治療2型糖尿病的藥物組合物的製作方法

2023-06-25 13:21:16 2

專利名稱：治療2型糖尿病的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療2型糖尿病的藥物組合物，特別是含有(R)-7_[3-氨基_4_(2，4， 5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪羧酸甲酯 或者其鹽和二甲雙胍或者其鹽(如鹽酸鹽)的固定劑量組合的藥物組合物，製備所述藥物 組合物的方法和使用所述藥物組合物治療2型糖尿病的方法。
背景技術：
2型糖尿病是由涉及胰島素抵抗和消弱胰島素分泌的雙重內分泌缺陷的複雜病理 生理學導致的慢性和漸進性疾病。2型糖尿病的治療一般從飲食和鍛鍊開始，隨後進行口 服抗糖尿病藥物單一療法。對於許多患者，這一方案並不能在長期治療期間充分控制血糖， 這就導致在診斷之後的數年內需要進行聯合療法。然而兩種或者更多種口服抗糖尿病藥物 的共-處方對於採用的許多患者而言會導致複雜和困難的治療方案。將兩種或者更多種抗 糖尿病試劑合併成單個片劑提供了不會增加患者每日治療制度複雜性的遞送聯合療法的 可能方式。所述製劑在其它疾病症候中已經廣泛接受，比如高血壓(HYZAAR 是洛沙坦鉀和 雙氫氯噻嗪的組合)和膽固醇降低(VYT0RIN 為辛伐他汀和依澤替米貝的組合)中。有效 和充分耐受的治療的選擇是組合片劑設計中的關鍵步驟。此外，組分之間具有相互的作用 機制和相容的藥物動力學分步是必不可少的。含有兩種口服抗糖尿病試劑的市售聯合片劑 的實例包括Glucovance (二甲雙胍和優降糖)、Avandament ( 二甲雙胍和羅格列酮)和 Metagl ip ( 二甲雙胍和格列甲嗪)。二甲雙胍表示被證實降低微血管和大血管糖尿病併發症的總體負擔和延長2型 糖尿病患者壽命的唯一口服抗糖尿病試劑。此外，二甲雙胍治療通常與超重患者的體重降 低和血脂異常性患者的脂肪輪廓的改進有關。二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑表示一類開發用於治療或者改進患有2型糖尿病患 者中的血糖生成控制的新試劑。在當前臨床試驗中用於治療2型糖尿病的藥物有MK-0431、 維達列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01 (Prosidon)、SYR322 (Takeda)、 GSK823093、Roche0730699、TS021 (Taisho)、E3024 (Eisai)和 PHX-1149 (Phenomix)。比如， 已經發現，將維達列汀口服給藥至人類2型糖尿病患者可以降低與顯著降低的HbAIC水平 相關的空腹葡糖和飯後葡糖偏差。關於應用DDP4治療2型糖尿病的綜述可以參見以下公 開物(1) H.-U. Demuth 等人，"Type 2diabetes_Theraphy with dipeptidyl peptidaselV inhibitors」，Biochim. Biophvs. Acta. 1751 :33-44 (2005)和(2) K. Augustyns 等人， 「Inhibitors of proline一specific dipeptidylpeptidases :DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2diabetes", Expert Opin.Ther. Patants, 15 1387-1407(2005)。

發明內容
具有以下結構式(R)-7_[3-氨基-4_(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁醯]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[l，5-a]吡嗪羧酸甲酯是化合物A。

化合物A本發明提供了通過乾燥或者溼式處理方法製備的化合物A或其鹽和二甲雙胍的 固定劑量組合的藥物組合物。本發明的藥物組合物提供兩種活性藥物成分化合物A或其鹽 和二甲雙胍的立即釋放以及化合物A或其鹽的立即釋放與二甲雙胍的緩慢釋放。在一種實 施方案中，本發明的藥物組合物是片劑形式，並且特別是塗膜片劑，也可以是其他口服劑型 例如膠囊劑。本發明還提供了通過乾燥或者溼式處理方法製備化合物A或其鹽和二甲雙胍的 固定劑量組合的藥物組合物的方法。幹法處理方法包括幹法壓縮和幹法成粒，和溼法處理 方法包括溼式粒化。本發明的另一方面提供了通過給藥需要所述治療的主體治療有效量的本發明藥 物組合物治療2型糖尿病的方法。根據以下詳細說明，這些和其它方法將是顯而易見的。發明概述本發明涉及含有化合物A或者其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或者其藥學上可 接受的鹽的固定劑量組合的新穎藥物組合物，製備所述藥物組合物的方法和使用所述藥物 組合物治療2型糖尿病的方法。特別是，本發明涉及含有化合物A或者其藥學上可接受的 鹽和二甲雙胍鹽酸鹽固定劑量組合的藥物組合物。化合物A或者其鹽對DPP4活性抑制時間比MK-0431長，抑制強度比MK-0431大。 因此，化合物A或者其鹽與二甲雙胍或者其鹽組成的組合物在臨床上具有重大意義。發明詳述本發明的一方面涉及用於醫學給藥化合物A或者其藥學上可接受的鹽和二甲雙 胍或者其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的劑型。所述劑型可以為粉劑或者固體形式， 並且包括片劑、膠囊、小袋等等。具體的固體劑型涉及含有化合物A或者其藥學上可接受的 鹽和二甲雙胍鹽酸鹽(1，1_ 二甲雙胍鹽酸鹽)的固定-劑量組合的片劑。化合物A或者其鹽對DPP4活性抑制時間比MK-0431長，抑制強度比MK-0431大。 因此，化合物A或者其鹽與二甲雙胍或者其鹽(如鹽酸鹽)組成的組合物在臨床上具有重
