具有治療上有用的降解性能的聚酸酐產物的製作方法
2023-06-25 03:50:11 2
專利名稱：具有治療上有用的降解性能的聚酸酐產物的製作方法
技術領域：
本發明涉及生物相容性的芳香聚酸酐，該聚酸酐具有優良的降解性能和可操作性能以及獨特的治療性能；本發明具體涉及由鄰位取代的雙芳環羧酸酸酐製備的芳香聚酸酐；本發明還涉及鄰位取代的雙芳環二羧酸，它可用來製備本發明的芳香聚酸酐。
背景技術：
專利文獻U.S.4757128和4997904公開了生物相容性的和可生物降解的芳香聚酸酐，但是現有技術的芳香聚酸酐具有緩慢的降解時間並生成相當難溶的降解產物，除非嵌入到含有較親水單體(如癸二酸)的共聚物中。現有技術中的芳香聚酸酐的主要缺點是它們在大多數有機溶劑中是不溶的。
專利文獻U.S.5264540公開了由對位取代的雙芳環二羧酸酸酐製備的生物相容性的和可生物降解的芳香聚酸酐，對位取代形式導致了熔點和玻璃化溫度更高，降低了溶解性，最終使得這些對位取代的聚合物難以加工操作。
因此，需要具有更優良的降解性能和操作性能以及治療實用性的生物相容性的和可生物降解的芳香聚酸酐。
發明概述本發明滿足了這一需要。已經發現，由鄰位取代的雙芳環羧酸酸酐製備芳香聚酸酐破壞了所得聚合物結晶性，提高了溶解性和操作性能，以及降解性能。因此，按照本發明，一方面提供了具有式I結構重複單元的芳香聚酸酐
其中Ar是取代或未取代的芳環，R是每個Ar上取代的與酸酐基團鄰位的有機雙功能基。優選的Ar和R使得聚酸酐的水解產物具有與藥物活性物質相似的化學結構，尤其是水楊酸酯如阿斯匹林，非類固醇消炎類藥丙酸萘基酯或苯基酯如布洛芬、酮洛芬、萘普生等等，或其它芳香消炎類化合物如吲哚美辛、吲哚洛芬等等。特別優選Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是雙功能基團，兩個Z1各自獨立地是醚、酯、醯胺、酸酐、碳酸酯、尿烷或硫醚基團；R1優選是含有1-20個碳原子的亞烷基或其結構選自(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的具有2-20個碳原子基團。
本發明的鄰位取代的雙芳環羧酸酸酐是新的、具有創造性的中間體化合物，具有製備本發明芳香聚酸酐的用途。因此，根據本發明的另一方面，還提供了具有式II結構的鄰位取代的雙芳環羧酸酸酐
其中Ar和R，以及它們的優選形式如上面關於式I的所述，且R在每個Ar的酸酐基團鄰位上取代。
本發明還包括鄰位取代的雙芳環二羧酸，它是新的、具有創造性的中間體化合物，具有製備鄰位取代的雙芳環羧酸酸酐的用途。因此，根據本發明，另一方面還提供了具有HOOC-Ar-R-Ar-COOH結構的鄰位取代的雙芳環二羧酸，其中Ar和R以及它們的優選形式如上面關於式I所述，且R在每個Ar上與酸酐基團為鄰位的位置上取代。
本發明的芳香聚酸酐滿足了對可模塑的、生物相容性的、可生物降解的聚合物的需求。因此，本發明還包括含有本發明芳香聚酸酐的可植入醫療裝置。當選擇Ar和R使得芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯時，芳香聚酸酐能夠用作具有生物相容性的、可生物降解的、適於組織重建的植埋架；在組織重建中，本發明芳香聚酸酐的水解產物具抗凝酶原的性質。
另外，本發明的芳香聚酸酐水解生成具有治療作用的水楊酸酯，能夠以抗炎劑量形式使用，包括口服給藥劑型，尤其是治療消化功能障礙(包括腸道疾病如腸炎、科羅恩氏(Crohn)病等等)的劑型。還可以選擇Ar和R使得芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的非類固醇消炎類藥丙酸萘基酯或苯基酯，它們類似於化合物如布洛芬、酮洛芬、萘普生等，或其它芳香類消炎化合物如吲哚美辛、吲哚洛芬等等。
因此，本發明還包括治療炎症的方法，即通過給予需要治療的患者以一定量的本發明芳香聚酸酐，其中選擇Ar和R使得芳香聚酸酐在炎症部位水解生成有效量的具有治療作用的水楊酸酯以解除炎症。所述芳香聚酸酐可以口服給藥，這尤其適用於治療消化道疾病，如腸炎，因為具有治療作用的水楊酸酯是在患者的胃腸道內生成的。同樣，本發明包括的治療炎症的方法還有採用水解時生成具有治療作用的丙酸萘基酯或苯基酯的芳香聚酸酐的方法，以及採用水解時生成具有治療作用的吲哚美辛、吲哚洛芬的芳香聚酸酐的方法。
