一種有多種藥物的生物可降解支架的製作方法

2023-06-24 20:22:56 1

專利名稱：一種有多種藥物的生物可降解支架的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫療器材領域，涉及一種具有單一塗層的生物可降解支架，包括支架主體，其特徵在於在支架主體表面有一層功能塗層。
背景技術：
作為治療人體內管腔狹窄的重要手段，支架已經得到越來越廣泛的應用。以血管支架為例，治療過程中，支架被導管輸送到病變(狹窄)的血管，然後以球囊擴張或者自膨脹的方式，將支架直徑變大，撐開狹窄部位。目前廣泛使用的支架均為金屬材料，在治療完成以後永久存留在人體內。永久性金屬支架置入後可以削弱血管的MRI或CT影像，此外，金屬支架還存在幹擾外科血運重建，阻礙側枝循環的形成，抑制血管正性重塑的一些不足。基於這樣的問題，生物可降解支架作為可能的解決方案，引起了廣泛的關注。生物可降解支架由可降解的材料做成，在植入病變位置後可以在短期內起到支 撐血管的作用。在治療完成以後，支架在人體環境內降解成為可被人體吸收代謝的有機物，最終支架消失。為了防止病變血管在治療後短期內出現再狹窄的問題，生物可降解支架可以在支架標稱塗覆一層帶有抑制內膜和平滑肌細胞增生的藥物，如雷帕黴素，紫杉醇等。常見的用於生物可降解支架的材料，如聚乳酸，聚乙醇酸，聚己內酯，金屬鎂等，都具有整體降解的特性。在支架植入一段時間以後，支架材料降解產生小塊兒碎片。如果此時支架仍然裸露在血管中，降解碎片就可能隨著血液循環，流到更小的血管中導致小血管栓塞。為了預防這種危險，在降解產生碎片之前，就需要將支架包裹在血管內膜裡面，即支架完全內皮化。如何保證及時將支架材料包裹到血管內膜之中是一個非常重要的問題。然而，生物可降解支架的材料如可降解聚合物等，在X光下的顯影性能都不好，甚至於X光下不可見。為了在手術過程中通過X光確定支架位置，提高支架的顯影性能也是一個亟需解決的問題。此外，現有技術還存在一定的局限性，在解決一個問題時，常常帶來其他方面的危險。以顯影方式為例，現有技術主要採用在支架上添加顯影點(環)的方式，或者將顯影材料直接添加入支架主體中。然而顯影點(環)以及顯影材料均是不可降解的材料。隨著支架的降解，顯影點(環)殘留在人體內，有可能處於游離狀態繼而引發血栓，即使支架在完全降解前已被一層新生內皮細胞所覆蓋，支架表面或者內部的顯影點(環)和顯影材料被血管內皮細胞包圍而不發生游離，但是顯影材料和血管內皮細胞的生物相容性是一個值得關注的問題。而且顯影點(環)和顯影材料長期存在於血管內皮當中，對以後的X光診斷也會造成幹擾。美國專利US20080288057公開了在支架表面塗覆一層聚合物以連接具有生物活性的配基，這些配基可以在血液中捕捉內皮細胞的祖細胞，促進血管內皮細胞在支架上的生長。美國專利US20080103584公開了將X射線造影劑作為塗層塗在支架表面使支架具有X光可見性的方法。但是該專利強調的是將支架的外表面，也就是靠近血管壁的一面進行塗層。塗層所用的材料是造影劑本身，或者造影劑與聚合物的簡單混合後的共混物。美國專利US5443458公開了一種多塗層的支架系統。支架主體為生物可降解材料，支架表面的塗層材料是含有藥物的可降解塗層，外表面塗層的藥物為抑制內膜增生的藥物，內表面塗層的藥物為溶栓藥物。美國專利20090204203公開了通過給支架添加顯影點使支架顯影的方法。如上所述，支撐血管-抗再狹窄-促內膜化-X光下顯影都是生物可降解支架系統必須解決的重要問題。中國專利CN201110097517.3首次使用一個系統可以系統地解決上述所有問題，在其之前的技術都只是針對生物可降解支架存在的某一個方面的問題提供了解決方案。