病毒感染引起的皮膚和黏膜損傷的外用治療劑的製作方法
2023-06-25 04:10:41 1
專利名稱：病毒感染引起的皮膚和黏膜損傷的外用治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有乙醯水楊酸作為有效成分的優異外用製劑，該製劑對水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害症狀例如泡、瘡或潰瘍有療效，而且對這些受影響或傷害部分的疼痛和瘙癢有抑制作用，和用該製劑治療這些症狀的方法。
背景技術：
儘管水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害症狀是常見的，但些症狀的具體治療方法尚未確立。現在，為了防止次級感染，就給藥抗生素或進行以吡咯烷酮碘等對受感染部分的消毒。
現狀是，幾乎沒有任何外用製劑能改善水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的病毒感染傷害症狀例如泡、瘡或潰瘍，同時抑制這些受影響部分的疼痛和瘙癢。
最近，抗病毒劑已經得到發展，但這些藥劑還幾乎不能說在病毒感染傷害症狀例如皰、瘡或潰瘍方面的改善、尤其對這些受影響部分的疼痛和瘙癢的抑制方面的改善是令人滿意的。
進而，含有非甾類抗炎劑或甾類藥物的外用製劑對這些症狀的效果還不能令人滿意，而且也擔心其所引起的副作用，例如局部刺激感和發紅。
順便提一下，乙醯水楊酸(以下可以簡稱其為阿司匹林)由於其強烈的止痛、解熱和抗風溼活性，多年來主要地且廣泛地以經口給藥形式用來作為止痛解熱藥，而且是一種高度安全且副作用少的醫藥。
近年來，關於乙醯水楊酸對外用製劑的應用的研究取得了進展。
分別報告了日本專利公報A 3-72426中神經痛治療用軟膏劑、日本專利公報A 9-235232中皮膚傷害的外用製劑、日本專利公報(TokuHyo Hei)8-504198中抗血栓治療用和癌症預防用皮膚給藥系統、日本專利公報A 2001-187739中特應性皮炎治療用外用製劑、WO01/47525中抗瘙癢用外用製劑等。
然而，關於以治療水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的病毒感染傷害例如泡、瘡或潰瘍和抑制這些受影響部分的疼痛或瘙癢為目的而使用的、含乙醯水楊酸的外用製劑，無任何報告。
發明內容
本發明就是要解決上述問題，其目的是提供一種含有乙醯水楊酸作為有效成分的優異外用製劑，該製劑有很少副作用，對水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的病毒感染傷害症狀例如泡、瘡或潰瘍有治療效果，同時對這些受影響部分的疼痛和瘙癢有抑制作用。
本發明者為解決上述問題而進行了廣泛研究，而且發現，一種含有乙醯水楊酸作為有效成分的優異外用製劑有很少副作用，對水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的病毒感染傷害症狀例如泡、瘡或潰瘍有優異治療效果，同時對這些受影響部分的疼痛或瘙癢有優異抑制作用。
此外，即使將含有乙醯水楊酸的外用製劑施用到水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害症狀例如泡、瘡或潰瘍的受影響部分的疼痛和瘙癢上，也沒有看到泡、瘡、和潰瘍等病毒感染傷害症狀痊癒的任何延緩。
進而，儘管這種活性和效果取決於製劑中乙醯水楊酸的濃度，但即使乙醯水楊酸的某一固定濃度過量，其活性和效果也幾乎沒有改變。
具體實施例方式
本發明涉及含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的優異外用製劑，該製劑用來治療水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的病毒感染傷害症狀，同時對這些受影響部分的疼痛和瘙癢有抑制作用。
本發明也涉及含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的優異外用製劑，該製劑用來治療病毒感染引起的皮膚和黏膜的泡、瘡或潰瘍，同時對這些受影響部分的疼痛和瘙癢有抑制作用。
本發明也涉及含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的優異外用製劑，該製劑用來治療作為病毒感染引起的病毒感染傷害症狀的、受影響部分的疼痛和瘙癢。