眉、o在本發明的具體方面中，藥物組合物包含(1)化合物A或者其藥學上可接受的鹽， 為兩種活性藥物成分中的一種；(2) 二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽，為第二種活性藥物成分； 和(3)潤滑劑或者助流劑。在本發明該方面的實施方案中，藥物組合物還可以含有一種或者多種賦形劑，所述賦形劑選自一種或者多種粘合劑(結合劑)；一種或者多種稀釋劑；一 種或者多種表面活性劑或者潤溼劑；一種或者多種崩解劑；和一種或者多種抗氧化劑。化合物A藥學上可接受的鹽包括但不限於磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴 酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、 枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽。合併入本發明藥物組合物中的化合物A或者其鹽的劑量濃度為約1毫克 約500 毫克活性部分的量。優選化合物A或者其鹽的劑量濃度為約25毫克 約250毫克活性部 分的量。離散的劑量濃度為25、50、75、100、150、200、300、400和500毫克化合物A或者其
鹽活性部分當量。合併入本發明的固定劑量組合藥物組合中的化合物A或者其鹽的活性部分的單 元劑量濃度為25、50、75、100、150、200、300、400和500毫克。優選化合物A或者其鹽的劑 量濃度為50或者100毫克。合併入本發明固定劑量組合中的二甲雙胍鹽酸鹽的單元劑量濃度為250、500、 625、750、850、1000和1500毫克。二甲雙胍鹽酸鹽的這些單位劑量濃度表示在中國和/或 美國批准用於市售治療2型糖尿病的劑量濃度。在本發明的固定劑量組合中，化合物A或者其鹽和二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽的 劑量濃度的具體實施方案如下(1) 25毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽30. 25毫克)和250毫克二甲雙胍鹽酸
鹽(2) 25毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽30. 25毫克)和500毫克二甲雙胍鹽酸
鹽
(3) 50毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽60. 5毫克)和250毫克二甲雙胍鹽酸鹽(4) 50毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽60. 5毫克)和500毫克二甲雙胍鹽酸
鹽(5) 50毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽60. 5毫克)和850毫克二甲雙胍鹽酸
鹽(6) 50毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽60. 5毫克)和1000毫克二甲雙胍鹽酸
鹽(7) 100毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽121.0毫克)和250毫克二甲雙胍鹽酸
鹽.；(8) 100毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽121.0毫克)和500毫克二甲雙胍鹽酸
鹽.；(9) 100毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽121.0毫克)和850毫克二甲雙胍鹽酸
鹽.；(10) 100毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽121.0毫克)和1000毫克二甲雙胍鹽
酸鹽；(11) 100毫克化合物A或其鹽(例如磷酸鹽121.0毫克)和1500毫克二甲雙胍鹽
酸鹽；
本發明的藥物組合物通過溼法或者幹法處理方法進行製備。在一種實施方案中， 藥物組合物通過溼法處理方法進行製備。在該實施方案的一類中，藥物組合物通過溼式造 粒方法進行製備。在進行溼式粒化中，可以應用高剪切粒化或者流化床粒化。在一種實施 方案中，使用流化床粒化具有使得片劑具有更高徑向強度的優點。在第二實施方案中，藥物組合物通過幹法處理方法進行製備。在該實施方案的一 類中，藥物組合物通過直接壓制或者幹法粒化方法進行製備。幹法粒化的實施方案是碾壓。可以將通過幹法或者溼法處理方法獲得的藥物組合物壓縮成片劑、封裝或者計量 入小袋中。藥物組合物含有一種或者多種潤滑劑或者助流劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油及其混合物。優選的潤滑劑是硬脂酸鎂或者 硬脂富馬酸鈉或者其混合物。助流劑的實例包括膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石。