因此，本發明還包括一種抗炎口服劑型，其主要由本發明的芳香聚酸酐以及藥學上可接受的賦型劑組成，所述芳香聚酸酐在水解時生成具有治療作用的水楊酸酯或者丙酸萘基酯或苯基酯，或者吲哚美辛、吲哚洛芬。該口服劑型還可以包括具有生物活性或藥理活性的化合物，實現與具有治療作用的上述水解產物共同給藥。
還可以選擇Ar和R使得芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的抗潰瘍藥如羅沙前列醇、具有治療作用的抗纖維化藥如氨基苯甲酸酯、具有血管收縮作用的苯基乙醇胺和具有治療作用的血管收縮藥如米多君。因此，本發明還包括治療方法，即通過給予需要治療的患者以一定量的本發明芳香聚酸酐，其中選擇Ar和R使得芳香聚酸酐水解時生成羅沙前列醇、抗纖維化的氨基苯甲酸酯、具有血管收縮作用的苯基乙醇胺和米多君。本發明還包括一種口服劑型，主要含有本發明的芳香聚酸酐，其中選擇Ar和R使所述芳香聚酸酐在水解時生成羅沙前列醇、抗纖維化的氨基苯甲酸酯、具有血管收縮作用的苯基乙醇胺和米多君。
在本發明的另一個實施方案中，芳香聚酸酐與足夠量的具有生物活性或藥理活性的化合物聯合進行有效的局部定點或全身釋藥，如Gutkowsky等人，J.Biomater.Res.，29，811-21(1995)和Hoffman，J.Controlled Release.6，279-305(1987)所述。實際上具有生物活性或藥理活性的化合物可以進行物理混合、包埋和分散在聚合物基質中。另外，具有生物活性或藥理活性的化合物衍生物可以通過與Ar環或有機基團R的共價連接而附著在本發明聚合物的重複單元上，以供具有生物活性或藥理活性的化合物持續釋放。
因此，本發明的另一方面提供了進行局部定點或全身釋藥的方法，在需要治療的患者體內埋入可植入藥物釋放裝置，其中含有與本發明芳香聚酸酐結合的治療有效量的具有生物活性或藥理活性的化合物。
參照以下詳細描述的優選實施方案和權利要求，可易於掌握對本發明更完整的理解以及許多其它預期的優點，這些優選實施方案和權利要求公開了本發明的原理和目前將其實施的最佳方式。優選實施方案的詳細描述本發明提供了具有優良的降解性能和操作性能的芳香聚酸酐，其重複單元具有式I結構，其中Ar和R如上面關於式I所述。R優選具有-Z1-R1-Z1-結構，其中R1是有機雙功能基，兩個Z1是均雙功能基團，各自獨立地選自醚、酯、醯胺、酸酐、尿烷、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫醚基團等等；R1可以是含有1-20個碳原子，且優選6個碳原子的亞烷基；或R1可以是其結構選自(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的具有2-30個碳原子，且優選6個碳原子的基團；或R1可具有結構-R2-Z2-R3-，其中R2和R3各自獨立地是含有1-19個碳原子的亞烷基或結構選自(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的具有2-18個碳原子的基團。Z2為選自上述關於Z1描述的雙功能基團。
Ar可以是烷基芳基，其中在每個酸酐羰基與相應的芳環之間是一個有機雙功能基團，但優選每個羰基直接取代在相應的芳環上。
本發明優選的聚合物具有式I結構的重複單元，其中Ar是苯環，R選自-Z1-(-CH2-)n-Z1、-Z1-(-CH2-CH2-O-)m-Z1-、-Z1-(-CH2-CH2-CH2-O-)m-Z1-和-Z1-(-CH2-CHCH3-O-)m-Z1-，其中-Z1為醚、酯或醯胺基團，n為1-20並優選為6，選擇m使得R具有2-20，優選6個碳原子。
本發明的芳香聚酸酐可以按照Conix，Macromol.Synth.，2，95-99(1996)所述的方法製備，在該方法中，將二元酸在過量乙酸酐中於回流溫度下進行乙醯化，然後將得到的酸酐於180℃熔融縮合2-3小時，再將所得的聚合物從二氯乙烷中沉澱分離到乙醚中。所述方法基本上是一種將雙芳環二羧酸酸酐聚合為芳香聚酸酐的常規方法。