中國專利CN201110097517.3中的生物可降解支架，支架主體的生物可降解材料是聚乳酸(目前，在數量眾多的各國專利中，聚乳酸已經普遍使用於製造生物可降解支架主體)，支架主體在體內的降解周期為1-3年。中國專利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主體表面(如圖1所示)，具有多層塗層，這些塗層為生物可降解聚合物，這些生物可降解聚合物載有3種成分:1可抑制內膜和平滑肌細胞增生的藥物2促進內皮細胞生長的因子或者配基3顯影齊U。這些塗層的生物可降解聚合物可以是:聚乳酸，聚乙醇酸，聚己內酯等。但是，中國專利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主體表面的多層塗層，這些塗層所使用的生物可降解聚合物沒有包括聚胺基酸。聚胺基酸(如圖2所示)的醯胺基團(-NHC0-)可以形成強分子內氫鍵作用(intermolecularhydrogen bonding)(與國內專利中使用的聚乳酸等聚合物相比)，使聚合物擁有了更好的熱塑性及機械性(thermal and mechanicalproperties)。聚胺基酸的醯胺基團 (-NHC0-)在體內的生物水解及聚胺基酸的低晶體特性(lowering ofcrystallinity),使其更適合用於製造生物可降解支架(與國內專利中使用的聚乳酸等聚合物相比)。同時，聚胺基酸的 α位置的側鏈位置可以引入功能基團，使其具有更多化學功能(與國內專利中使用的聚乳酸等聚合物相比)。但是，中國專利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主體表面使用多層塗層載有3中功能成分，其塗覆塗層的工藝複雜，成本控制難度不容易預測，產品量產後質量功能重複性值得懷疑，通過國家藥監局的審批的可能性不好預測。使用單一塗層來載有多種功能成分的技術，亟需被開發。但是，中國專利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主體表面使用多層塗層分別載有3種不同功能成分，上層的塗層被生物降解及其中功能成分發揮功用後，下層的塗層才有可能被生物降解，其中的功能成分才能發揮功用。這3種功能成分的釋放及發揮功用，是不同步的，是不能滿足臨床治療的要求的。使用單一塗層來載有多種功能成分並且多種功能充分同步釋放的技術，亟需被開發。但是，中國專利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主體表面使用多層塗層來載有3中功能成分，基本上其採用的是將功能成分與可降解聚合物簡單物理混合的方法，目前這種方法可以被本專利中使用的genipin交聯化處理聚合物封存功能成分於內部的技術所替代，此交聯化聚合物載有的功能成分，釋放更加可控。發明概述本發明提供一種具有單一塗層的生物可降解支架(如圖3所示:藥物A為促進內皮細胞生長藥物(比如CD34抗體)，藥物B為抗增生藥物-抗炎症-抗免疫藥物(比如雷帕黴素，依維莫司，或紫杉醇的含NH2衍生物)，藥物C為顯影劑(比如雙碘肽葡胺或碘曲侖的含NH2衍生物))。包括有支架主體，是由生物可降解的高分子材料製成，為聚乳酸。聚乳酸主體(PLA Scafford)為高度晶體化(highlycrystalline),支架主體在體內的降解周期為1-3年。支架主體表面的許多微孔內儲藏了促進內皮細胞生長藥物(如圖4所示:聚乳酸晶體聚合物主體的表面微孔隨藥物載量增加的圖片)。