本發明也涉及含有乙酸水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的優異外用製劑，該製劑用來治療水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的皮膚和黏膜的泡、瘡或潰瘍部分的疼痛和瘙癢。
本發明也涉及病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害的治療方法，包含對患者的受影響部分給藥有效量的乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽。
本發明涉及水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的皮膚或黏膜的泡、瘡、或潰瘍的治療方法，包含對患者的受影響部分給藥有效量的一種含乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽的外用製劑。
進而，本發明涉及水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒等病毒感染引起的皮膚和黏膜傷害的疼痛和瘙癢的治療方法，包含對患者的受影響部分給藥治療有效量的一種含乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽的外用製劑。
本發明的外用製劑中所含的乙醯水楊酸記載於《日本藥典》中。該外用製劑中所含的乙醯水楊酸的含量因該製劑的劑型而異，而且以顯示足夠效果的總重量計，它是0.05～80wt％、較好0.05～70wt％、更好0.01～50wt％。
當該乙醯水楊酸含量高於80wt％時，其物理性能幾乎不能保持，而當該含量低於0.01wt％時，乙醯水楊酸的活性不能完全顯示出來。
乙醯水楊酸及其藥理學可接受的鹽例如與胺基酸如DL-賴氨酸生成的鹽或無機鹽如鈉鹽可以用來作為本發明外用製劑中所含的有效成分。
尤其當本發明的外用製劑是有效成分對皮膚局部表面直接給藥這樣一種劑型時，它們將不受限制，可使用例如軟膏劑、霜劑、凝膠劑、溶液劑(懸浮液劑、乳狀液劑、洗劑等)、泥敷劑、帶劑、氣霧劑、和外用散劑。
只要是通常外用製劑中使用的成分，全都可以用來作為本發明含乙醯水楊酸的外用製劑的成分。
在軟膏劑、霜劑、凝膠劑、溶液劑、懸浮液劑、乳狀液劑和洗劑的情況下，可以在其中摻合基劑例如白凡士林、黃凡士林、羊毛脂、白蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、加氫油、烴類凝膠、聚乙二醇、液體石蠟和角鯊烷，溶劑和增溶劑例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸異丙酯、三異辛酸甘油酸、克羅他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂族醇、植物油和醇，抗氧劑例如生育酚衍生物、L-抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、和丁基化羥基茴香醚，防腐劑例如對羥基苯甲酸酯，溼潤劑例如甘油、丙二醇、和透明質酸鈉，表面活性劑例如聚氧乙烯衍生物、脂肪酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸脫水山梨糖醇酯、脂肪酸丙二醇酯、和卵磷脂，增稠劑例如羧乙烯基聚合物、蒼耳烷膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、和羥丙基甲基纖維素，穩定劑，防腐劑，吸收增強劑，及其適用賦形劑。
在泥敷劑的情況下，可以在其中摻合增粘劑例如聚丙烯酸和聚丙烯酸共聚物，交聯劑例如硫酸鋁、硫酸鉀鋁、氯化鋁、鋁偏矽酸鎂和乙酸二羥基鋁，增稠劑例如聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，多元醇例如甘油、丙二醇、和1，3-丁二醇，溶劑和增溶劑例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸異丙酯、三異辛酸甘油酯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇、植物油和醇，表面活性劑例如聚氧乙烯衍生物；香味劑例如1-薄荷醇，防腐劑例如對羥基苯甲酸酯，純化水，及其它適用賦形劑。