本發明的藥物組合物任選含有一種或者多種粘合劑。粘合劑的實施方案包括羥丙 基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、羥乙基纖維素、澱粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚 烯吡酮)和共聚烯吡酮。優選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括 甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優選的稀釋劑是微晶纖 維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商，包括FMC Corporation製造的Avicel PH 101、 Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105 和 Avicel PH 200。 本發明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數種改性澱粉、改性 纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯羥甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀 和羥甲基纖維素鈣(CMC Calcium)。在一種實施方案中，崩解劑是交聯羥甲纖維素鈉。交聯 羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名「Ac-di-sol」獲得。本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤溼劑。表面 活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、 十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑 包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山 梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤溼劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷 基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。可以任選將抗氧化劑加入到製劑中，從而給予其化學穩定性。抗氧化劑選自 a-生育酚、生育酚、生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的 鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯 (BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。本發明藥組合物的優選劑型是通過壓縮方法製備的片劑。所述片劑可以用比如羥 丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行塗膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它 著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化 鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；或者任何其它適宜的即時釋放塗覆劑。包 衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩定性。市售的塗膜為Colorcon提供的為配製粉 末混合物的Opadry 。最後，如果期望，可以加入甜味劑和/或增香劑。
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在本發明的一種實施方案中，藥物組合物含有按重量計約3 20%的為兩種藥學 活性成分中一種的化合物A或者其鹽；按重量計約25 94%的為第二藥學活性成分的二 甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽；按重量計約0 35%的粘合劑；和按重量計約0. 1-10%的潤滑 劑。在該實施方案中的一類中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基纖維素，和潤滑劑為硬 脂酸鎂或者硬脂(stearyl)富馬酸鈉。在該類的亞類中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，和潤滑 劑和硬脂(stearyl)富馬酸鈉。在另一類中，藥物組合物任選含有按重量計約0_3%的表面 活性劑和/或按重量計約0-70%的稀釋劑。在該類的亞類中，表面活性劑為月桂基硫酸鈉 和稀釋劑為微晶纖維素。在第二實施方案中，本發明的藥物組合物通過溼法粒化方法製備，並且包含按重 量計約5 18%的為兩種藥學活性成分中一種的化合物A或者其鹽；按重量計約65 77% 的為第二藥學活性成分的二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽；按重量計約4 9%的粘合劑；和按 重量計約1 2%的潤滑劑。