根據本發明的芳香聚酸酐具有約至少1500道爾頓-35000道爾頓的重均分子量，這一結果是相對於窄分子量的聚苯乙烯標準，按照凝膠滲透色譜法(GPC)測定的。
本發明的芳香聚酸酐是從具有式II結構的鄰位取代的雙芳環羧酸酸酐製備的，式II中Ar、R和它們的優選形式如上面關於式I所述。如上所述，鄰位取代的雙芳環羧酸酸酐是通過將相應的鄰位取代的雙芳環羧酸在過量乙酸酐中於回流溫度下進行乙醯化來製備的，所用二元酸將式III結構，其中Ar、R和它們的優選形式如上面關於式I所述。
二元酸是將具有Z3-Ar-COOH結構的芳香酸與具有Z4-R-Z4結構的化合物以化學計量比例進行反應製備的。其中Ar是取代或未取代的芳環，Z3取代在該芳環的羧酸基團鄰位上；R是有機雙功能基團，Z3和Z4是選擇功能基，以在有機雙功能基團與兩個芳環之間提供所期望建立的連接。
對本領域普通技術人員而言，不需要過多的試驗，就可以容易地確定出適當的Z3和Z4功能基，以及製備本發明的雙芳環二羧酸的反應方式。例如，要製備具有式I結構的芳香聚酸酐，其中Ar是苯基、R是-O-(-CH2-)6-O-，可以將鄰-水楊酸與1，6-二溴己烷反應製備出鄰位取代的雙芳環二羧酸原料。
本發明的芳香聚酸酐可按照聚合物合成領域常用的已知方法進行分離，用以生產具有可利用的物理和化學性質的各種不同有用製品。本發明的新的聚合物可以用於溶劑澆鑄加工以生產為各種醫藥埋植物所設計的、具有不同幾何形狀的薄膜、包衣、盤皿和海綿，也可以進行模壓和擠塑加工。醫療埋植物的應用包括用芳香聚酸酐製成一定形狀的物品，如血管描記器、移植片固定膜、骨託、縫合線、可植入傳感器、可植入藥物釋放裝置、組織重建固定膜和其它在一定時期內無害分解的物品。
本發明的聚合物包括芳香聚酸酐，其重複單元具有式I結構，其中選擇Ar和R使得該芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯，如上所述，水楊酸酯可用於治療炎症，尤其是消化道炎症，如炎症性腸功能失調。因此本發明的可植入或可攝入藥物釋放裝置包括口服劑量形式，其主要含有本發明的水解時生成具有治療作用的水楊酸酯的芳香聚酸酐以及藥學上可接受的賦型劑。所述口服劑量形式能將水楊酸酯直接地、或從消化道吸收到血流中而釋放到達炎症部位。水楊酸酯可被聚合物基質中的其它治療劑補充。
具有治療作用的水楊酸酯實例包括，但不限於，百裡酸、4，4-亞磺醯基地那林(sulfinyldinailine)、4-對氨苯磺醯氨基水楊酸、對氨基苯磺酸、對氨苯磺醯苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯碸、水楊基硫酸、雙水楊酯(salsallate)、水楊醇、俄妥卡因、美沙拉明(mesalamine)、龍膽酸、苯乙氨茴酸、甲基水楊酸、對氨基水楊酸、氨基苯乙酸、乙醯水楊酸等，對本領域普通技術人員而言，不需要過多的試驗，就可以容易地確定出Ar和R基團定義，使得到的芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯。
還可以選擇Ar和R，使得芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的非類固醇類消炎藥丙酸萘基酯或苯基酯、吲哚美辛、吲哚洛芬。對本領域普通技術人員而言，不需要過多的試驗，也可以容易地確定出Ar和R基團定義，使得到的芳香聚酸酐水解時生成這些具有治療作用的抗炎化合物。
還可以選擇Ar和R，使得芳香聚酸酐水解時生成其它具有治療作用的化合物，例如，選擇Ar和R使得芳香聚酸酐水解時生成抗潰瘍藥羅沙前列醇；也可選擇Ar和R使得芳香聚酸酐水解時生成抗纖維化的氨基苯甲酸酯；還可選擇Ar和R使得芳香聚酸酐水解時生成具有血管收縮作用的藥物米多君和具血管收縮作用的苯基乙醇胺。同樣，對本領域普通技術人員而言，不需要過多的試驗，也可以容易地確定出Ar和R基團定義，使得到的芳香聚酸酐水解時生成這些具有治療作用的化合物。
用於口服給藥的藥學上可接受的賦型劑是已知的，包括稀釋劑如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘氨酸等等，潤滑劑如矽石、滑石、硬脂酸及其鹽等等；粘合劑如矽酸鋁鎂、澱粉(如玉米澱粉)、甲基纖維素等等；崩解劑如澱粉、瓊脂等等，還包括染料、調味劑和甜味劑。劑量形式按照本身已知的方法製造，如通過常規的混合、造粒和糖衣製作工藝。
