有如下結構通式的一級氮基茚其中，所述的Ri與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應混合物中，加入足夠量的第一種酸，以使形成一級氨基茚酸加成鹽晶 體；b) 從反應混合物中分出所形成的一級氨基茚酸加成鹽結晶，使得一級氨基茚從 反應混合物中分離；c) 向反應混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶 體；d) 提取單炔丙基氨基茚鹽晶體。
5. 如權利要求2或權利要求4所述的分離方法，其特徵在於，所述第一種酸的 加入量應當使反應混合物中一級氨基茚成鹽完全。
6. 如權利要求5所述的分離方法，其特徵在於，所述第一種酸是硫酸或酒石酸。
7. 如權利要求1一6中任一項所述的分離方法，其特徵在於，反應混合物中的溶 劑為異丙醇。
8. 如權利要求2或權利要求4一7中任一項所述的分離方法，其特徵在於，所述 提取一級氨基茚酸加成鹽晶體採用過濾方式。
9. 如權利要求1一8中任一項所述的分離方法，其特徵在於，包含衝洗單炔丙基 氨基茚鹽晶體的步驟。
10. 如權利要求1所述的分離方法，其特徵在於，所述的步驟a)分為包括1) 向反應混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基氨基茚衍生物的量相等，以形 成單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品，之後2)把形成單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗 品從反應混合物中分離出來。
11. 如權利要求10所述的分離方法，其特徵在於，所述的步驟b)包括水繭結晶 單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品。
12. —種從反應混合物中分離具有下列結構通式的單炔丙基氨基茚非對映體鹽 的方法formula see original document page 4其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自單獨表示d.s烷基，<:6.12芳香基， Cw2芳垸基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫；當所述的反應混合物中還存在一種溶劑，消旋的一級氨基茚具有如下結構通式
13. 如權利要求1一12任一項所述的分離方法，其特徵在於，Ri為H。
14. 如權利要求1一12任一項所述的分離方法，其特徵在於，&為formula see original document page 5其中，所述的&與上述定義相同，和具有如下結構通式的四級氨基茚:R2為H或d-C4烷基，R3為d-Q烷基。
15. 如權利要求14所述的分離方法，其特徵在於，所述的R2為甲基，R3乙基。
16. 如權利要求1一15任一所述的分離方法，其特徵在於，所述的Ri連接於6 號位碳原子。
17. 如權利要求10所述的分離方法，其特徵在於，所述手性酸為L一酒石酸，所 述非對映體鹽為L一酒石酸鹽。
18. 如權利要求17所述的分離方法，其特徵在於，所述單炔丙基氨基茚酒石酸 鹽是純的。
19. 如權利要求18所述的分離方法，其特徵在於，所述單炔丙基氨基茚酒石酸 鹽為光學富集級純的。 .
20. 如權利要求18或19所述的分離方法，其特徵在於，所述單炔丙基氨基茚酒 石酸鹽為拉多斯迪戈酒石酸鹽。
21. 如權利要求10或17—19中任一項所述的分離方法，其特徵在於，還包括將所述的分離方法包括a)向反應混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基氨 基茚衍生物的量相等，以形成單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品；b)把形成單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品從反映混合物中分離出來；C)在水屮，重結晶單炔丙基氨基茚非對映體鹽粗品，以從單炔丙基氨基茚中分離單炔丙基氨基茚非對映體鹽；d)提取單炔丙基氨基茚非對映體鹽晶體。單炔丙基氨基茚酒石酸非對映體鹽轉化為甲磺酸鹽。
22. 如權利要求18所述的分離方法，其特徵在於，所述的單炔丙基氨基茚甲磺 酸非對映體鹽是雷沙吉蘭甲磺酸鹽。
23. —種從反應混合物中分離手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽的分離方法，其中所述的反應混合物還包括 一種具有下例結構通式的一級氨基茚其中，！^為H或
24. 如權利要求23所述的分離方法，其特徵在於，所述手性N-炔丙基-l-氨基茚 為R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N'-炔 丙基-l-氨基茚為R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚。
25. 如權利要求24所述的分離方法，其特徵在於，所述的手性的R(+)-N-炔丙基 -l-氨基茚鹽為酒石酸鹽，所述手性的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽為酒石酸鹽。
26. 按照權利要求10—25中任一項所述的分離方法製備的單炔丙基氨基茚非對formula see original document page 6和具有如下結構通式的一種四級氨基茚:分離方法包括手性N-炔丙基-卜氨基茚鹽結晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽結晶，其中所述的分離過程不使用任何有機溶劑。 在本發明一實施方式屮，所述的手性N-炔丙基-l-氨基茚為R(+)-N-炔丙基-l-氨 基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚為 R(外6—(N-甲基，N-乙基-氨基甲醯氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚。映體鹽晶體的長寬比小於15。
27. —種包含權利要求26所述非對映體鹽晶體的藥物製劑。
28. 雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的長寬比小於15。
29.權利要求28所述的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的長寬比小於12。
30. —種包含權利要求28或權利要求29所述的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的藥物組合物。
全文摘要
本發明公開了一種從反應混合物中分離單炔丙基氨基茚鹽的方法，單炔丙基氨基茚結構為式(I)其中，R1表示H，羥基，烷氧基，或者結構式(II)，其中，Y表示O或者S；R2 and R3各自單獨表示C1-8烷基，C6-12芳香基，C6-12芳烷基，上述每個基團可任意性被滷素取代，或氫，所述的反應混合物中還可包括一種溶劑，包含具有如結構(III)的一級氨基茚，其中R1與上述定義相同，以及具有如下結構(IV)的四級氨基茚。分離方法包括a)向反應混合物中加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結晶的條件下結晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽結晶，整個分離過程不添加任何有機溶劑。本發明還公開了通過本方法製備非對映體鹽晶體和含有這類鹽的藥物製劑。
文檔編號C07C211/42GK101622225SQ200680042785
公開日2010年1月6日 申請日期2006年11月15日 優先權日2005年11月17日
發明者加杉·埃蒂爾, 埃德爾·古魯維奇, 安東弗·蘭克林, 拉米·裡德爾·海德斯 申請人:泰華製藥工業有限公司