在該實施方案的一類中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基 纖維素，和潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂(stearyl)富馬酸鈉。在該類的亞類中，粘合劑為聚 乙烯吡咯烷酮。在另一類中，藥物組合物任選含有按重量計約0. 5 的表面活性劑和/ 按重量計約5 15%的稀釋劑。在該類的亞類中，表面活性劑為月桂基硫酸鈉和稀釋劑為 微晶纖維素。在本發明的另一實施方案中，設想用於商業性開發的藥物組合物如下50mg化合物A或者其鹽/500mg 二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽效價的片劑按重量計約9%的化合物A或其鹽；按重量計約73%的二甲雙胍或者其鹽如鹽酸 鹽；按重量計約7%的粘合劑；按重量計約1 2%的潤滑劑；和任選按重量計約10%的稀 釋劑和/或按重量計約0. 5%的表面活性劑。在該實施方案的一類中，活性成分為化合物A 或者其鹽；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉，稀釋劑為微晶 纖維素，和表面活性劑為月桂基硫酸鈉。50mg化合物A或其鹽/850mg 二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽效價的片劑按重量計約6%的化合物A或者其鹽；按重量計約76%的二甲雙胍或者其鹽如鹽 酸鹽；按重量計約7%的粘合劑；按重量計約1 2%的潤滑劑；和任選按重量計約10%的 稀釋劑和/或按重量計約0. 5%的表面活性劑。在該實施方案的一類中，潤滑劑為硬脂酸鎂 或者硬脂富馬酸鈉，稀釋劑為微晶纖維素，和表面活性劑為月桂基硫酸鈉。50mg化合物A或者其鹽/lOOOmg 二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽效價的片劑按重量計約5%的化合物A或其鹽；按重量計約77%的二甲雙胍鹽酸鹽；按重量 計約7%的粘合劑；按重量計約1-2%的潤滑劑；和任選按重量計約10%的稀釋劑和/或按 重量計約0.5%的表面活性劑。在該實施方案的一類中，活性成分為化合物A或其鹽；粘合 劑為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉，稀釋劑為微晶纖維素，和表面 活性劑為月桂基硫酸鈉。lOOmg化合物A或者其鹽/500mg 二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽效價的片劑按重量計約17%的化合物A或其鹽；按重量計約65%的二甲雙胍鹽酸鹽；按重量 計約7%的粘合劑；按重量計約1 2%的潤滑劑；和任選按重量計約9%的稀釋劑和/或 按重量計約0.5%的表面活性劑。在該實施方案的一類中，活性成分為化合物A或其鹽；粘 合劑為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉，稀釋劑為微晶纖維素，和表面活性劑為月桂基硫酸鈉。lOOmg化合物A或者其鹽/850mg 二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽效價的片劑按重量計約11%的化合物A或者其鹽；按重量計約75%的二甲雙胍鹽酸鹽；按重 量計約7%的粘合劑；按重量計約1 2%的潤滑劑；和任選按重量計約4%的稀釋劑和/ 或按重量計約0. 5%的表面活性劑。在該實施方案的一類中，活性成分為化合物A或其鹽； 粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉，稀釋劑為微晶纖維素，和 表面活性劑為月桂基硫酸鈉。lOOmg化合物A或者其鹽/lOOOmg 二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽效價的片劑按重量計約10%的化合物A或者其鹽；按重量計約77%的二甲雙胍鹽酸鹽；按重 量計約7%的粘合劑；按重量計約1-2%的潤滑劑；和任選按重量計約4%的稀釋劑和/或 按重量計約0.5%的表面活性劑。在該實施方案的一類中，活性成分為化合物A或其鹽；粘 合劑為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑為硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉，稀釋劑為微晶纖維素，和表 面活性劑為月桂基硫酸鈉。本發明的二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽既可以是立即釋放也可以是緩慢釋放。本發明的藥物片劑組合物還可以含有一種或者多種另外的選自多種藥物製劑領 域已知的賦形劑中的製劑成分。根據對藥物組合的期望的性能，基於它們在製備片劑組合 物中的已知用途，可以單獨或者聯合選擇任意種成分。所述成分包括但不限於稀釋劑、壓縮 助劑、助流劑、崩解劑、潤滑齊IJ、香料、增香齊IJ、甜味劑和防腐劑。在此使用的術語「片劑」意圖包括所有形狀和大小的壓縮藥物劑量製劑，無論塗覆 與否。可以用於塗覆的物質包括羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石、甜味劑、 著色劑和增香劑。在一種實施方案中，本發明的藥物組合物通過溼法粒化(高剪切和/或流化床) 進行製備。