在帶劑的情況下，可以在其中摻入粘合劑例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸樹脂，增粘劑例如脂環族飽和烴類樹脂、松香樹脂、和萜烯樹脂，軟化劑例如液體橡膠和液體石蠟，抗氧劑例如二丁基羥基甲苯，多元醇例如丙二醇，溶劑和增溶劑例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸異丙酯、三異辛酸甘油酯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇、植物油和醇，表面活性劑例如聚氧乙烯衍生物，吸收增強劑及其它適用賦形劑。進而，通過添加一種可以含水的聚合物例如聚丙烯酸鈉或聚乙烯醇和少量純化劑，可以製備水性帶劑。
在外用散劑的情況下，可以在其中摻入載體例如馬鈴薯澱粉、大米澱粉、玉米澱粉、滑石粉、氧化鋅、及其它適用賦形劑。
在氣霧劑的情況下，可以在其中摻入在軟膏劑、霜劑、凝膠劑、溶液劑、乳狀液劑、懸浮液劑、洗劑、外用散劑等中使用的賦形劑即基劑，例如白凡士林、黃凡士林、羊毛脂、白蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、加氫油、烴類凝膠、聚乙二醇、液體石蠟和角鯊烷；溶劑和增溶劑，例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、三異辛酸甘油酯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇、植物油和醇；抗氧劑，例如生育酚衍生物、L-抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、和丁基化羥基茴香醚；防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯；溼潤劑，例如甘油、丙二醇、和透明質酸鈉；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物、脂肪酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸脫水山梨糖醇酯、脂肪酸丙二醇酯、和卵磷脂；穩定劑例如增稠劑，例如羧乙烯基聚合物、蒼耳烷膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素、和羥丙基甲基纖維素；載體，例如馬鈴薯澱粉、大米澱粉、玉米澱粉、滑石粉、和氧化鋅；推進劑，例如液化石油氣、液化二氧化碳、二甲醚、氮氣、煤油、和二氧化碳；緩衝劑；矯味藥；懸浮劑；乳化劑；香味劑；防腐劑；及其它適用賦形劑。
本發明的外用製劑是使用外用製劑的慣常程序製造的，例如將每一種成分和必要時一種基劑充分摻合。它們是通過以常用方法將其直接施用到受影響區域使用的，或者將其懸浮於布上或浸漬於布中等，以將其施用到受影響區域。
為了製備軟膏劑，通過使用脂肪、脂肪油、羊毛脂、蠟、樹脂、塑料、二醇、高級醇、甘油、水、乳化劑、懸浮劑、或其它適用賦形劑作為原材料，或通過使用這些材料作為基劑，將有效成分添加到其中，並將該混合物均勻摻合來製備軟膏劑。該基劑通過加熱熔融以均勻混合，且必要時將添加劑例如吸收增強劑、抗氧劑、防腐劑、表面活性劑的微細粉末與其摻合來製備軟膏劑或霜劑。
例如，為了製備油脂性軟膏劑，在通過將基劑加熱熔融、混合和半途冷卻之後，使液化或製成微細粉末的、除基劑外的有效成分與該基劑的一部分混合，並將剩餘基劑添加於其中。所得到的混合物一起捏合，直至所有部分都變得均勻。
例如，為了製備乳液狀軟膏劑和水溶性軟膏劑，在固體基劑用水浴熔融之後，將其保持在約75℃，並將溶解了水溶性基劑的水加熱到這一溫度或有稍高的溫度、添加於其中。然後，將該混合物均勻摻合來製備它們。
為了製備泥敷劑，有效成分事先與主要含有富於保水作用的水溶性聚合物例如明膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、和聚丙烯酸鈉的軟膏基劑混合，讓該混合物在一種載體例如非織造織物上膨脹，該基劑的表面覆蓋一種塑料薄膜例如聚乙烯或聚丙烯，並將其切割成所希望的尺寸來製備泥敷劑。
為了製備帶劑，向粘合劑例如丙烯酸樹脂或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中添加增粘劑，例如脂環族飽和烴類樹脂、松香樹脂和萜烯樹脂，軟化劑例如液體橡膠和液體石蠟，吸收增強劑，抗氧劑等，並將該混合物溶解於一種有機溶劑例如甲苯中。將該混合物摻合或在加熱下熔融和摻合，向其中加入液化或粉末狀有效成分。該混合物在一種脫模紙上膨脹，而且當該帶劑是一種可溶類型時在膨脹和乾燥之後使其與一種可撓曲載體例如聚氨酯薄膜、聚乙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、織造織物、和非織造織物層壓，將切割成所希望的尺寸來製備帶劑。
