從5－羧基－2－苯並〔c〕呋喃酮開始製備5－氰基－2－苯並〔c〕呋喃酮的方法

2023-06-25 06:50:01

專利名稱：從5－羧基－2－苯並〔c〕呋喃酮開始製備5－氰基－2－苯並〔c〕呋喃酮的方法
技術領域：
西酞普蘭是一段時間以來已知的用於治療抑鬱的藥物。因為它具有手性中心，西酞普蘭通常以外消旋的混合物的形式製備和銷售。
S(+)對映體，更為人所知的為依地普侖(escitalopram)，西酞普蘭消旋體的藥理活性幾乎全部是由它引起的。例如，歐洲專利申請EP1032566中描述了西酞普蘭的製備，而例如歐洲專利申請EP347066中描述了其對映體依地普侖的製備，兩者在此提及作為參考；上述兩種方法都從普通的中間體5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮開始，其結構式如下所示。
許多出版物描述了5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的製備。一種製備5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的方法最初由Levy和Stephen在J.Chem.Soc.1931，867中提及和指出；該方法提供了從5-氨基-2-苯並〔c〕呋喃酮開始，利用重氮化反應使其轉化為5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮，接著與CuCN反應。
多年來已經描述了其它方法。
例如，EP1140886描述了從5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮開始合成5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的方法。該方法提供5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮和氯化劑如亞硫醯氯之間的反應，以得到氯羰基衍生物，然後它與烷基胺或氨反應得到相應的氨基甲醯基衍生物，當它脫水時得到5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮；該文件中報導的從5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮開始製備5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的產率為68％的數量級。
另一方面，EP1254129提供通過使噻唑基中間體和5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮唑烷衍生物反應，接著脫水以得到氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮，來合成5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮。
上述所有方法描述的過程中必須分離反應中間體和/或使用可能危險的試劑，如氨或烷基胺。

發明內容
現在已令人驚奇地發現了能夠從5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮直接獲得5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的「一鍋」法，它形成了本發明的主題；正在討論的方法提供5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮轉變成5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮；優選地，不分離該中間體，並且通過與羥胺反應使其轉化為5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮，其結構式如下所示， 上述反應具有最優的反應產率和高純度。
然後利用合適的脫水劑，如亞硫醯氯或三氯氧化磷，使該化合物進行脫水從而以高產率和高純度標準獲得得到5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮；該方法整個順序如