能在水解時生成有效量的緩解炎症的水楊酸酯的芳香聚酸酐的用量，對本領域普通技術人員而言，不需要過多的試驗，即可容易地確定出來，該用量與已知的產生有效治療作用的水楊酸酯的用量在化學計量上是基本對應的。水解時生成具有治療作用的的非類固醇消炎化合物或其它治療化合物的芳香聚酸酐，其口服劑量形式可以按照相似的方法製備和給藥。
本發明的鄰位取代的芳香聚酸酐表現出令人想望的對細胞培養物的粘合作用，相信其結晶度的降低可以改善細胞的附著與生長，並有利於與蛋白、肽和細胞之間的特殊相互作用，因此本發明的芳香聚酸酐可用作組織重建的植埋架。還可以通過簡單的化學方法對聚合物進行表面修飾，使特定的肽或蛋白附著或固定於其上，從而在組織工程應用或埋植體設計中產生選擇性的細胞響應。
還可以製備可控藥物釋放系統，將生物活性或藥物活性試劑以物理方式包埋或分散到聚合物基質中、與芳香聚酸酐進行物理混合或者以共價鍵結合到芳香聚酸酐上。在芳香聚酸酐的一個或多個Ar或R基團上提供反應性功能基，並將聚酸酐與具有生物活性或藥物活性化合物的自身和其衍生物進行反應，該化合物能與芳香聚酸酐上的反應性功能基反應形成共價鍵，以此來實現共價連接。因此具有生物活性或藥物活性的化合物可以通過酯基、醯氨基等等與芳香聚酸酐連接。
適用於本發明的具有生物活性或藥理活性的化合物的實例包括無環鳥苷、頭孢拉定(cephradrine)、malphalan、普魯卡因、麻黃素、阿黴素、紅必黴素、5-羥基維生素k-3、阿託品、奎寧、地高辛、奎尼丁、生物活性肽、二氫葉酚E6、cephadrine、頭孢噻吩、青黴素IV、煙酸、化學脫氧膽酸、苯丁酸氮芥等等。為實現本發明的目的，還定義生物活性化合物包括細胞傳遞介質、生物化學配體等等。這些化合物可以通過本領域普通技術人員所熟知的方法，以共價鍵連接到芳香聚酸酐上。還可以將具有生物活性或藥理活性的化合物按照本領域普通技術人員所熟知的常規技術物理摻合到本發明的芳香聚酸酐中形成藥釋化合物，以便用本發明的芳香聚酸酐來釋放具生物活性或藥理活性的化合物。
下述的非限定性的實施例是對本發明幾個方面的舉例說明。除非另外指出，所有比例和百分比均按重量計；所有溫度是指攝氏度；除了乙酸酐和乙酸乙酯外(Fisher Scientific)，所有溶劑和試劑都是按照Aldrich Chemical獲得的。所有溶劑均為HPLC級，所有其它試劑均為分析純並通過蒸餾或重結晶進行提純。
所有化合物均通過質子核磁共振譜(NMR)、紅外光譜(IR)、凝膠滲透色譜(GPC)、高效液相色譜(HPLC)、差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TGA)進行表徵。紅外光譜在AT1 Mattson Genesis(M100)FTIR分光光度計上進行，將溶劑塗在NaCl盤上製成試樣。以溶劑作為內標用CDCl3或DMSO-d6溶液在Varian 200MHz或Varian 200MHz分光計上測得1H和13C NMR譜圖。
GPC在Perkin-Elmer高級LC試樣處理器(ISS 200)(Perkin-ElmerAdvanced LC Sample Processor(ISS 200))上進行，該處理器上配有PE系列200 LC泵和PE系列200 LC折射指數監測器，測定分子量和多分散性。在DEC Celebris 466計算機上用Turbochrom 4軟體進行數據分析。試樣溶解於四氫呋喃中，以0.5mL/min的流速通過混合床柱(PE PL凝膠，5μm混合床)洗脫。試樣溶解於四氫呋喃中(約5mg/mL)，上柱前用0.5μm PTFE注射過濾器進行過濾。參照窄分子量的聚苯乙烯標準(Polysciences Inc.)進行分子量測定。