在支架本體表面有單一塗層(而不是中國專利CN201110097517.3中的多塗層)，塗層的主體為無定形生物可降解聚合物(為聚甘氨酸，或聚賴氨酸，或兩者的共聚物)，其在體內降解周期為6個月左右。塗層含有2種功能成分:抗增生藥物-抗炎症-抗免疫藥物和顯影劑。顯影劑在無定形聚胺基酸塗層的最表面，在體內最先釋放。抗增生藥物-抗炎症-抗免疫藥物儲存於無定形聚胺基酸塗層的內部，在體內隨後釋放。促進內皮細胞生長藥物儲存於晶體支架本體表面的微孔內，在無定形聚胺基酸塗層生物降解後，開始釋放。本發明中的生物可降解支架在植入病變位置以後，支撐力強，可以短期內起到支撐病變血管的作用。支架表面的顯影劑可以幫助醫師在手術中準確觀察支架的位置及擴張一致性，防止位移，即刻塌陷等不良事件的發生。同時支架表面帶有抑制內膜增生的藥物可以防止支架植入以後短期內血管發生再狹窄。同時支架表面帶有的抗炎症及免疫抑制劑，可以防止支架植入以後的炎症及免疫反應。在生物可降解支架的表面同時具有促進內皮細胞生長的功能成分，可以促進內皮細胞在支架表面的生長，使支架在6個月內被血管內皮包裹。雖然此時支架主體材料可能開始降解，可能會降解成小碎片，然而由於支架已經被內膜組織包圍，降解碎片不會脫落到血液中去引起栓塞。而是在血管壁中，進一步降解為小分子物質，被人體吸收代謝調。


圖1為中國專利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主體表面示意圖。
圖2為本發明專利的表面聚胺基酸化學結構示意圖。
圖3為本發明專利的總體示意圖。
圖4為聚乳酸晶體聚合物主體的表面微孔隨藥物載量增加的圖片。
圖5為本專利支架的藥物承載能力示意圖。
圖6為本發明專利支架的藥物在近50天內的緩釋情況圖。
圖7為本專利的化學機理示意圖。
圖8為本發明專利的3種功能成分以及支架主體隨時間降解或釋放的情況圖。
具體實施例方式為了使本技術領域的人員更好的理解本申請中的技術方案，下面將對本申請實施例中的技術方案進行清楚，完整地描述。顯然，所描述的實施例僅僅是本申請一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本申請中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都應當屬於本申請保護的範圍。實施例本申請實施例提供的支架主體的材料選擇生物可降解的高分子材料聚乳酸。通過擠出的方法，將聚乳酸擠出成外徑3_，壁厚0.16_的管材。利用飛秒雷射器將管材切割為長度15mm的支架。此支架主體強度較高，可以有效支撐血管，並且可以在植入血管2年內降解消失。
將製備好的支架主體表面用雷射打孔，因為孔的納米尺寸，而且孔之間互通，促內皮細胞生長的功能成分的溶液一旦接觸表面，就會馬上滲入微孔。通過藥物的濃度就可以很容易的控制微孔中的藥物載量。浸塗或噴塗後晾乾溶劑，都可以在微孔中塞入很大量的藥物。如圖5所示，隨著微孔載藥的深度增加，載藥量線性增加。如圖6顯示了藥物在近50天內的緩釋情況，納米微孔的高表面積使大量釋放藥物成為可能。將微孔內載有促內皮細胞生長的功能成分的支架主體，完全放入還有混有聚胺基酸和抗增生藥物-抗炎症抗免疫藥物的溶液，待溶液幹後形成支架表面的聚胺基酸膜。膜的厚度需要足夠薄，比如，少於0.005cm。然後,使用天然交聯劑genipin對支架進行交聯化處理，改變了聚胺基酸的天然構象，將抗增生藥物-抗炎症抗免疫藥物封存於塗層內部，也使聚胺基酸不易被人體內的酶所降解，提高支架表面塗層的生物耐久性和生物相容性。支架表面的聚胺基酸塗層的交聯化程度影響了功能成分的擴散及釋放速度，藥物只能緩慢地，沿著已經生物降解的聚胺基酸部分，擴散或釋放出塗層。