粒化是其中將粘合劑加入到粒化溶液中或者加入到粒化筒中以形成顆粒的方 法。在溼法粒化方法中涉及的步驟包括以下(1)將活性藥物成分二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽和化合物A或者其鹽加入到粒化 筒中；(2)將任選的崩解劑加入到步驟1中；(3)對於高剪切粒化，將粘合劑(比如聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基纖維素)乾燥加 入到粒化筒中和進行短期幹法混和，隨後加入水，存在或者不存在表面活性劑(比如月桂 基硫酸鈉)。對於流化床粒化，將兩種活性藥物成分加入到粒化器筒中，和通過流體化將粒 化溶液加入其中，所述粒化溶液由粘合劑的水溶液組成，含有或者不含有表面活性劑；(4)通過高剪切粒化製備的顆粒在烘箱中進行託架乾燥或者在流化床乾燥器中進 行乾燥。對於通過流化床粒化製備的顆粒，顆粒在流化床乾燥器中進行乾燥；(5)在適宜的研磨機中調整乾燥顆粒的尺寸；(6)在適宜的混合器中，使任選的稀釋劑(比如微晶纖維素和磷酸二氫鈣二水合 物)與乾燥的顆粒混合；(7)將潤滑劑或者助流劑(比如硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉)加入到在適宜的混合 器中的步驟6的混合物中；(8)可以將步驟7的潤滑顆粒混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期
9望的片劑形狀；(9)和如果期望，所得的片劑可以進行薄膜塗覆。在幹法處理(直接壓制或者幹法粒化)方法中涉及的步驟包括(1)將活性藥物成分二甲雙胍鹽酸鹽和化合物A或其鹽加入到適宜的混合器中；(2)將任選的崩解劑加入到步驟1中；(3)將任選的結合劑和/或稀釋劑加入到步驟2中；(4)將潤滑劑或者助流劑加入到步驟3中；(5)可以將步驟4的混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑 形狀，或者通過滾軸壓縮機進行處理；(6)如果通過滾軸壓縮機進行處理，如果必要，可以在適宜的研磨機中調整顆粒的 尺寸；(7)在適宜的混合器中，可以將任選的稀釋劑加入到所得顆粒中，從而改良壓縮性 能；(8)將任選的潤滑劑或者助流劑加入到步驟7的混合物中；(9)可以將步驟8的潤滑顆粒混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期 望的片劑形狀；(10)和如果期望，步驟5或者步驟9所得的片劑可以進行薄膜塗覆。本發明還提供了通過口服給藥需要所述治療的主體治療有效量的一種本發明固 定劑量組合藥物組合物治療2型糖尿病的方法。在一種實施方案中，需要所述治療的主體 是人類。在另一實施方案中，藥物組合物為片劑的形式，也可以是膠囊劑形式。含有固定劑 量組合的藥物組合物可以每日一次(QD)、每日兩次(BID)或者每日三次(TID)給藥。
具體實施例方式以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍內的實施方案。實施例和試驗例僅 僅是為了例證說明的目的給出，並不意圖將其視為對本發明的限制，其可能存在多種不背 離本發明精神和範圍的變體。實施例1 :50毫克化合物A和500毫克二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量組合/每片 劑-溼式粒化 *在處理期間除去。製造方法將化合物A和二甲雙胍鹽酸鹽輸入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高剪 切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合劑之外，在3 5分鐘時間內將含有月桂基硫酸 鈉的純淨水加入到APIs (活性藥物成分)中。溼的物質或者在40°C下託架乾燥或者在流 化床乾燥器中在45-60°C的入口溫度下乾燥3 6分鐘。在流化床粒化的情形中，在30 60分鐘時間內將含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸鈉的淨化水加入到APIs中。溼的物質 在流化床乾燥器中在45-60°C的入口溫度下進行乾燥。然後，利用共研磨機對乾燥的材料進 行研磨，從而獲得精細顆粒。在研磨之後，將微晶纖維素加入到顆粒中和在雙殼混合器中將 其混合200轉。然後，將潤滑劑(硬脂富馬酸鈉)加入其中並且另外混合100轉。潤滑的 混合物利用旋轉壓片機進行壓縮，從而提供675mg無塗膜片劑。所得片劑任選用Opadry II懸浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石，有或者沒有著色劑)塗覆至重量增加大 約2. 5%，從而提供692mg塗膜片劑。特別說明處方中化合物A 50mg，也可以是化合物A的藥學上可接受的鹽，例如化 合物A磷酸鹽60. 5mg,以此類推，以下實施例2-7均同理，不再重複。二甲雙胍鹽酸鹽也可 以是二甲雙胍或者其它藥學上可接受的鹽。以下實施例2-7均同理，不再重複。實施例2 :50mR化合物A和850mg 二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量組合/每片劑-溼 式粒化 *在處理期間除去。製造方法片劑通過溼式粒化利用基本上為實施例1的方法進行製備，從而提供1103mg無塗 膜片劑。片劑任選塗覆27. 9標準Opadry II塗膜製劑，從而提供1131mg塗膜片劑。實施例3 :50mg化合物A和lOOOmg 二甲雙胍鹽酸鹽固定劑量鉬合/毎片劑-溼式 粒化 *在處理期間除去。製造方法片劑通過溼式粒化利用基本上為實施例1的方法進行製備，從而提供1286mg無塗 膜片劑。所得片劑任選用Opadry II懸浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石，有 或者沒有著色劑)塗覆至重量增加大約2.5%，從而提供1319mg塗膜片劑。實施例4 =50mR化合物A和500mg 二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量組合/每片劑_、溼 式粒化