熱分析在由TGA 7熱重分析儀組成的Perkin-Elmer系統上進行，該系統上配有PE AD-4自動平衡系統和Pyris 1 DSC分析儀。在DECVenturis 5100計算機上使用Pyris軟體進行數據分析；對於DSC測定，平均重量為5-10mg的樣品在30psi N2氣流下以10℃/min進行加熱。對於TGA測定，平均重量為10mg的樣品在8psi N2氣流下以20℃/min進行加熱。使用蒸餾水，用NRL測角儀(Rame-Hart)測得固定滴接觸角，將聚合物的二氯甲烷溶液(10％，wt/vol.)以5000rpm的轉速，30秒旋塗在玻璃棒上。實施例實施例I製備1，6-雙(鄰羧基苯氧基)己烷二羧酸在水楊酸(77.12g，0.5580mole)和蒸餾水(84mL)的混合物中，加入氫氧化鈉(44.71g，1.120mole)，將反應提高到回流溫度，然後滴加1，6-二溴己烷(45.21g，0.2790mole)，繼續回流23小時，然後另外加入氫氧化鈉(11.17g，0.2790mole)，使混合物回流16個小時以上，冷卻，過濾並以甲醇洗滌，產率為48.8％。實施例II製備1，6-雙(鄰羧基苯氧基)己烷單體(o-CPH)在回流溫度下，將實施例I的二羧酸在過量的乙酸酐中進行乙醯化，從二氯甲烷轉入過量的乙醚中將所得的單體沉澱出來。產率為66.8％。實施例III製備聚1，6-雙(鄰羧基苯氧基)己烷(聚(o-CPH))在180℃、真空條件下，在帶有側柄的反應容器中將實施例II的單體熔融縮合3小時。聚合反應容器時常用氮氣衝涮，將聚合物從二氯甲烷轉入乙醚中沉澱分離，產率為定量的。
所有化合物均以核磁共振譜、GPC、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析、接觸角測定、UV光譜法、質譜法、元素分析和高壓液相色譜(HPLC)進行表徵。
將o-CPH單體在100-300℃溫度範圍進行熔融縮聚反應60分鐘，所得的聚合物的GPC分析表明，在260℃，得到的分子量最高，多分散指數最低。
聚(o-CPH)一般可溶於二氯甲烷和氯仿，而聚(p-CPH)則不溶於二氯甲烷和氯仿。聚(o-CPH)微溶於四氫呋喃、丙酮和乙酸乙酯。
製備片狀的聚(o-CPH)、聚(p-CPH)以及作為參考的聚(乳酸乙醇酸)，於37℃置於0.1μ磷酸鹽緩衝液中4周，定期更換水解介質。在3周以內，水解圖為直線。
在目前所使用的聚酸酐體系中，芳香基團是對位取代的，這種取代方式導致了熔點和玻璃化溫度高、溶解度下降，最終使得這種對位取代的聚合物難以加工。
和聚(p-CPH)不同，聚(o-CPH)具有低熔點(65℃對143℃)和低玻璃化溫度(35℃對47℃)。還可以採用低沸點溶劑進行聚(o-CPH)的溶液鑄塑，相對地，聚(p-CPH)不溶於大多數有機溶劑和含水溶劑。這種結構上的改變使得聚合物的水解產物在化學上類似於阿斯匹林。阿斯匹林是一種衍生於水楊酸的抗炎劑，而水楊酸是本發明聚酸酐的合成試劑之一，因此，該聚合物的降解產物事實上可以有助於患者的恢復。由於其具有柔韌性和易於加工的性能，本發明的芳香聚酸酐極可能作為創傷治療用的支架。實施例IV製備1，3-雙(鄰羧基苯氧基)丙烷二羧酸採用實施例I所述的方法，將1，3-二溴丙烷(14.7mL，0.145mole)加入到水楊酸(40.0g，0.290mole)、蒸餾水(44mL)和氫氧化鈉(23.2g，0.580mole)的混合物中，4小時後，將另外的氫氧化鈉(5.79g，0.145mole)加入到反應混合物，再回流4小時，然後採用實施例I所述的方法，將混合物冷卻，過濾並洗滌，產率為37.7％。實施例V製備聚1，3-雙(鄰羧基苯氧基)丙烷採用實施例II所述的方法，將實施例IV的二羧酸進行乙醯化，然後採用實施例III所述的方法，將乙醯化的二羧酸進行聚合反應，所得的聚合物MW為8500道爾頓，多分散指數為2.3。
在溶劑鑄型薄膜上進行接觸角的測定表明，相對於實施例V聚合物的較短的丙基鏈，實施例III聚合物的己基鏈增加了表面疏水性。熱性質的比較更顯出烷基鏈增長的效應。具體地講，實施例III聚合物的Tg為34℃和Td為410℃，而實施例V聚合物的Tg為50℃和Td為344℃，因而，相對於丙基鏈，己基鏈降低了玻璃化溫度(Tg)，反映出聚合物鏈柔順性的增強。對於分解溫度(Td)，則觀察到相反的趨勢，長的烷基鏈提高了Td。