為了製備洗劑，將有效成分、溶劑、乳化劑、懸浮劑等添加到一種水性液體中，並使該混合物變得均勻。關於懸浮液型洗劑，在有效成分粉碎並以甘油或乙醇使之變得容易在水中潤溼之後，將一種懸浮劑或洗劑基劑的溶液逐漸添加到其中，將該混合物摻合均勻，來製備懸浮液型洗劑。關於乳狀液型洗劑，將一種油溶性藥劑和油相放入一個容器中，並將水相放入另一個容器中，將這兩個容器升溫。在製造水包油(O/W)型乳狀液的情況下將油相逐漸添加到水相中，而在製造油包水(W/O)乳狀液的情況下相反地將水相逐漸添加到油相中，且該混合物繼續混合直至乳化作用完全均勻，而成為一種均勻液體。
為了製備外用散劑，將有效成分、添加劑和賦形劑例如馬鈴薯澱粉、大米澱粉、玉米澱粉、滑石粉、和氧化鋅均勻分散。
為了製備氣霧劑，按照以上提到的方法，製備含有有效成分的溶液劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、懸浮液劑、乳狀液劑、溶液劑、洗劑、外用散劑等，並將其與液化氣體或壓縮氣體一起灌裝到一種密封良好的容器中。
作為本發明外用製劑的治療目標的疾病，可以列舉諸如流行性皰疹，例如皰疹性溼疹、新生兒流行性皰疹、和胎兒皰疹；簇狀皰疹，例如唇和臉的皰疹、皰疹性口炎、生殖器皰疹、皰疹性甲溝炎、和接種性質皰疹；水痘或帶狀皰疹病毒，例如手-腳-嘴疾病、腸病毒感染性疾病(除手-腳-嘴疾病外)；皮膚或黏膜傷害症狀，例如單純性皰疹病毒、腸病毒等的感染引起的泡、瘡、或潰瘍；這些受影響部分的局部疼痛或瘙癢。
以下，雖然說明了關於含有乙醯水楊酸的本發明外用製劑的實施例和試驗例，但本發明不應局限於這些實施例。
實施例1～2(軟膏劑)按照表1中所示的配方，將乙醯水楊酸添加到基劑和溶劑的混合物，並將該混合物攪拌捏合來製備軟膏劑。
表1含有乙醯水楊酸的軟膏劑配方
實施例3和4(霜劑)按照表2所示的配方，在固體基劑用水浴熔融之後，向其中添加溶於或分散於溶劑中的乙醯水楊酸。向其中添加一種溶於水中的水性基劑、將其加熱。將該混合物摻合直至它變得均勻來製備霜劑。
表2含有乙醯水楊酸的霜劑配方
實施例5(泥敷劑)按照表3中所示的配方，將增粘劑和增稠劑溶解於溫熱的多元醇中。冷卻後，向其中添加乙醯水楊酸及其它添加劑，將混合物均勻摻合。向其中添加交聯劑來製備一種粘合劑凝膠基劑。將該凝膠基劑展塗在一種載體例如非織造織物上並切割成所希望的尺寸來製備泥敷劑。
表3含有乙醯水楊酸的泥敷劑配方
實施例6(散劑)按照表4中所示的配方，將馬鈴薯澱粉、氧化鋅和乙醯水楊酸充分摻合，直至該混合物變得均勻來製備散劑。
表4含有乙醯水楊酸的散劑配方
比較例1～3按照表5中所示的配方，將阿糖腺苷(腺嘌呤阿糖苷，抗病毒劑)均勻地摻合於白凡士林中製備軟膏劑，而將吡咯烷酮碘溶解於純化水中製備溶液劑。
表5比較例
試驗例對有水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的病毒感染傷害症狀例如泡、瘡或潰瘍、伴隨著所述感染部分的疼痛和瘙癢的患者(志願者)給藥一種含有阿司匹林的本發明外用製劑，評估其效果。
對泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害以及疼痛和瘙癢的改善是用下列5步標準評估的A顯著有效；B有效；C稍微有效；D不變；和E惡化。
在稍微有效或不止稍微有效的情況下，判斷該病例是有效的並計算其有效性。
試驗例1與水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害有關的疼痛和瘙癢的改善對有與瘙癢和疼痛有關的、水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡、或潰瘍等病毒感染傷害的患者(共32位患者)的受影響部分給藥含有阿司匹林的外用製劑，並評估瘙癢和疼痛的改善。進而，作為對照，給藥含有用於此類症狀的有效成分的軟膏劑(比較例1)和用於治療黏膜傷害症狀的消毒(比較例2和3)，也評估其改善。
結果顯示於表6中。
表6水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害的受影響部分的疼痛和瘙癢的改善
如表6中結果所示，含有阿司匹林的實施例1、4和5，與比較例1相比，更多或同等地抑制了水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害症狀的受影響部分的疼痛和瘙癢。另一方面，比較例2和3幾乎沒有顯示出對疼痛和瘙癢的抑制。