*在處理期間除去製造方法將化合物A和二甲雙胍鹽酸鹽輸入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高 剪切粒化得情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合劑之外，在3-5分鐘時間內將淨化水加入到 APIs中。溼的物質或者在40°C下託架乾燥或者在流化床乾燥器中在45-60°C的入口溫度下 乾燥3-6分鐘。在流化床粒化的情形中，在30-60分鐘時間內，將含有聚乙烯吡咯烷酮的淨 化水加入到APIs中。溼的物質在流化床乾燥器中在45-60°C的入口溫度下進行乾燥。然 後，利用共研磨機對乾燥的材料進行研磨，從而獲得精細顆粒。在研磨之後，將微晶纖維素 加入到顆粒中和在雙殼混合器中將其混合200轉。然後，將潤滑劑(硬脂酸鎂)加入其中 並且另外混合100轉。潤滑的混合物利用旋轉壓片機進行壓縮，從而提供675mg無塗膜片 齊U。然後，所得片劑任選用Opadry II懸浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石，有 或者沒有著色劑)塗膜至重量增加大約2. 5%，從而提供692mg塗膜片劑。實施例5 =50mR化合物A和1000毫克二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量組合/每片 劑-溼式粒化
化合物A50mg二甲雙胍鹽酸鹽lOOOmg聚乙烯吡咯烷酮91.0mg微晶纖維素(Avicel PH-102)125.25mg硬脂酸鎂13.0月桂基硫酸鈉6.5用於粒化步驟的淨化水對於高剪切，75.5mg，或者對於 流化床667mgOpadry II32.5mg用於塗覆步驟的淨化水*130mg*在處理期間除去製造方法
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將化合物A和二甲雙胍鹽酸鹽輸入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高 剪切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合劑之外，在3-5分鐘時間內將含有月桂基硫 酸鈉的淨化水加入到APIs中。溼的物質或者在40°C下託架乾燥或者在流化床乾燥器中在 45-60°C的入口溫度下乾燥3-6分鐘。在流化床粒化的情形中，在30-60分鐘時間內，將含 有聚乙烯吡咯烷酮的淨化水加入到APIs中。溼的物質在流化床乾燥器中在45-60°C的入口 溫度下進行乾燥。然後，利用共研磨機對乾燥的材料進行研磨，從而獲得精細顆粒。在研磨 之後，將微晶纖維素加入到顆粒中和在雙殼混合器中將其混合200轉。然後，將潤滑劑(硬 脂酸鎂)加入其中並且另外混合100轉。潤滑的混合物利用旋轉壓片機進行壓縮，從而提 供1286mg無塗膜片劑。然後，所得片劑任選用Opadry II懸浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、 二氧化鈦和滑石，有或者沒有著色劑)塗膜至重量增加大約2. 5%，從而提供1319mg塗膜片 劑。實施例6 :100mg化合物A和1000臺克二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量鉬合/毎片 劑-溼式粒化 *在處理期間除去製造方法片劑通過流化床粒化利用基本上為實施例1的方法進行製備，從而提供 1271. 50mg無塗膜片劑。實施例7:100mg化合物A和500臺克二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量鉬合/毎片 劑-溼式粒化
化合物AlOOmg二甲雙胍鹽酸鹽500mg
14 *在處理期間除去製造方法片劑通過流化床粒化利用基本上為實施例1的方法進行製備，從而提供739. 50mg 無塗膜片劑。試驗例1 化合物A、MK_0431的體外活件及詵擇件研究方法解凍DPP4-G10.使用前緩衝並平衡到室溫，使用前緩衝凍存的螢光素檢測試劑， 懸浮DPP4-G10.在底物中加入超純水輕微混合均勻後，製成ImM的底物，將螢光素檢測試 劑放入茶色瓶中，加入DPP4-Glo.。螢光素檢測試劑應在1分鐘內溶解，用DMS0溶解所測 化合物至最終操作濃度的50倍，每個試管中加入50倍濃度的所測化合物2 u L，在反面對 照和空白對照中加入2ii LDMS0，在每個試管中加入46ii L Tris緩衝液，在空白對照中加入 48 uL Tris緩衝液，在反面對照和測試樣的每個試管中加入2 u LDPP4酶，振動混合併離心 試管。將試管中物質全部轉移到96-well平板上，混合底物和DPP4-Glo.比例為1 49。