對實施例III聚合物的最佳縮聚條件進行了確定。最佳條件是指所生成的聚合物粗產物具有最高分子量和最高Tg的反應條件。較高的反應溫度降低了MW值(通過GPC測定)，同時增加了多分散性。正如對縮聚反應所預見的那樣，反應時間越長，生成的聚合物分子量越高。但是，反應時間太長，隨之會出現Tg的降低。在這些結果的基礎上，最佳反應條件定為真空條件下和220℃溫度下反應150分鐘。實施例VI製備1，8-雙[鄰-(苄羧基)羧苯基]辛烷二羧酸酯起初合成聚(酸酐-酯)二羧酸單體時，也試圖採用實施例III的用於製備聚(酸酐-醚)二羧酸單體的相同方法。但是發現，羧基的苄酯化增強了酚的反應活性，另外，水楊酸苄基酯在有機介質中的溶解性增大了反應進一步進行的可能性。
因此，在惰性氣氛下，將水楊酸苯基酯(1.530g，6.720mmole)和經蒸餾的四氫呋喃共混合於反應燒瓶中，將冰鹽浴置於反應燒瓶下，然後加入60％氫化鈉(0.4840g，12.10mmole)，1小時後，將癸二醯氯(0.7850g，3.280mmole)滴加到0℃的反應混合物中，30分鐘後，將反應混合物真空過濾，收集濾液並除去溶劑，析出遊離羧酸酯白色固體殘留物，以乙酸乙酯/二氯甲烷(20/80)作為溶劑體系，用色譜法進行純化，產率為43％。實施例VII製備聚(1，8-雙(鄰二羧基苯基)辛烷)為了除去苄基保護基，將實施例VI製備的1，8-雙[鄰-(苄羧基)羧苯基]辛烷二羧酸酯(0.06000g，0.9620mmole)溶於裝在反應燒瓶中的二氯甲烷(60.00mL)中，往反應燒瓶中加入Pd-C催化劑(10％，1.200g)，30分鐘後，反應完全。將反應混合物過濾，除去溶劑，得到游離二羧酸白色固體殘留物，用石油醚和二氯甲烷重結晶，產率為45％。
採用實施例II所述的方法，將二羧酸進行乙醯化，然後採用實施例III所述的方法，將乙醯化的二羧酸進行聚合反應，所得的聚合物MW為3000道爾頓，多分散指數為1.40。
後來的聚合反應所製備的聚合物MW範圍是2000-5000道爾頓，相應的多分散指數在1.40附近。
將實施例VII製備的聚(酸酐酯)模壓成圓片，在酸性、中性和鹼性條件下置於磷酸鹽緩衝溶液中。在三周的降解試驗過程中，聚合物在酸性和中性溶液沒有出現明顯的變化，而在鹼性介質中，聚合物隨時間顯示出顯著的形態改變。實施例VIII製備聚[(1，8-雙(鄰二羧基苯基)辛烷)-(1，6-雙(對-羧基苯氧基)己烷)]共聚物採用實施例III所述的方法，將實施例VII的1，8-雙(鄰二羧基苯基)辛烷與1，6-雙(對-羧基苯氧基)己烷進行共聚。在鼠體內試驗中，給每個鼠植入兩種聚合物，即實施例VIII的共聚物和聚(1，6-雙(對-羧基苯氧基)己烷)。根據所需聚合物的厚度，就每種聚合物在1-20K psi壓力下進行模壓1-5分鐘。將聚合物放置在與上頜第一磨牙相鄰的顎齦黏膜下面，按照1、4和10天的間隔將鼠處死，表明本發明的聚合物在體內具有生物相容性和生物降解性能，伴隨降解，通過聚合物主鏈的水解釋放出水楊酸。
工業用途說明本發明的聚合物具有各種不同的醫藥用途，尤其可用作抗炎化合物。
應將前述的實施例和優選實施方案的描述看成是本發明權利要求的說明，而不是對其進行限定。可以理解，在不背離如權利要求所述的本發明前提下，可以利用上述特徵的諸多組合與變體，這類變體沒有違背本發明的精神和範圍，所有這些變體都將包括在下述權利要求的範圍。
權利要求
1.具有下式結構重複單元的芳香聚酸酐
其中Ar是取代或未取代的芳環，R是每個Ar上取代的與酸酐基團鄰位的有機雙功能基。
2.權利要求1的芳香聚酸酐，其中Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是有機雙功能基團，Z1是選自醚、酯、醯胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的雙功能基。
3.權利要求2的芳香聚酸酐，其中Z1是醚、酯或醯胺基團，R1是選自(-CH2-)n、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的基團，其中n為1-20，選擇m使得R1具有2-20個碳原子。
4.權利要求3的芳香聚酸酐，其中n為6。
5.權利要求2的芳香聚酸酐，其中R1是-R2-Z2-R3-，其中R2和R3是有機雙功能基，Z2為選自醚、酯、醯胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的雙功能基。
