一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法

2023-06-25 08:24:01

一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法
【專利摘要】本發明公開了一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，第一步，通過以四氫吡咯和哌啶為起始原料，與叔丁基碳酸酐反應，生成N-叔丁基碳醯四氫吡咯和N-叔丁基碳醯哌啶，以N-叔丁基碳醯哌嗪為起始原料，與苄氯加熱回流生成N-叔丁基碳醯-4-苄基哌嗪；第二步，利用N-叔丁基碳醯基的定位效應，氮氣保護下，與仲丁基鋰在低溫下作用，再與三甲基硼酸酯反應，生成鄰位的飽和硼酸，無需分離硼酸，加入飽和的KHF2溶液，經過後處理，分別生成N-叔丁基碳醯-2-四氫吡咯三氟硼酸鉀，N-叔丁基碳醯-2-哌啶三氟硼酸鉀和N-叔丁基碳醯-4-苄基-2-哌嗪三氟硼酸鉀。本發明製備的這些飽和氮雜環三氟硼酸鉀都是白色固體，在室溫和空氣條件下穩定，是一類非常重要的有機化工試劑和醫藥中間體，具有廣泛的應用前景。本發明操作簡便，利用廉價易得起始原料，收率高，純度好，易於放大生產，實現商業化產品。
【專利說明】一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學合成【技術領域】，具體的說是一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀 的方法。

【背景技術】
[0002] 由於許多藥物小分子具有飽和的氮雜環結構，如何高效地構建這些結構具有一定 的挑戰性，如果能夠發現一些飽和氮雜環有機試劑（如有機硼酸試劑）無疑是對上述問題 提供了大大的幫助。但是一些飽和的氮雜環有機硼酸的製備本身有一定的難度，或其硼酸 在室溫和空氣條件下不穩定，這樣很難起到一種有機化工試劑的作用。本發明巧妙的運用 飽和氮雜環上叔丁基碳醯的鄰定位作用，在氮的鄰位引入硼酸，由於多數的飽和的氮雜環 硼酸很難純化，或是不穩定，本發明無需分離飽和的氮雜環硼酸，直接將其轉化為穩定的三 氟硼酸鉀。這類有機硼酸衍生物作為有機化工試劑，能夠與其他齒代物發生Suzuki偶聯反 應生成新的碳-碳鍵。因此，這類氮雜環三氟硼酸鉀具有廣泛的應用前景。


【發明內容】

[0003] 本發明關於飽和氮雜環三氟硼酸鉀的製備方法，彌補了一些飽和的氮雜環有機硼 酸製備上的困難和在室溫和空氣條件下不穩定的這一缺憾，提供了一類飽和氮雜環三氟硼 酸鉀的製備的有效方法，其性質穩定，容易實現商業化產品。通過合理的製備路線，利用廉 價易得的原料，製備中間體化合物，再將中間體轉變為目標化合物，本發明的製備工藝簡單 易行，中間體和目標化合物的收率較高，純度好，可以放大生產，降低了製備成本。
[0004] 本發明所述的一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其製備路線如下：
[0005]

【權利要求】
1. 一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，包括N-叔丁基碳醯四氫吡咯的製備，N-叔 丁基碳醯哌啶的製備，N-叔丁基碳醯-4-苄基哌嗪的製備，N-叔丁基碳醯-2-四氫吡咯 三氟硼酸鉀的製備，N-叔丁基碳醯-2-哌啶三氟硼酸鉀的製備，和N-叔丁基碳醯-4-苄 基-2-哌嗪三氟硼酸鉀；其特徵在於： ① 飽和氮雜環三氟硼酸鉀的結構如下：
②N-叔丁基碳醯四氫吡咯的製備：以四氫吡咯為起始原料，與叔丁基碳酸酐在少量催 化劑的作用下，於室溫下反應生成N-叔丁基碳醯四氫吡咯； ③N-叔丁基碳醯哌啶的製備：以哌啶為起始原料，與叔丁基碳酸酐在少量催化劑的作 用下，於室溫下反應生成N-叔丁基碳醯哌啶； ④N-叔丁基碳醯-4-苄基哌嗪的製備：以N-叔丁基碳醯哌嗪為起始原料，與苄氯加熱 回流生成N-叔丁基碳醯-4-苄基哌嗪； ⑤N-叔丁基碳醯-2-四氫吡咯三氟硼酸鉀的製備：在氮氣保護下，N-叔丁基碳醯四氫 吡咯與仲丁基鋰在低溫下作用，再與三甲基硼酸酯反應，生成鄰位的飽和硼酸，無需分離硼 酸，直接加入飽和的KHF^§液反應，減壓蒸出溶劑，用熱的丙酮萃取，濃縮，加入乙醚，析出 白色固體，過濾，乾燥，生成N-叔丁基碳醯-2-四氫吡咯三氟硼酸鉀； ⑥N-叔丁基碳醯-2-哌啶三氟硼酸鉀的製備：在氮氣保護下，N-叔丁基碳醯哌啶與 仲丁基鋰在低溫下作用，再與三甲基硼酸酯反應，生成鄰位的飽和硼酸，無需分離硼酸，直 接加入飽和的KHFj§液反應，減壓蒸出溶劑，用熱的丙酮萃取，濃縮，加入乙醚，析出白色固 體，過濾，乾燥，生成N-叔丁基碳醯-2-哌啶三氟硼酸鉀； ⑦N-叔丁基碳醯-4-苄基-2-哌嗪三氟硼酸鉀的製備：在氮氣保護下，N-叔丁基碳 醯-4-苄基哌嗪與仲丁基鋰在低溫下作用，再與三甲基硼酸酯反應，生成鄰位的飽和硼酸， 無需分離硼酸，直接加入飽和的KHF^§液反應，減壓蒸出溶劑，用熱的丙酮萃取，濃縮，加入 乙醚，析出白色固體，過濾，乾燥，生成N-叔丁基碳醯-4-苄基-2-哌嗪三氟硼酸鉀。
2. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟② 中的溫度為室溫；在所述步驟③中的溫度為室溫；在所述步驟④中的溫度為80°C。
3. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟 ②，③和④反應時間為12小時。
4. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟② 和③中所需小量的催化劑為4,4_二甲胺基吡啶。
5. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟② 和③中的溶劑為四氫呋喃，步驟④中的溶劑為乙醇。
6. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟② 和③中原料四氫吡咯或哌啶與叔丁基碳酸酐和4, 4-二甲胺基吡啶的摩爾比為1:1:0. 05， 步驟④中原料N-叔丁基碳醯哌嗪與苄氯和碳酸鉀的摩爾比為1:1. 05: 2。
7. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟⑤， ⑥和⑦中的低溫為-78 °C。
8. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟⑤， ⑥和⑦中反應時間為12小時。
9. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟⑤， ⑥和⑦中反應溶劑為四氫呋喃。
10. 如權利要求1所述一種製備飽和氮雜環三氟硼酸鉀的方法，其特徵是：所述步驟 ⑤，⑥和⑦中N-叔丁基碳醯四氫吡咯，N-叔丁基碳醯哌啶和N-叔丁基碳醯-4-苄基哌嗪 與仲丁基鋰，三甲基硼酸酯和KHF2的摩爾比為1:1. 3:3:4。
【文檔編號】C07F5/02GK104478912SQ201410800082
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月20日 優先權日:2014年12月20日
【發明者】唐擁軍, 莫珊, 劉玉琴 申請人:成都安斯利生物醫藥有限公司