試驗例2水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害症狀的改善對有水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害症狀的患者(共35位患者)的受影響部分給藥一種含有阿司匹林的外用製劑，並評估水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害症狀的改善。進而，作為對照，給藥含有用於此類症狀治療的有效成分的軟膏劑(比較例1)和用於治療黏膜傷害症狀的消毒(比較例2和3)，而且也評估了它們的改善。
結果列於表7中。
表7有水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害症狀的患者的改善
如表7中結果所示，含有阿司匹林的實施例2、3和6，與比較例1相比，更多或同等地顯示出對水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害症狀的療效。另一方面，比較例2和3對它們幾乎沒有顯示出fur inferior effect。
工業適用性通過施用本發明的外用製劑，副作用很少且沒有延緩病毒感染傷害症狀的痊癒，使水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰症病毒或腸病毒的病毒感染引起的泡、瘡或潰瘍等病毒感染傷害症狀的改善以及這些受影響部分的疼痛和瘙癢的抑制成為可能。
權利要求
1.一種含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的外用製劑，該製劑用於治療病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害，同時對所述受影響部分的疼痛和瘙癢有抑制作用。
2.一種含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的外用製劑，該製劑用於治療病毒感染引起的皮膚和黏膜的泡、瘡或潰瘍，同時對所述受影響部分的疼痛或瘙癢有抑制作用。
3.按照權利要求1或2的外用製劑，其中該病毒感染是水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒引起的。
4.一種含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的優異外用製劑，該製劑用於治療病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害的受影響部分的疼痛或瘙癢。
5.一種含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的優異外用製劑，該製劑用於治療病毒感染引起的皮膚或黏膜的泡、瘡、或潰瘍部分的疼痛或瘙癢。
6.按照權利要求4或5的優異外用製劑，其中該病毒感染是水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒引起的。
7.按照權利要求1～6中任何一項的外用製劑，其中乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽的濃度是0.05～80wt％。
8.病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害的治療方法，包含對患者的所述受影響部分給藥有效量的乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽。
9.病毒感染引起的皮膚或黏膜的泡、瘡或潰瘍的治療方法，包含對患者的所述受影響部分給藥有效量的一種含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽的外用製劑。
10.按照權利要求8或9的治療方法，其中該病毒感染是水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒引起的。
11.病毒感染引起的皮膚或黏膜傷害的疼痛和瘙癢的治療方法，包含對患者的所述部分給藥有效量的一種含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽的外用製劑。
12.按照權利要求11的治療方法，其中該病毒感染是水痘·帶狀皰疹病毒、單純性皰疹病毒或腸病毒引起的。
全文摘要
含有乙醯水楊酸或其藥理學可接受的鹽作為有效成分的、病毒感染引起的皮膚和黏膜泡、瘡或潰瘍的外用治療劑。
文檔編號A61P17/04GK1913903SQ20048004147
公開日2007年2月14日 申請日期2004年2月16日 優先權日2004年2月16日
發明者稻本千子, 川田光裕 申請人:帝國製藥株式會社