6.權利要求5的芳香聚酸酐，其中R2和R3各自獨立地選自含有1-19個碳原子的亞烷基、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m，其中m為2-18。
7.權利要求1的芳香聚酸酐，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯、非類固醇消炎類藥丙酸萘基酯或苯基酯、吲哚美辛、吲哚洛芬、羅沙前列醇、抗纖維化的氨基苯甲酸酯、米多君或具有血管收縮作用的苯基乙醇胺。
8.權利要求7的芳香聚酸酐，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯，該水楊酸酯選自百裡酸、4，4-亞磺醯基地那林、4-對氨苯磺醯氨基水楊酸、對氨基苯磺酸、對氨苯磺醯苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯碸、水楊基硫酸、雙水楊酯、水楊醇、俄妥卡因、美沙拉明、龍膽酸、苯乙氨茴酸、甲基水楊酸、對氨基水楊酸、氨基苯乙酸和乙醯水楊酸。
9.權利要求7的芳香聚酸酐，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成選自布洛芬、酮洛芬和萘普生的具有治療作用的非類固醇消炎類藥丙酸萘基酯或苯基酯。
10.一種含有權利要求1所述的芳香聚酸酐的可植入醫療裝置。
11.權利要求10的可植入醫療裝置，其中所述裝置是用於組織重建的植埋架。
12.權利要求10的可植入醫療裝置，其中含有與所述芳香聚酸酐結合的具有生物活性或藥理活性的化合物，該活性化合物的量足以達到有效治療的局部定點或全身釋藥。
13.權利要求12的可植入醫療裝置，其中所述具有生物活性或藥理活性的化合物以共價鍵連接在所述芳香聚酸酐上。
14.一種局部定點或全身釋藥的方法，包括在需要治療的患者體內埋入可植入藥物釋放裝置，其中所述裝置含有與權利要求1的芳香聚酸酐結合的治療有效量的具有生物活性或藥理活性的化合物。
15.權利要求14方法，其中所述具有生物活性或藥理活性的化合物以共價鍵連接在所述芳香聚酸酐上。
16.一種藥物釋放系統，包括以物理方式與具有生物活性或藥理活性的試劑相混合的權利要求1所述的芳香聚酸酐。
17.一種藥物釋放系統，包括以物理方式被包埋或分散在聚合物基質中的具有生物活性或藥理活性的試劑，所述聚合物基質是由權利要求1所述的芳香聚酸酐製成的。
18.一種藥物釋放系統，包括以共價鍵連接在權利要求1所述芳香聚酸酐上的具有生物活性或藥理活性的試劑。
19.具有下式結構的鄰位取代的雙芳環二羧酸酸酐
其中Ar是取代或未取代的芳環，R是每個Ar上取代的與酸酐基團成鄰位的雙功能基。
20.權利要求19的酸酐，其中Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是有機雙功能基團，Z1是選自醚、酯、醯胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的有機雙功能基。
21.權利要求20的酸酐，其中Z1是醚、酯或醯胺基團，R1是選自(-CH2-)n、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的基團，其中n為1-20，選擇m使得R1具有2-20個碳原子。
22.權利要求21的酸酐，其中n為6。
23.具有HOOC-Ar-R-Ar-COOH結構的鄰位取代的雙芳環二羧酸，其中Ar是取代或未取代的芳環，R是在每個Ar環上取代的與羧酸基團成鄰位的有機雙功能基。
24.權利要求23的二羧酸，其中Ar是苯基，R是-Z1-R1-Z1-，其中R1是有機雙功能基團，Z1是選自醚、酯、醯胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的雙功能基。
25.權利要求24的二羧酸，其中Z1是醚、酯或醯胺基團，R1是選自(-CH2-)n、(-CH2-CH2-O-)m、(-CH2-CH2-CH2-O-)m和(-CH2-CHCH3-O-)m的基團，其中n為1-20，選擇m使得R1具有2-20個碳原子。
26.權利要求25的二羧酸，其中n為6。