振 動混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘，在每個96-well平板孔中加入50 y L DPP4-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板，用平板振蕩器在300-500rpm/30S下慢慢混 合96孔中物質。在室溫下培養30分鐘到3小時，在NOVOstar多功能酶標儀檢測化學發光 計數值。[表1] 結果化合物A對DPP4的抑制活性優於對照藥物MK-0431，選擇性也強於 MK-0431。試驗例2 化合物A、MK_0431分別單次給藥對食蟹猴血清DPP4活件的抑制作用健康成年食蟹猴8隻，雌雄各半。給藥前禁食8h以上，自由飲水。口服給藥，於給藥前和給藥後1、3、9、12和24h取靜脈血0. 75ml，3000rpm離心lOmin，分離血清。測定DPP4 活性，觀察食蟹猴單次給與10mg/kg化合物A或MK-0431後血清DPP4活性的抑制作用及作 用維持時間；採用液相色譜_串聯質譜法測定血清中化合物A或MK-0431濃度。實驗中採 用交叉給藥，每次給藥後至少休息7-10天，方可進行下一次給藥試驗。[表2]口服10mg/kg化合物A或MK-0431後對食蟹猴DPP4活性的影響(DPP4 比活力 ％) 表2表明，化合物A單次口服給藥後顯著抑制食蟹猴血清DPP4活性，其作用強度 和維持時間均優於同等劑量的MK-0431，10mg/kg化合物A可使12小時內血清DPP4活性抑 製劑維持在75%以上。試驗例3 化合物A、MK-0431分別與二甲雙胍的聯合服用在遺傳性肥胖且患糖尿 病的Wistar肥鼠中的效應將14 19周齡的雄性Wistar肥鼠分成5組，每組5 6隻，分別服用化合物 A、MK-0431 (各10mg/kg體重/天，口服)、二甲雙胍(100mg/kg體重/天；以5ppm的比 率混在市售飼料中服用)14天。從尾靜脈取血，使用一種商品試劑盒(NC-R0PET，Nippon ChemipharCO.)以酶法分別測定血漿葡萄糖和血紅蛋白A1.結果表示為每組(n = 5_6)的 平均值士標準偏差並以Durmett』 s檢驗分析，在表3中給出。使用的顯著性水平。[表3] *:P< 0.01與對照組相比表3中化合物A與二甲雙胍聯合服用很明顯地降低了血液葡萄糖和血紅蛋白的濃 度，強度大於MK-0431與二甲雙胍聯合用藥。試劍列4:化合物A磷酸鹽、MK-0431磷酸鹽分別與二甲雙胍的聯合服用在遺傳件肥胖並患糖尿病的Wistar肥鼠中的葡萄糖命、荷研究 將13 14周齡的雄性肥鼠分成5組，一組5隻，分別服用化合物A磷酸鹽、 MK-0431 (各30mg/kg/天，口服)和二甲雙胍(100mg/kg/天，口服)7天。禁食過夜之後馬 上進行口服葡萄糖負荷試驗(2g葡萄糖/kg/5ml，口服)。在葡萄糖負荷試驗之前和試驗之 後的120及240分鐘，由尾靜脈收集血液並以酶法(Encore Chemical System ；Baker)分 析血漿葡萄糖。結果以每組(n = 5)平均值士SD並以Durmett』 s檢驗分析，在表4中給 出o[表 4] %與對照組相比P < 0.01表4清楚地表明，化合物A磷酸鹽與二甲雙胍聯合使用很明顯地抑制了葡萄糖負 荷試驗之後的血糖升高，強度大於MK-0431與二甲雙胍聯合使用。
權利要求
藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)按重量計約3～20％的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上可接受的鹽；(b)按重量計約25～94％的二甲雙胍或其鹽(如鹽酸鹽)；(c)按重量計約0.1～10％的潤滑劑；和(d)按重量計約0～35％的粘合劑。
2.權利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物另外包含一種或多種選自以下的賦 形劑(a)稀釋劑；(b)崩解劑；(c)表面活性劑；(d)潤溼劑；或(e)抗氧化劑。
3.權利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)按重量計約5 18%(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟 甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[l，5-a]吡嗪羧酸甲酯或其藥學上可接受的鹽；(b)按重量計約65 77%的二甲雙胍或其鹽(如鹽酸鹽)；(c)按重量計約1 2%的潤滑劑；和(d)按重量計約4 9%的粘合劑。
4.權利要求3所述的藥物組合物，所述藥物組合物另外包含按重量計約0.5 的 表面活性劑和/或按重量計約5 15%的稀釋劑。
5.權利要求3所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉，且所 述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。
6.權利要求3所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)按重量計約9%的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲 基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上可接受的鹽；(b)按重量計約73%的二甲雙胍或其鹽(如鹽酸鹽)；(c)按重量計約1 2%的潤滑劑；和(d)按重量計約7%的粘合劑。