交聯化處理，可以提高對功能成分的體內釋放速度的可控性。相似地，使用天然交聯劑genipin再把顯影劑連結在塗層的表面。化學機理可見於圖7。三角形為抗增生藥物-抗炎症-抗免疫藥物(比如雷帕黴素，依維莫司，或紫杉醇的含NH2衍生物)，長方形為顯影劑(比如雙碘肽葡胺或碘曲侖的含NH2衍生物)，球形為促內皮細胞增生藥物(比如:⑶34抗體)。如上所得的藥物可降解支架，在殺菌消毒後被包裝供臨床使用。比如，一個殺菌消毒的條件是:0.2% peracetic acid和4%的乙醇,室溫，I分鐘到幾小時。完成這一系列操作以後，即可得到符合要求的藥物可降解支架。3種功能成分以及支架主體隨時間降解或釋放的情況，見圖8。以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限 於這些說明。對於本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬於本發明的保護範圍。
權利要求
1.一種具有單塗層的生物可降解支架，包括由生物可降解材料製成的支架主體，其特徵是在支架表面單塗層含有抗增生藥物-抗炎症抗免疫藥物，促進內皮細胞生長藥物，和顯影劑。
2.權利要求1的生物可降解支架，其主體是由生物可降解的高分子聚合物材料製成。
3.權利要求2的生物 可降解支架，其中生物可降解的高分子材料是聚乳酸(PLLA，poIy-L-Lact i de)。
4.權利要求1的生物可降解支架，其中表面納米尺寸微孔內載有促進內皮細胞生長藥物。
5.權利要求4的生物可降解支架，其中單塗層中的載體生物可降解聚合物，為甘氨酸聚合物，賴氨酸聚合物，或其混合聚合物。
6.權利要求5的單塗層可降解聚合物,經過天然交聯劑京尼平genipin處理,其結構內部產生了交聯，可以載有抗增生-抗炎症-抗免疫藥物。在Genipin交聯和聚合物本身被人體自然降解時，被封存在聚合物內部的藥物，會被緩釋且發揮作用。
7.權利要求5的單塗層可降解聚合物，其表面可以通過其氨基連接顯影劑。在Genipin交聯和聚合物本身被人體自然降解時，被連接在聚合物表面的藥物，會被緩釋且發揮作用。
8.權利要求1，6，7中的抗增生藥物為任何含有氨基NH2的抗增生藥物。
9.權利要求1，6，7中的抗炎症抗免疫藥物為含有氨基NH2的顯影劑。
10.權利要求1，4中的促進內皮細胞生長藥物為⑶34抗體。
11.權利要求1，6中的抗增生藥物-抗炎症-抗免疫藥物為:雷帕黴素，依維莫司，或紫杉醇的含NH2衍生物。
12.權利要求1，7中的顯影劑為雙碘肽葡胺或碘曲侖的含NH2S生物。
全文摘要
本發明提供了一種有多種藥物的生物可降解支架，屬於醫療器材領域，涉及一種具有單塗層的生物可降解支架。該支架除具有支撐作用外，還可以有含有抗增生藥物-抗炎症抗免疫藥物-促進內皮細胞生長藥物-顯影劑的單塗層。支架主體材料為力學強度比較高的生物可降解聚合物，在植入病變位置以後，支撐力強，可以短期內起到支撐病變血管的作用。顯影劑可以幫助醫師在手術中準確觀察支架的位置及其擴張一致性，防止位移或其他不良事件的發生。抗增生藥物可以防止支架植入以後短期內血管發生再狹窄。促進內皮細胞生長藥物可以促進內皮細胞在支架表面的生長，將支架包裹在血管內皮裡面，以防止支架的降解碎片脫落到血液中引起栓塞。
文檔編號A61L31/18GK103110985SQ201210571960
公開日2013年5月22日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者陳旺, 王燕芬, 張棋 申請人:深圳市昕力醫療設備開發有限公司