27.一種治療炎症的方法，包括給需要治療的患者施以一定量的權利要求1所述的芳香聚酸酐，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時在所述炎症部位生成有效量的具治療作用的水楊酸酯、苯基或萘基丙酸、吲哚美辛或吲哚洛芬以緩解所述炎症。
28.權利要求27的方法，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯，該水楊酸酯選自百裡酸、4，4-亞磺醯基地那林、4-對氨苯磺醯氨基水楊酸、對氨基苯磺酸、對氨苯磺醯苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯碸、水楊基硫酸、雙水楊酯、水楊醇、俄妥卡因、美沙拉明、龍膽酸、苯乙氨茴酸、甲基水楊酸、對氨基水楊酸、氨基苯乙酸和乙醯水楊酸。
29.權利要求27的方法，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成選自布洛芬、酮洛芬和萘普生的具有治療作用的非類固醇消炎類藥丙酸萘基酯或苯基酯。
30.權利要求27的方法，其中所述芳香聚酸酐以口服形式給藥。
31.一種治療方法，包括給需要治療的患者施以有效量的權利要求1所述的芳香聚酸酐，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成羅沙前列醇、抗纖維化的氨基苯甲酸酯、米多君或具有血管收縮作用的苯基乙醇胺。
32.權利要求31的方法，其中所述芳香聚酸酐以口服形式給藥。
33.一種抗炎的口服劑型，基本上由有效量的權利要求1的芳香聚酸酐和藥學上可接受的的賦型劑組成，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯、苯基或萘基丙酸、吲哚美辛或吲哚洛芬。
34.權利要求33的口服劑型，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成具有治療作用的水楊酸酯，該水楊酸酯選自百裡酸、4，4-亞磺醯基地那林、4-對氨苯磺醯氨基水楊酸、對氨基苯磺酸、對氨苯磺醯苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯碸、水楊基硫酸、雙水楊酯、水楊醇、俄妥卡因、美沙拉明、龍膽酸、苯乙氨茴酸、甲基水楊酸、對氨基水楊酸、氨基苯乙酸和乙醯水楊酸。
35.權利要求33的口服劑型，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成選自布洛芬、酮洛芬和萘普生的具有治療作用的非類固醇消炎類藥丙酸萘基酯或苯基酯。
36.權利要求33的口服劑型，還進一步含有與所述聚酸酐聯合給藥的第二種治療劑。
37.一種治療消化道炎症的方法，包括給需要治療的患者口服以一定量的權利要求1所述的芳香聚酸酐，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時在所述炎症部位生成有效量的具有治療作用的水楊酸酯以緩解所述炎症。
38.權利要求37的方法，其中，所述具有治療作用的水楊酸酯選自百裡酸、4，4-亞磺醯基地那林、4-對氨苯磺醯氨基水楊酸、對氨基苯磺酸、對氨苯磺醯苄胺、磺胺洛西酸、琥珀氨苯碸、水楊基硫酸、雙水楊酯、水楊醇、俄妥卡因、美沙拉明、龍膽酸、苯乙氨茴酸、甲基水楊酸、對氨基水楊酸、氨基苯乙酸和乙醯水楊酸。
39.一種治療方法，包括給需要治療的患者施以有效量的權利要求1所述的芳香聚酸酐，其中，選擇Ar和R使得所述芳香聚酸酐水解時生成羅沙前列醇、抗纖維化的氨基苯甲酸酯、米多君或具有血管收縮作用的苯基乙醇胺。
40.權利要求39的方法，其中所述芳香聚酸酐以口服形式給藥。
全文摘要
一種具有重量結構單元(Ⅰ)的芳香聚酸酐,其中Ar是取代或未取代的芳環,R是每個Ar上取代的與酸酐基團鄰位的有機雙功能基。還公開了鄰位取代的雙芳環二羧酸酸酐單體和它們的鄰位取代的雙芳基二羧酸中間體,以及由芳香聚酸酐製備的可植入醫療裝置,如用於組織重建的埋植架,藥物釋放系統;還有治療用的口服劑型和治療方法。
文檔編號A61L27/18GK1269811SQ98808962
公開日2000年10月11日 申請日期1998年9月10日 優先權日1997年9月10日
發明者凱薩琳·於裡克 申請人:洛特格斯新澤西州立大學