7.權利要求6所述的藥物組合物，所述藥物組合物另外包含按重量計約0.5%的表面 活性劑和/或按重量計約10%的稀釋劑。
8.權利要求3所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)按重量計約5%的(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲 基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上可接受的鹽；(b)按重量計約77%的二甲雙胍或其鹽(如鹽酸鹽)；(c)按重量計約1 2%的潤滑劑；和(d)按重量計約7%的粘合劑。
9.權利要求8所述的藥物組合物，所述藥物組合物另外包含按重量計約0.5%的表面 活性劑和/或按重量計約10%的稀釋劑。
10.藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)以25 500毫克的單位劑量濃度存在的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)_ 丁醯]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上 可接受的鹽或；(b)以250、500、625、750、850、1000、1250或1500毫克的單位劑量濃度存在的二甲雙胍或其鹽(如鹽酸鹽)；(c)按重量計約1 2%的潤滑劑；(d)按重量計約7%的粘合劑；和任選(e)按重量計約10%的稀釋劑；和任選(f)按重量計約0.5%的表面活性劑。
11.權利要求10所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑為硬脂富馬酸鈉，所述粘合劑為 聚乙烯吡咯烷酮，所述任選的稀釋劑為微晶纖維素，且所述任選的表面活性劑為月桂基硫 酸鈉。
12.權利要求10所述的藥物組合物，其中所述(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)_ 丁醯]-3-三氟甲基_5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上 可接受的鹽，以25、50、75、100、150、200、300、400或500毫克的單位劑量濃度存在，和所述 二甲雙胍或其鹽(如鹽酸鹽)以250、500、850、1000、1250或1500毫克的單位劑量濃度存在。
13.權利要求12所述的藥物組合物，其中所述(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)_ 丁醯]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上 可接受的鹽以50、100毫克的單位劑量濃度存在，和所述二甲雙胍或其鹽(如鹽酸鹽)以 500、850或1000毫克的單位劑量濃度存在。
14.權利要求1和/或12所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑劑型或其他 口服劑型。
15.在有此需要的人類中治療2型糖尿病的方法，所述方法包括口服給予所述人類權 利要求1和/或12所述的藥物組合物。
16.權利要求1和/或12所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含一種或多種 選自增香劑、著色劑或甜味劑的試劑。
17.通過溼式粒化方法製備的權利要求1和/或3所述的藥物組合物。
18.根據權利要求1和/或12所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的鹽選自 磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸 鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽或 蘋果酸鹽。
19.根據權利要求1和/或12所述的藥物組合物，其中所述二甲雙胍或其鹽(如鹽酸 鹽)是立即釋放或緩慢釋放。
20.根據權利要求1和/或12所述的藥物組合物，其中對於人類(R)-7-[3-氨 基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[l，5_a]吡 嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上可接受的鹽每天的劑量為25mg至lOOOmg，二甲雙胍或其鹽(如 鹽酸鹽)每天的劑量為250mg至3000mg。
21.根據權利要求1和/或12的藥物組合物，其中所述藥物組合物以一日一次、一日兩 次或一日三次給藥。
全文摘要
本發明公開了治療2型糖尿病的藥物組合物，特別是含有(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或者其鹽和二甲雙胍或者其鹽(如鹽酸鹽)的固定劑量組合的藥物組合物，製備所述藥物組合物的方法和使用所述藥物組合物治療2型糖尿病的方法。
文檔編號A61K31/155GK101849944SQ20091012959
公開日2010年10月6日 申請日期2009年3月31日 優先權日2009年3月31日
發明者孫飄揚, 袁開紅 申請人:江蘇恆瑞醫藥股份有限公司