圖1所示。
因此本發明涉及製備5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的方法，包括(a)使5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮轉化為5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮；(b)接著使5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮轉化為5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮；(c)接著使5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮脫水。
根據本發明的一方面，5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮對應為5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮；後者通過使5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮與氯化劑反應獲得，氯化劑優選選自亞硫醯氯、五氯化磷、硫醯氯或其混合物。
上述反應在無質子、極性、有機溶劑存在下進行，優選在回流溫度下進行；該溶劑優選選自DMF、DMSO或其混合物，它也起催化反應的作用。
根據本發明的另一方面，不分離或提純5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮。
然後通過使5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮與羥胺反應獲得5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮。該反應在無質子的有機溶劑中容易地進行，所述溶劑優選選自THF、甲苯或其混合物；反應溫度優選為0～+20℃，甚至更優選+5～+15℃。
5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮轉化為5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮在脫水劑存在下進行，所述脫水劑優選選自亞硫醯氯、三氯氧化磷、硫醯氯或其混合物。根據本發明的一方面，脫水劑用作優選在溶劑的回流溫度下進行的反應的溶劑。
從以下實施例可理解(所述實施例關於本發明僅是說明性的，而非限制性的)，本方法能夠以80％的產率從5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮開始製備5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮；也就是說，產率比EP1140886中報導的產率高大約18％；此外，使用羥胺代替氨是方法的可放量性和危險方面的改進。
實施例1合成5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮在惰性氮氣氣氛中將下述物質加入燒瓶中5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮(50g，0.2806mol)、亞硫醯氯(125ml，1.71mol)和二甲基甲醯胺(0.5ml)。在回流(60℃)下加熱該體系5小時。使該體系返回至室溫，在真空下蒸發以剩餘殘留物。加入甲苯(3×100ml)，獲得用四氫呋喃(500ml)吸收的固體。獲得含5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮(純度HPLC(A％)為98％)的溶液50 g(在溶液中滴定，摩爾產率為91％)。
實施例2從5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮開始合成氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮向燒瓶中加入羥胺HCl(8.86g，0.1275mol)、三乙胺(12.9g，0.1275mol)和四氫呋喃(30ml)。使該體系達到10℃。在1小時期間內逐滴加入5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的溶液(100ml，對應於約11g的5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮0.056mol)。
使整個體系在攪拌下放置1小時，然後在真空下蒸發。觀察到出現固體，過濾出5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮10g(摩爾產率為92％，P％＝99.16％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)，9.30(1H，s)，11.52(1H，s)向燒瓶中加入2g5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮，向燒瓶中加入亞硫醯氯(15ml)，將整個體系在回流(80℃)下加熱，6小時後得到淡黃色溶液。
加入甲苯(20ml)。在真空下蒸發整個體系，剩餘殘留物，用甲苯(20ml)吸收殘留物。在回流下加熱整個體系，等待沉澱。進行過濾得到5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮1.5g(摩爾產率為91％)(純度HPLC(A％)為99％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)實施例3從5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮開始「一鍋」合成氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮在惰性氮氣氣氛中將下述物質加入燒瓶中5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮(50g，0.2806mol)、亞硫醯氯(125ml，1.71mol)和二甲基甲醯胺(0.5ml)。在回流(60℃)下加熱該體系3小時。使該體系返回至室溫。在真空下蒸發以剩餘殘留物，加入甲苯(3×100ml)；獲得的固體用四氫呋喃(500ml)吸收。獲得含5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮(純度HPLC(A％)為98％)的溶液50g(在溶液中滴定，摩爾產率為91％)。
向燒瓶中加入羥胺水溶液(18ml，12.5g，0.378mol)。使該體系達到10℃。加入(加入時間為1小時)氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的溶液(100ml，對應於約11g的氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮0.056mol)。在逐滴加入的過程中觀察到固體出現。使整個體系在攪拌下放置過夜，然後過濾。
用水(100ml)洗滌固體，獲得5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮10.5g(摩爾產率為92％，P％＝99.％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)，9.30(1H，s)，11.52(1H，s)向燒瓶中加入2g5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮(0.01mol)，向燒瓶中加入亞硫醯氯(15ml)，將整個體系在回流(80℃)下加熱，6小時後得到淡黃色溶液。
加入甲苯(20ml)。在真空下蒸發整個體系，剩餘殘留物，用甲苯(20ml)吸收殘留物。在回流下加熱整個體系，等待沉澱。進行過濾，得到氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮1.5g(摩爾產率為91％)(純度HPLC(A％)為99％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)
權利要求
1.製備5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的方法，包括(a)使5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮轉化為5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮；(b)接著使5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮轉化為5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮；(c)接著使5-羥胺甲醯-2-苯並〔c〕呋喃酮脫水。
2.權利要求1的方法，其特徵在於5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮為5-氯羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮。
3.權利要求2的方法，其特徵在於通過使5-羧基-2-苯並〔c〕呋喃酮與氯化劑反應來進行步驟(a)，所述氯化劑優選選自亞硫醯氯、五氯化磷和/或硫醯氯。
4.前述權利要求中任一項的方法，其特徵在於步驟(a)在無質子、極性、有機溶劑存在下進行，優選在回流溫度下進行。
5.權利要求4的方法，其特徵在於所述無質子、極性、有機溶劑選自DMF和/或DMSO。
6.前述權利要求中任一項的方法，其特徵在於不分離或提純5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮。
7.前述權利要求中任一項的方法，其特徵在於通過使5-滷羰基-2-苯並〔c〕呋喃酮與羥胺反應來進行步驟(b)。
8.前述權利要求中任一項的方法，其特徵在於步驟(b)在無質子有機溶劑中進行。
9.權利要求8的方法，其特徵在於所述有機溶劑選自THF和/或甲苯。
10.前述權利要求中任一項的方法，其特徵在於步驟(b)在0～+20℃、優選+5～+15℃的溫度下進行。
11.前述權利要求中任一項的方法，其特徵在於步驟(c)在脫水劑存在下進行，所述脫水劑優選選自亞硫醯氯、三氯氧化磷和/或硫醯氯。
12.權利要求11的方法，其特徵在於所述脫水劑用作反應溶劑。
13.權利要求12的方法，其特徵在於步驟(c)在溶劑的回流溫度下進行。
14.製備西酞普蘭或依地普侖的方法，包括前述權利要求中任一項的製備5-氰基-2-苯並〔c〕呋喃酮的方法。
全文摘要
描述了獲得5－氰基－2－苯並〔c〕呋喃酮的新方法，5－氰基－2－苯並〔c〕呋喃酮是用於合成西酞普蘭及其活性對映體S(+)西酞普蘭的中間體，這兩種物質都是已知的通常用於治療抑鬱的活性成分。該方法從5－羧基－2－苯並〔c〕呋喃酮開始(其轉化為相應的醯氯)。醯氯與羥胺反應得到相應的羥胺甲醯－2－苯並〔c〕呋喃酮，接著使羥胺甲醯－2－苯並〔c〕呋喃酮脫水得到5－氰基－2－苯並〔c〕呋喃酮。
文檔編號C07D307/87GK1948301SQ20061013227
公開日2007年4月18日 申請日期2006年10月13日 優先權日2005年10月14日
發明者G·科蒂切利, R·薩爾維蒂, M·扎帕 申請人:阿多凱姆技術有限公司